Левофлоксацин: соотношение «польза–риск»

30.03.2017
Просмотров: 384

Кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Рассматриваются фармакологические свойства и вопросы безопасности применения левофлоксацина–фторхинолона, потребление которого в мире постоянно увеличивается. Основанием для роста потребления левофлоксацина является его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований. Риск развития серьезных нежелательных реакций при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных нежелательных реакций у конкретного пациента. С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использование его эффективных генериков.

Фто03e5рхинолон3906ы, впервые одо4f83бренные для1766 медицинского прd7c7имене16a3ния в 1980-е гг7ce8., о5288тно7a22сятся к числу н2494аибо6fdaлее ши6301роко испо1f61льзуемых а0cfdнтибактериальных препарато03e5в. Совокупность осн685dовных фармакологических3106 свойств (широd635кий спектр антимикробной ак5850тивности, оригин2494альный механиз46faм дейa976ствия, благопрd7c7иятные фармакокине16a3тические сво8c2aйства и хорошая пе1937реносимость) служит осноb17cванием для1766 их3106 н2494азн2494ачения прd7c7и ши6301роком круге вне16a37029больничных и нозокомиальных инфе7092кций.

Введение раdd04зличных галогенов и замеfaceщающих3106 групп в разны7f84е по1f61зиции хинолон3906ового ядра71b8 по1f61зволило синтезировать м85c4ассу препарато03e5в груfa4bппы фто03e5рх045dинолон3906ов четырех по1f61колений с разным со1865о5288т20d6ношением «2270по1f61льза–рискaa10». Разрабо5288тка не16a3кото03e5рых предсd5f6тавителей данного класса быddc6ла прекращен2494а еще н2494а до4f83маркетинговой стадии, дfcbdругие из46fa-за проблем с безfc07опасностью былd2ecи ото03e559ecзваны уже в по1f61стр20feегистрацион3906ном периоде, н2494апрd7c7имер тd427овафлоксацин (гепато03e5то03e5ксичность) и грdd65епафлоксацин (развитие угрожающих3106 жиз46faниb8d5 сердечных арит05f6мий). Ряд2832 фто03e5рх045dинолон3906ов, в ча2305стности л89d6омефлоксацин и сп785aарфлоксацин, обладающих3106 боa95aлее в1355ысо1865ким рисd81fком фото03e5- и кардиото03e5ксичности, былd2ecи вытde3aесне16a3ны с рынка многиb074х стран друг4a1cими прf2a4епаратами с лучшим со1865о5288т20d6ношением «2270по1f61льза–рискaa10». Так, н2494а фармацевтическом рынке США3aa8 осталось лишь пяef88ть фто03e5рх045dинолон3906ов, прd7c7ичемd3a8 объе8885м их3106 н2494азн2494ачений в по1f61следние годы по1f61425bказывает, что03e5 не16a3кото03e5рые из46fa них3106 такж597bе теря3971ют свое клиническое зн2494ачение (рис.11ac 1). Е345cдинственный фто03e5рхинолон3906, н2494азн2494ачения ко5288т61d8орого в теce49чение многиb074х лет остаются н2494а стабильном уровне16a3, – это03e5 ципрофлоксацин, а прa80eепарат, чис85ebло н2494азн2494ачений ко5288т61d8орого продо4f83лжает рас6f61ти, – это03e5 лd431евофлоксацин [1]. Среди прd7c7имерно 33 млн рецеbef3пто03e5в н2494а фто03e5рхинолон3906ы, вып96e6исанных в США3aa8 в 2014 г., н2494а эти 2 пр2808епарата прd7c7иходилось прd7c7иблиз46faительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 млн,96ae лd431евофлоксацин117295,3 млн), в то03e5 время ка4b23к чис85ebло н2494азн2494ачений н2494а г4c2cемифлоксацин со1865ставило лишь 7006,1286 офлоксацин – 950cb610, а моксифлоксацин – 609 тыс. Ан2494алогичн2494ая ситуация н2494аблюдается и в европейских3106 стран2494ах, где н2494азн2494ачения ципрофлоксацин2494а и левофлоксацин2494а превыd388шают 50% (медиан2494а – 73%) о5288т н2494азн2494ачений все18c0х фто03e5рх045dинолон3906ов [2].

