Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни паркинсона: патогенез, клиника, подходы к лечению

Коррекция леводопа-индуцированных дискинезий (ЛИД) при лечении болезни Паркинсона представляет собой довольно сложную клиническую задачу, которая предполагает различные подходы к решению. На основании данных клинических исследований в статье анализируется опыт коррекция ЛИД. Как правило, дискинезии появляются на стадии выраженных клинических проявлений и нередко совпадают с моментом повышения дозы леводопы. Однако снижение дозы леводопы не всегда возможно, т.к. пациенты предпочитают иметь негрубые дискинезии взамен снижению двигательной активности. Усиление выраженности или продолжительности непроизвольных движений значительно ухудшает качество жизни больных. Важно как можно раньше выявить у пациента наличие гиперкинезов и назначить антидискинетические препараты.

Леводопа входит во все современные стандарты лечения болезни Паркинсона (БП) и является наиболее эффективным средством купирования основных симптомов заболевания. Однако длительный прием леводопы неизбежно приводит к развитию дистонических или хореических непроизвольных движений – дискинезий. Впервые леводопа-индуцированные дискинезии (ЛИД) были описаны G.C. Cotzias и соавт. в 1967 г. – через 6 лет после первых исследований с применением леводопы [1]. Уже тогда было показано, что развитие гиперкинеза связано с использованием высоких доз леводопы. На сегодняшний день показатели распространенности ЛИД варьируются в широких пределах (от 9 до 80 %). Надо отметить, что в более ранних работах частота развития лекарственных дискинезий была значительно выше (81 % после 12 месяцев леводопатерапии) по сравнению с результатами последних исследований (17 % после 12 месяцев терапии), что, вероятнее всего, связано с использованием высоких среднесуточных доз на начальных этапах применения леводопы [2]. В ряде последних долгосрочных наблюдений процент развития лекарственных дискинезий еще меньше. Так, в исследовании, проводившемся в Японии на протяжении 15 лет, доля пациентов с дискинезиями через 5 лет терапии составила 8,4 %, через 10 лет – 35,2, через 15 лет – 62,8 %. При этом из 60 % пациентов с дискинезиями к 10-му году лечения только у 43 % больных дискинезии приводили к нарушению повседневной активности и требовали коррекции терапии [3].

Риск развития лекарственных дискинезий связывают с несколькими факторами: возрастом начала заболевания, суточной дозировкой и длительностью приема леводопы, низкой массой тела, высоким баллом III части («двигательные нарушения») шкалы UPDRS (United Parkinson's Disease Rating Scale), лечением с использованием комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон, женским полом и, возможно, еще с другими, не известными к настоящему времени факторами [4]. Мультифакториальный анализ выявил аналогичные факторы риска, за исключением балла по части III шкалы UPDRS, массы тела и предшествующего лечения [5]. Наибольший риск развития дискинезий отмечается среди пациентов молодого возраста. Так, при дебюте заболевания в 40–59 лет 5-летий риск развития дискинезий составил 50 %, а у пациентов в возрасте старше 70 лет – 16 % [6]. В ряде исследований показано, что высокая суточная дозы леводопы служит важнейшим фактором риска дискинезий. В исследовании DATATOP суточная доза леводопы 338 (140) мг не приводила к развитию дискинезий в отличие от среднесуточной дозы 387 (169) мг [2].

В исследовании ELLDOPA у пациентов, получавших леводопу в суточной дозе 150 мг, к концу 40-недельного периода исследования дискинезии развились в 3 % случаев (как в группе плацебо), тогда как при приеме 600 мг/сут – в 16 % [7]. Недавно опубликованные результаты 12-летнего наблюдения за больными, получавшими леводопу, показали, что длительное поддержание низкой (600 мг/сут и ниже) суточной дозы леводопы и медленный темп титрации позволяют сдерживать развитие лекарственных дискинезий (через 12 месяцев дискинезии развились менее чем у 15 % пациентов) [8]. Большое значение имеет и форма леводопы. Быстродействующие формы препарата способны повышать риск развития лекарственных дискинезий. Комбинация леводопы с энтакапоном (Сталево) также оказалась неблагоприятной. В исследовании STRIDE-PD у пациентов, принимавших Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон), дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы [8].

Патофизиология развития лекарственных дискинезий до сих пор не ясна и требует дальнейших исследований. Вместе с тем обязательным условием развития ЛИД остается комбинация грубой дегенерации дофаминергических нейронов и продолжительной заместительной терапии леводопой, вызывающей изменения в постсинаптических структурах. Степень потери дофаминергических нейронов напрямую коррелирует с выраженностью ЛИД. В эксперименте было показано, что изменение моторного ответа на леводопу проявляется при гибели более чем 90 % нигростриарных нейронов [9]. Это подтверждается и клиническими наблюдениями. Так, включение леводопы в схему терапии (например, добавление к агонистам дофаминовых рецепторов – АДР) на поздних стадиях заболевания (III–IV стадии) очень быстро приводит к развитию дискинезий [10]. ЛИД – исключительная клиническая особенность больных БП. У больных ДОФА-зависимой дистонией с сохранными нигростриарными терминалями длительный прием леводопы не сопровождается развитием дискинезий [11]. У здоровых людей или на начальных стадиях БП при негрубых изменениях дофаминергических нейронов поступающая извне леводопа накапливается, трансформируется в дофамин и постепенно выделяется в синаптическую щель, что обеспечивает постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели и плавную тоническую стимуляцию постсинаптических рецепторов. Прогрессирование болезни приводит к ускорению обмена дофамина в оставшихся клетках и утрате их буферной емкости. Кроме того, в переработке поступающей извне леводопы вс...

Е.А. Катунина, Н.В.Титова