Летальные исходы хронического гепатита дельта: клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика

Аннотация. Цель – представить демографические, клинико-биохимические и вирусологические факторы, характеризующие течение и прогрессирование хронического гепатита дельта с летальным исходом, у пациентов, наблюдавшихся в динамике и проживавших в Республике Тыва. Материал и методы. Данные получены у пациентов с фатальным прогрессированием заболевания, находившихся под динамическим наблюдением 2009 по 2019 г. В ходе исследования анализировались наличие детектируемой ДНК HBV, РНК HDV, количественный уровень HBsAg в сыворотке крови, показатели функционального состояния печени – активность аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), содержание общего билирубина. Также определялись генотипы HBV и HDV. Результаты. Средняя продолжительность наблюдения составила 5,5±3,3 лет. 5 пациентов скончались в тот же или на следующий год после первого визита. 12 человек скончались от осложнений, связанных с декомпенсированным циррозом печени (ЦП), у 2 больных ЦП класса С привел к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и гибели. Среднее количество лет от включения в исследование до формирования ЦП составило 3,7±2,3 года, до летального исхода – 4,5±3,3 года. Показатели верхней границы нормы АЛТ и АСТ были превышены у пациентов в 1,8 и 1,6 раза соответственно. Средние значения ГГТП, ЩФ и общего билирубина не превышали 3 ВГН. Уровни HBsAg в сыворотке крови были нестабильны и менялись от 3,3 до 5 lg МЕ/мл. Все исследуемые были инфицированы 1 генотипом HDV и положительны по РНК HDV на протяжении всего периода наблюдения. У 11 больных был выявлен генотип D HBV, у трех генотип HBV определен не был. У 9 пациентов постоянно отмечались недетектируемые уровни виремии HBV. Доля таких больных была достоверно выше по сравнению с долей пациентов с виремией HBV (p <0,05). Заключение. Наряду с наличием объективных патогенетических факторов, поздняя диагностика и отсутствие доступной терапии определяют высокую степень летальности гепатита дельта.

Гепатит дельта вызывается РНК-содержащим вирусом (вирус гепатита дельта, или HDV) и является наиболее тяжелым и трудно поддающимся лечению заболеванием печени вирусной этиологии [1]. Развитие HDV-инфекции в организме-хозяине возможно только при наличии второго вируса – вируса гепатита В (HBV) [2]. Острая форма инфекции, вызванная одновременным заражением и HBV, и HDV (коинфекция), может либо спонтанно разрешиться, либо прогрессировать до фульминантного гепатита, но при этом достаточно редко принимает хроническую форму [3]. Напротив, хроническая HDV-инфекция, как правило, связана с суперинфекцией, которая возникает при попадании HDV в организм больного вирусным гепатитом В. Хроническая HDV-инфекция приводит к более агрессивной форме заболевания печени по сравнению с хронической HBV-моноинфекцией и связана с большим риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), более ранним началом цирроза печени (ЦП) и его декомпенсацией. Приблизительно у 70–80% пациентов с хронической HDV-инфекцией развитие ЦП происходит в течение 5–10 лет [4]. В настоящее время известно о существовании восьми генотипов HDV, среди которых наиболее тяжелое течение заболевания печени определяют генотипы 1 и 3 [5].

Несмотря на то что вирусный гепатит дельта известен уже более 40 лет, доступность адекватных методов лечения остается серьезной проблемой при хронической HDV-инфекции. Изучение молекулярной вирусологии HDV привело к появлению новых подходов к терапии. В настоящее время клинические испытания проходит множество многообещающих методов лечения, нацеленных на пути индукции интерферон-стимулированного гена (пегилированный интерферон-лямбда), проникновение вируса в клетку (булевиртид (Myrcludex B), REP2139-Ca), сборку/секрецию субвирусных частиц (REP 2139-Ca/REP 2139-Mg) и сборку вирусов (лонафарниб) [3].

Пегилированный интерферон альфа обладает ограниченной эффективностью при терапии гепатита дельта и сопровождается значительными побочными эффектами, которые ограничивают его рутинное использование [6]. Длительная терапия этим препаратом рекомендуется только при хорошей переносимости пациентом для улучшения показателей фиброза [7]. Myrcludex B – первый в своем классе ингибитор проникновения вируса в клетку, который представляет собой липопептид, извлеченный из pre-S1 домена оболочки вируса HВV, селективно блокирующий рецептор HBV (пептид, котранспортирующий натрия таурохолат, NTCP) и тем самым подавляющий проникновение HBV и HDV в гепатоцит. Препарат показал сильное влияние на уровни РНК HDV в сыворотке крови и вызывал нормализацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) при монотерапии. Синергетическое противовирусное действие на РНК HDV и ДНК HBV показало преимущество комбинированного применения ингибитора проникновения вируса в клетку с пегилированным интерфероном альфа-2a для лечения больных хроническим гепатитом дельта [8]. В настоящее время в России продолжаются дополнительные исследования по изучению булевиртида (Myrcludex B) в комбинации с пегинтерфероном альфа [9].

К сожалению, применение каких-либо схем терапии для лечения хронической дельта-инфекции практически недоступно для пациентов в Республике Тыва, которая является эндемичной территорией по HDV. В республике 8% общей популяции жителей инфицировано HBV, а примерно половина из них имеет маркеры инфицирования HDV [10, 11].

На основании исследования уникального клинического материала, полученного в результате многолетнего наблюдения за когортой пациентов с хронической дельта-инфекцией в Республике Тыва (наблюдение ведется с 2009 г.), нами ранее было показано, что это заболевание имеет различное течение и исходы [11]. Ввиду отсутствия эффективного и доступного для населения республики лечения одним из вариантов развития болезни становится быстрый прогресс с возникновением декомпенсированного ЦП и его осложнений (комы, кровотечений), сопровождающихся высокой частотой летальных исходов [12]. Однако данные об особенностях и динамике клинико-биохимических и вирусологических показателей у пациентов с летальным исходом гепатита дельта крайне ограничены.

Цель исследования – представить демографические, клинико-биохимические и вирусологические факторы, которые характеризуют течение и прогрессирование хронического гепатита дельта с летальным исходом, у пациентов, наблюдавшихся в динамике на протяжении 10 лет и проживавших на территории эндемичного по данному заболеванию региону России (Республика Тыва).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проанализированы клинико-биохимические и вирусологические данные лабораторных исследований 14 больных, скончавшихся от декомпенсированного ЦП класса В или С по Child–Pugh и ГЦК в исходе заболевания хроническим вирусным гепатитом дельта. Все пац...

О.В. Исаева, К.К. Кюрегян, Л.Ю. Ильченко, А.А. Карлсен, Ф.А. Асади Мобархан, А.А. Сарыглар, М.И. Михайлов