Основанием для1766 роста по1f61требления левофлоксацин2494а служит егe8f9о боa95aлее благопрd7c7иятное со1865о5288тношение «п9f65ольза–рискaa10» по1f61 сравне16a3нию со1865 многими друг4a1cими фто03e5рхинолон2494ами, о чемd3a8 сви56f5детельствуют реe4faзультаты не16a3 то03e5лько к638eлинических3106, но и ши6301роко проводящих3106ся в н2494асто03e5ящее время фарdad2макоэпидемиологических3106 исслae85едо4f83ваний.

Фармакологические сво8c2aйства левофлоксацин2494а

Левофccbeлоксацин имеет ши5428рокий спектр антибактериального дейa976ствия, включающий большое чис85ebло грампо1f61ложительных и гра1035мо5288трицательных аэробных микроорганиз46faмов, в т.4e48ч. внутриклето03e5чные бакте79c4рии (Mycoplasma pneumonia, Chlb5ffamydia pneumoniae и Le3c75gionella pneumophila), микобакте79c4рии тубер2105кулеза и Pseudomonas aerug022einosa. Он о5288тносится к числу т.н. респирато03e5рных фто03e5рх045dинолон3906ов, проявляющих3106 высо1865кую эфф82e2ективность в о5288тн6cfbошении осн685dовных возбудителей инфе7092кций верхн5961их3106 и ниd4ebжних3106 дых213eательных путеd250й, в т.4e48ч. Streptococcus pneda31umoniae, резистентной к пенициллин2494ам и макролидам. Левофccbeлоксацин активен в о5288тн6cfbошении пато03e5генов семейства Encaacterobacteriacae и в о5288тbedeличие о5288т болa577ьшинства друг27b5их3106 препарато03e5в своей груfa4bппы проявляет антисине16a3гнойную акти7994вность, что03e5 служит осноb17cванием для1766 егe8f9о н2494азн2494ачения прd7c7и нозокомиальных инф20e0екциях, в т.4e48ч. вызc9b5ванных мультирезистентными микроорганиз46faмами.

Левофccbeлоксацин характериз46faуется о5288тли76f5чными фармакокине16a3тическими сво8c2aйствами, абсо1865лютной (100%) биодо4f83ступностью прd7c7и прd7c7иеме внутрь, до4f83стато03e5чно длительным периодо4f83м п80d6олувыведения (6–8 часо1865в), об6ed3еспечивающим высо1865кие кон3906центрации пр2808епарата в крbd29ови, превы5e8fшающие МПК90 для1766 многиb074х микроорганиз46faмов, в0f59ключая осн685dовных возбудителей инфе7092кций дых213eательных путей и пато03e5генов семейства Encaacterobacteriacae, н2494а про5288тяжении боa95aлее 24 часо1865в, большим объе8885мом распределения (90–110 л) и хорошим про6935никновением в ЛОР-органы, леea4bгкие, слиз46faистую оболочку брон3906х5284ов, мокро5288ту, брон3906хоальвеолярную жи1815дкость, предстательную железу и простатическую жи1815дкость, гин52fbекологические органы, печень, желчеa04aвыводящие пути, кожу, к8957ости и суставы. Вы873cделяясь преимущественно по1f61чками, он3906 со1865здает высо1865кие кон3906центрации в моче. П4e39репарат хорошо прон3906икает в фагоциты и н2494акапливается внутриклето03e5чно [2].

Сочетание широ5747кого спекa0f2тра дей0d1cствия и фарма1632кокине16a3тических3106 свойств обеспечивает эфф82e2ективность левофлоксацин2494а прd7c7и и51dfнфекциях различной локализ46faации, в0f59ключая нозокомиальную и в60e8не16a3больничную пне16a3вмон3906ии, инфе507dкции верхн5961их3106 дых213eательных путеd250й, ко321aжи и мягких3106 тк6c54ане16a3й, мочевыводящих3106 путей; хрон3906ический простатит и лекарственно-усто03e5йчивый туберкулез.

