Фарматека №2 (215) / 2011
Лекарственные средства – лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии
1 января 2011
Рассмотрены современные представления о влиянии опиатов и опиоидных пептидов на функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), их взаимодействии с различными типами опиатных рецепторов (ОР). Обсуждаются возможности использования лекарственных препаратов – агонистов ОР (опиаты, даларгин, лоперамид, тримебутин). Наибольший интерес представляет тримебутин (Тримедат) – полный агонист всех трех основных типов ОР (?, ?, ?), вследствие чего являющийся универсальным регулятором моторики. Механизм действия Тримедата связан со стимуляцией ОР на протяжении всего ЖКТ. Тримебутин может применяться при синдроме раздраженной кишки, у пациентов с функциональной неязвенной диспепсией, различных дискинетических расстройствах у детей.
Несмотря на то что история применения опия в качестве лекарственного средства насчитывает не одно столетие, только во второй половине прошлого века были расшифрованы основные механизмы действия опийсодержащих веществ, выявлены структуры организма, обеспечивающие это действие. В 1971 г. Goldstein A. и соавт. [1] открыли в мозгу специфические рецепторы для морфина (опиатные рецепторы – ОР). Позднее было установлено, что ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5 × 105 дальтон. Этот комплекс состоит из белка и кислых липидов и в интактной мембране соединен с аденилциклазой [2]. К моменту открытия ОР были уже хорошо известны их основные экзогенные лиганды (морфин, героин, фентанил, кодеин и др.), а несколько лет спустя были найдены и эндогенные лиганды, которыми оказались опиоидные пептиды (ОП): эндорфины, энкефалины, динорфины [3]. Под термином “лиганда” подразумевается молекула биологически активного вещества, взаимодействующая с каким-либо участком рецептора.
В организме человека ОР пред-ставлены как в структурах нервной системы, так и в клетках периферических органов и тканей [4], в т. ч. в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Предполагается, что взаимодействие лигандов с ОР вызывает в соответствующих клетках-мишенях специфический ответ, опосредованный общими внутриклеточными посредниками – цАМФ и кальцием.
Изучение связывания лигандов с ОР, а также результаты биотестирования позволили выявить в организме несколько разновидностей ОР. Наиболее изучены и охарактеризованы мю- (μ), дельта- (δ) и каппа(κ) рецепторы. В меньшей степени исследованы эпсилон- (ε), лямбда- (λ) и кси- (ξ) рецепторы. Некоторые из указанных структур подразделяются на субтипы, например δ1- и δ2-, κ1-и κ2-рецепторы. В начале 1990-х гг. μ-, δ-, κ-рецепторы были клонированы, что позволило объединить их в группу рецепторов, сопряженных с G-белком [5]. Гетерогенность ОР обеспечивает различные биологические эффекты. Например, в центральной нервной системе μ-рецепторы опосредуют анальгетические эффекты опиатных лигандов, а δ-рецепторы участвуют в регуляции поведенческих эмоциональных реакций и влияют на функции висцеральных органов [6]. В ЖКТ обнаружены все основные типы ОР (μ, κ, δ), располагающиеся как на мембранах гладкомышечных клеток, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС): в ганглиях подслизистого и межмышечного сплетений толстой и тонкой кишки, в интрамуральных волокнах и предположительно в железистом аппарате [7–9].
Эндогенные лиганды ОР пред-ставлены главным образом ОП. Эти пептиды обладают многочисленными физиологическими эффектами, что сразу привлекло внимание ученых самых разных направлений [10]. В исследованиях 1980–1890-х гг. в добавление к уже известным представителям этого класса нейропептидов были охарактеризованы такие ОП, как эндоморфины, киоторфины, дельторфины, и ряд других. Обнаружены вещества, по структуре и действию близкие к опиоидам: дерморфины, FMRF-амид и FMRF-аминоподобные пептиды, экзогенное вещество казоморфин и др. Вся совокупность опиоидов и их лигандов сейчас составляет единую эндогенную опиоидную систему [11]. Некоторые авторы используют термин “опиатергическая система”.
Первоначально основное внимание исследователей привлекали психоневрологические и поведенческие реакции, обусловленные опиодами, велся поиск новых обезболивающих средств на основе этих соединений. Однако по мере накопления научных фактов стало очевидным, что ОП активно влияют на деятельность висцеральных органов. Так, например, они участвуют в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, влияя на частоту и ритм сердечных сокращений, уровень артериального давления. После того как ОП и их предшественники (препроэнкефалин и др.) обнаружили в тканях предсердий и желудочков, была выдвинута гипотеза о существовании собственной опиоидной системы сердца, которая может играть определенную роль в развитии функциональных изменений в нормальном и “пораженном” миокарде [12]. Кроме того, опиоиды участвуют в деятельности иммунной системы, эндокринных желез, легких и почек, регулируют температуру тела. Таким образом, ОП – одна из важнейших систем регуляции гомеостаза.
Опиоиды принимают активное участие в регуляции функций системы пищеварения. В связи с этим необходимо вспомнить, что опий и его алкалоиды издавна применялись в медицине для лечения заболеваний ЖКТ. Однако данные о гастроинтестинальных эффектах производных опия, в частности морфина, противоречивы. Наряду с информацией о способности морфина стимулировать выделение соляной кислоты [13] имеется достато...