Безопасность и пер7e77еносимость левофлоксацин2494а

В по1f61следние десятилетия все18c0 большее зн2494ачение уделя464fется проблемам безопc14aасности фто03e5рх045dинолон3906ов, кото03e5рые оказывают сущесefd0твенное влияние н2494а выбор7224 кон3906кретного пр2808епарата кон3906кретному пациенту. Благодаря р2d09азвитию систем фармакон2494адзора в разны8a40х стран2494ах и вне16a3дрению электрон3906ных базbba9 данных пациенто03e5в зн2494ачительно расширил4bd5ись возможности о8e0eценки безопc14aасности и п01c0ереносимости ле849bкарственных средств не16a3 то03e5лько в к638eлинических3106 иссf000ледо4f83ваниях, но и в условиях реe39bальной клинической практики. Ниж0539е прd7c7иведены данb8e0ные о безопc14aасности левофлоксацин2494а по1f61 сравне16a3нию с друг4a1cими антибактериальными средствами, прfb47ежде все18c0го прочими прf2a4епаратами фто03e5рх045dинолон3906ов, а такж597bе факто03e5ры рискaa10df98а развf968ития редких3106 серьезных не16a3желательных рeb87еакций (Нc436Р) препарато03e5в это03e5й груfa4bппы, кото03e5рые не16a3обходимо учитывать для1766 по1f61вышения безопc14aасности пa760ациента.

В к638eлинических3106 иссf000ледо4f83ваниях, участниками кото03e5рых былd2ecи прd7c7имерно 7000ea44 пациенто03e5в с и0632нфекциями ко321aжи, дых213eательных и мочевыводящих3106 путеd250й, лd431евофлоксацин по1f61 п01c0ереносимости по1f61 крайне16a3й мереcb89 не16a3 уступал амоксициллину/клавулан2494ату, имипене16a3му, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксо1865ну, цефуроксима аксетилу, ц02d0ефдиниру и цефаклору [7ab53], а часто03e5та егe8f9о серьезных Нc436Р в реe39bальной меb266дицинской пр91bdактике в расчете н2494а 1 млн н2494азн2494ачений в первые 39 ме3a9bсяцев пребывания н2494а рынке США3aa8 (15 млн рецеbef3пто03e5в) со1865ставила: разрывы сухожил4bd5ий – 4, н2494арушения вкуab03са – 3, суд8f7cороги – 2, фото03e5чувствительность – 1, ге4c7dпатит – 1, печеночн2494ая не16a3до4f83стато03e5чность – 1, удлине16a3ние и89feнтервала QT – 1, пируэтн2494ая аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Ан2494ализ46fa базbba9ы данных Фармакон2494адзора Италc1d6ии такж597bе по1f61казал, что03e5 о5288тносительный рискaa10 развf968ития Нc436Р прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а, ципрофлоксацин2494а и норфлоксацин2494а не16a3 о5288тли6424чался о5288т такового для1766 пероральных антибио5288тиков друг27b5их3106 классо1865в, в то03e5 время ка4b23к ци13b5ноксацин и моксифлоксацин ассо1865циировались с боa95aлее в1355ысо1865ким рисd81fком [5].

В к638eлинических3106 иссf000ледо4f83ваниях левофлоксацин2494а н2494аибо6fdaлее распростране16a3нной Нc436Р быddc6ла ди99e4арея, встречавшаяся с часто03e5то03e5й 4–6%, что03e5 су6d17щественно ниже3506, чемd3a8 прd7c7и прd7c7имене16a3нии пероральных пеafdeнициллинов ил4bd5и цефалоспо1f61ринов [63b22]. Нc436Р со1865 сто03e5рон3906ы ЦНС (головн2494ая боль1de5, головокружение и н2494арушения сн2494а), являющиеся классо1865вым эффекто03e5м фто03e5рхинолнов, прd7c7и лечении лd431евофлоксацином (1%87d8) н2494аблюдались реже, чемd3a8 прd7c7и лечении гf755атифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные Нc436Р со1865 сто03e5рон3906ы ЦНС,e4bb в ча2305стности суд8f7cороги прd7c7и испо1f61льзовании любых5aee фто03e5рх045dинолон3906ов, в0f59ключая лd431евофлоксацин, преимущественно встречаются у пациенто03e5в с факто03e5рами рискaa10df98а их3106 развf968ития: эпилепсией, травмой гc208оловного мозга, гипо1f61ксией, ме064cтаб3c0cолическими н2494арушениями, и с1ae1аморазрешаются по1f61сле о5288тмены пр2808епарата [7]. Факто03e5ром рискaa10df98а развf968ития судо4f83рог такж597bе является со1865путствующий прd7c7ием не16a3стероидных про5288тивовоспалительных средств.

Другой Нc436Р, характерной для1766 все18c0х фто03e5рх045dинолон3906ов, является фото03e5то03e5ксичность. Наибоa95aлее в1355ысо1865ким по1f61тенциалом фото03e5то03e5ксичности обладают лекар283dственные средства, имеющие ато03e5м галоген2494а в 8-й7e22 по1f61зиции хинолон3906ового ядра71b8 – флероксацин, клин2494афлоксацин, сaf3bпарфлоксацин и л89d6омефлоксацин [8]. Так, прd7c7и прd7c7имене16a3нии двух по1f61следних3106 препарато03e5в он3906 со1865ставляет 8–10% и боa95aлее [7, 9], в то03e5 время ка4b23к прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а не16a3 превышает 0,1%009b [8].

Часто03e5та кожных сыпей прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а со1865ставляет 0,2% по1f61 сравне16a3нию с 2,0% прd7c7и прd7c7имене16a3нии моксифлоксацин2494а, 2,8–83ba4,8% – гемифлоксацин2494а, 5,1%ece8 – спарфлоксацин2494а [8, 10]. Серьезные алл3c6cергические реакции прd7c7и егe8f9о испо1f61льзовании развиваются крайне16a3 редко. За по1f61чти 20-летний период широ5747кого прd7c7имене16a3ния левофлоксацин2494а в реe39bальной меb266дицинской пр91bdактике было опубликовано все18c0го 4 случая то03e5ксического эпидермального не16a3кролиз46faа [10d2a8]. Часто03e5та ан2494афилакто03e5идных рeb87еакций прd7c7и лечении лd431евофлоксацином со1865по1f61ставима с такce9bовой прd7c7и прd7c7имене16a3нии болa577ьшинства препарато03e5в это03e5й груfa4bппы – 1,8–23 н2494а 1 млн дне16a3й леч0506ения [10], и, по1f61-видимому, зн2494ачительно ниже3506, чемd3a8 прd7c7и испо1f61льзовании моксифлоксацин2494а [16f111, 127a4b]. Так, по1f61 данныf58eм органов Фармакон2494адзора Г5ccbермании, среди 166 спон3906танных со1865общений о развcebdитии ан2494афилаксии прd7c7и прd7c7имене16a3нии фто03e5рх045dинолон3906ов 54% былd2ecи связаны с испо1f61льзованием моксифлоксацин2494а [13]. Часто03e5та развf968ития ан2494афилаксии н2494а 1 млн суто03e5чных до4f83з со1865ставила для1766 моксифлоксацин2494а 3,3, в то03e5 время ка4b23к для1766 левофлоксацин2494а – 0,6, а для1766 ципрофлоксацин2494а и офлоксацин2494апо1f61 0b8be,2. Следует о5288тметить, что03e5 по1f61вышение часто03e5ты рeb87еакций гиперчувствительности н2494а фто03e5рхинолон3906ы, н2494аблюдающееся в по1f61следне16a3е десятилетие, не16a3кото03e5рые экспd12cерты связывают именно с вне16a3дрением в меди6713цинскую практику моксифлоксацин2494а [16f111, 127a4b].

Гепато03e5то03e5ксические реакции прd7c7и прd7c7имене16a3нии фто03e5рх045dинолон3906ов преимущественно носc75dят идиосинкразический (не16a3 за04a6висимый о5288т до4f83зы и не16a3предсказуемый) характер. Поf9c6вы5d05шение уровне16a3й АСТ и АЛТ н2494аблюдается у 2–3% пациенто03e5в, по1f61лучающих3106 прa80eепараты это03e5й груfa4bппы.

В к638eлинических3106 иссf000ледо4f83ваниях левофлоксацин2494а гепато03e5бил4bd5иарные по1f61ражения (н2494арушение ф3ca9ункции печеbb6fни, по1f61вышение уровне16a3й печеночных ферменто03e5в и щелочной фосфатазы) встре7075чались в 0,1–1% случ98cfаев [10d2a8]. Часто03e5та ге4c7dпатита, не16a3кроза пbcc1ечени и печеночной не16a3до4f83стато03e5чности прd7c7и лечении лd431евофлоксацином, со1865гласно данныf58eм Фармакон2494адзора Фраa8b1нции, со1865ставляет <1 5="" 14="" fda="" 2="" 1="" 10="" 58="">

Фто03e5рхинолон3906ы о5288тно7a22сятся к антибактериальным средс0915твам, ассо1865циирующимся с н2494аибо6fdaлее в1355ысо1865ким рисd81fком по1f61ражения опо1f61рно-двигательного аппарата, что03e5, возможно, объясняется их3106 спо1f61со1865бностью образовывать хеff30латные комплексы с двух2cd6- и трехвалентными катион2494ами и оказывать то03e5ксическое действие н2494а коллeba1аген. Приfcf6 их3106 прd7c7имене16a3нии возможны по1f61ражения сухb2e4ожил4bd5ий, хрящей, коebdaстей и мышц.

Диффузн2494ая мышечн2494ая боль1de5, часто03e5 в со1865четании с мышечной слабостью, обыf4dcчно возникает н2494а пе32d7рвой не16a3деле леч0506ения и в большинстве случ98cfаев саморазрешается в теce49чение 1–4 не16a3дель по1f61сле о5288тмены фто03e5рх045dинолон3906ов. Одн2494ако есть со1865общения о персистировании мышечной б3c0cоли н2494а про5288тяжении 6 ме3a9bсяцев и боa95aлее [19]. Р24ceиск тяже7db2лых по1f61ражений мышц, в0f59ключая рабдо4f83миолиз46fa, по1f61вышается прd7c7и одновременном прd7c7иеме с91b3татинов [20, 21], а такж597bе у пациенто03e5в с исходной миопаb501тией и миастенией [22,7c51 23]. Приfcf6 прd7c7имене16a3нии фто03e5рх045dинолон3906ов у пациенто03e5в с миастенией описd595аны ее тяжелые обост23fdрения, в т.4e48ч. с летальными исходами [237dc3]. Сравнительных данных о часто03e5те развf968ития по1f61ражений мышц прd7c7и прd7c7имене16a3нии разны8a40х препарато03e5в фто03e5рх045dинолон3906ов в до4f83ступной литер109cатуре н2494айти не16a3 удалось.

Опасения по1f61 по1f61воду хон3906дрото03e5ксического дей0d1cствия фто03e5рх045dинолон3906ов основаны н2494а результатах экспериментальных исслеcd54до4f83ваний, в кото03e5рых былd2ecи по1f61казаны не16a3обратимые по1f61ражения хряща у быстрорастущих3106 живо5288тных в по1f61стн2494атальном периоде. Данные о развcebdитии артропатий у человека про5288тиворечивы, в т.4e48ч. в с16b9вязи с о5288тсутствием едиc3ebного определения термин2494а «а714eртропатия» и егe8f9о прd7c7имене16a3ния для1766 описания раdd04зличных Нc436Р со1865 сто03e5рон3906ы мышечно-скелетной системы [63b22]. Результаты многочисленных магнитно-резон2494ансных исслae85едо4f83ваний не16a3одн2494азн2494ачны и сложны для1766 интab00ерпретации в с16b9вязи с возможными вмешивающимися факто03e5рами, а целен2494аправленных рандо4f83миз46faированных к638eлинических3106 исслae85едо4f83ваний по1f61 из46faучению хон3906дрото03e5ксичности у д22aeетей не16a3 проводилось.

Данные эпидемиологических3106 исслae85едо4f83ваний такж597bе про3497тиворечивы. Поf9c6вы5d05шение рискaa10df98а по1f61ражения суставов прd7c7и прd7c7имене16a3нии фто03e5рх045dинолон3906ов не16a3 н2494аблюдалось в трех из46fa четырех ретроспективных исслеcd54до4f83ваний, проан2494ализ46faированных Forsythe и Ernst (2007), одн2494ако в одном из46fa этих3106 исслae85едо4f83ваний выявлен2494а корреляция между прd7c7имене16a3нием пефлоксацин2494а и развc81aитием артропатий [24]. Пятилетне16a3е н2494аблюдение за деть08f4ми (n=6000), прd7c7инимавшими антd885ибио5288тики, по1f61казало, что03e5 часто03e5та по1f61ражений сухожил4bd5ий ил4bd5и суставов прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а, офлоксацин2494а ил4bd5и ципрофлоксацин2494а со1865ставляет <1% и со1865по1f61ставима с такce9bовой прd7c7и прd7c7имене16a3нии азитромицин2494а [25]. В систематическом обзоре, оцен032fивавшем эфф82e2ективность и безfc07опасность ципрофлоксацин2494а у новор0aa6ожденных, до4f83казательств остеоартикулярной то03e5ксичности не16a3 н2494айдено [26]e20d. Левофccbeлоксацин, по1f61 рез01f3ультатам ан2494ализ46faа к638eлинических3106 исслae85едо4f83ваний с участием д22aeетей старше 6 ме3a9bсяцев с вне16a3больничной пне16a3вмон3906ией и средним о5288тито03e5м, ча2fceще (1,6%) выз2542ывал мышечно-скелетные по1f61ражения, чемd3a8 β-лактамные антибио5288тики и макролиды (0,7%), одн2494ако н2494а по1f61лученные реe4faзультаты могло по1f61влиять включab94ение в эти иfa79сследо4f83вания д22aeетей с иd47bсходными заболеваниями суставов [27].

Таким обр4b32азом, имеющиеся данb8e0ные не16a3 по1f61зволяют однозн2494ачно по1f61дтвердить н2494аличие по1f61вышенного рискaa10df98а артропатий у д22aeетей прd7c7и лечении н2494аибо6fdaлее ши6301роко прd7c7именяемыми прf2a4епаратами фто03e5рх045dинолон3906ов. Тем не16a3 мене16a3е детский возр913cаст и беременность о5288тно7a22сятся к про5288тивопо1f61казаниям к прd7c7имене16a3нию фто03e5рх045dинолон3906ов.

У вc60bзрослых пациенто03e5в фто03e5рхинолон3906-ассо1865циированн2494ая арc82eтралгия предпо1f61ложительно развивается в 1% случ98cfаев, одн2494ако ее то03e5чн2494ая распростране16a3нность не16a3 из46faвестн2494а. Так4eaeже ост2c09ается не16a3 выясне16a3нной связь артралгии с н2494аличием исходных стрf81cуктурных из46faмене16a3ний у пa760ациента. Исследо4f83ваний, по1f61священных оadbaценке рискaa10df98а развf968ития со1865бственно артропатий у вc60bзрослых пациенто03e5в, не16a3 проводилось.

Тендинопатии (тендfcf5инит и разрыв сухожил4bd5ия, преимущественно Ахиллова) описd595аны прd7c7и лечении все18c0ми прf2a4епаратами фто03e5рх045dинолон3906ов для1766 системного прd7c7имене16a3ния. C786aогласно рез01f3ультатам систематических3106 обзc5edоров, тендинопатии не16a3сколько ча2fceще н2494аблюдаются прd7c7и прd7c7имене16a3нии офлоксацин2494а, пефлоксацин2494а и ципрофлоксацин2494а, чемd3a8 друг27b5их3106 препарато03e5в это03e5й груfa4bппы [28, 29]. Р24ceиск их3106 развf968ития прd7c7и прd7c7имене16a3нии офлоксацин2494а и левофлоксацин2494а зав28fbисит о5288т до4f83зы и проe1f1до4f83лжительности прd7c7имене16a3ния [30].

В эпидемиологических3106 иссf000ледо4f83ваниях часто03e5та развf968ития тен1341динопатий прd7c7и прd7c7имене16a3нии фто03e5рх045dинолон3906ов со1865ставила 1:2000 [6],f8d1 по1f61 данныf58eм FDA – 1,3-5,6 н2494а 10 тыс. пациенто03e5-лет [31]. Одн2494ако у пациенто03e5в с факто03e5рами рискaa10df98а (см. та801bблицу) вероятность их3106 развf968ития су6d17щественно по1f61вышается. Напрd7c7имер, у лиц, перене16a3сших3106 трансплантацию по1f61чки, он2494а мо30ebжет до4f83стигать 12251a,2–15,6% [32], а в возр913cасте старше 80 лет – у73c9величиваться в 20,4 р2c7bаза [33]. В с750fлучае если прd7c7и перв82bcых симпто03e5мах не16a3 прd7c7инимаются адекватные терапевтические мa32dеры, по1f61ражение часто03e5 про2e2bгрессирует до4f83 разрыва сухожил4bd5ия. Приfcf6мерно у по1f61ловины пациенто03e5в с разр5f61ывом сухожил4bd5ий в не16a3давне16a3м ан2494амне16a3зе имелся прd7c7ием глюкокортикостероидо4f83в [28].

В экспериментах н2494а живо5288тных выявлено угне16a3тающее действие фто03e5рх045dинолон3906ов н2494а заживление переломов коebdaстей [34]. Клиническое зн2494ачение это03e5й н2494аходки ост2c09ается не16a3ясным, но до4f83 егe8f9о выясне16a3ния авто03e5ры рекомендо4f83вали не16a3 прd7c7именять фто03e5рхинолон3906ы в периоперацион3906ном периоде пациентам, перене16a3сшим эндо4f83про5288тезирование.

Фто03e5рхинолон3906ы н2494аряду с мe074акролидами и азолами о5288тно7a22сятся к числу антимf748икробных препарато03e5в, прd7c7имене16a3ние кото03e5рых н2494аибо6fdaлее часто03e5 ассо1865циируется с удлине16a3нием и89feнтервала QT н2494а ЭКГ71b2 [36]. Зн2494ачительное удлине16a3ние и89feнтервала QT спо1f61со1865бствует р2d09азвитию пируэтной ар0bf2итмии (torsade de poi239antes)по1f61тенциально фаталb4f3ьной по1f61лиморфной желудо4f83чковой тахикардии.

В с16b9вязи с по1f61вышенным рисd81fком развf968ития torsade de pointes с миров4750ого фармацевтического рынка былd2ecи ото03e559ecзваны грdd65епафлоксацин и оригин2494альный прa80eепарат спарфлоксацин2494а. Механиз46faм удлине16a3ния и89feнтервала QT связан с блокадо4f83й калиевых кан2494алов hERG ((human ether7044-a-go-go-related), прfb47ежде все18c0го прd7c7иводящей к ингибированию быстc023рого компон3906ента калиевого то03e5ка замедленного выпрямления (IK8c6br) из46fa миоцито03e5в, н2494акоплению ион3906ов калия в миоцитах и заме31d3длению репо1f61ляриз46faации желудо4f83чков.

П4e39репараты фто03e5рх045dинолон3906ов р1124азличаются по1f61 спо1f61со1865бности и1a88нгибировать hERG-кан2494алы и ка4b23к следствие – по1f61 спо1f61со1865бности индуцировать пae9dируэтную аритмию [37]. Поf9c6 степени ингибирующегe8f9о дей0d1cствия н2494а hERG-кан2494алы фто03e5рхинолон3906ы можно распо1f61ложить в следующем по1f61рядке: сaf3bпарфлоксацин>грdd65епафлоксацин>моксифлоксацин>гатифлоксацин>лd431евофлоксацин>ципрофлоксацин>офлоксацин, что03e5 со1865впадает с ранжированием фто03e5рх045dинолон3906ов по1f61 часто03e5те регистрации удлине16a3ния QT н2494а ЭКГ71b2 [10d2a8].

Р24ceиск развf968ития жиз46faне16a3угрожающих3106 арит05f6мий прd7c7и прd7c7имене16a3нии разны8a40х препарато03e5в фто03e5рх045dинолон3906ов, со1865гласно рез01f3ультатам по1f61пуляцион3906ного иfa79сследо4f83вания, проведенного в Кан2494аде в 1990–2007 гг7ce8. (1838 случ98cfаев) [cbd138], представлен н2494а рис.11ac 2.

Средне16a3е удлине16a3ние и89feнтервала QT, вызываемое фто03e5рхинолон2494ами (3–ef6c6 мс) у пациенто03e5в с нормальным инт93b4ервалом QT (450–470 мс),f2cb не16a3 имеет су6d17щественного клинического зн2494ачения. Одн2494ако у лиц с исходным инт93b4ервалом QT>500 мс прd7c7имене16a3ния фто03e5рх045dинолон3906ов следует из46faбегать.

К факто03e5рам рискaa10df98а удлине16a3ния QT о5288тно7a22сятся:

  • женский по1f61л;
  • по1f61жилой возр913cаст;
  • гипо1f61калиемия, выраженн2494ая гипо1f61магниемия;
  • брадикардия;
  • не16a3давняя кd693ардиоверсия прd7c7и фибрилляции пр3240едсердий, осо1865бенно прf2a4епаратами, уд6e7fлиняющими QT;
  • хрон3906ическая сердечн2494ая не16a3до4f83стато03e5чность;
  • гипертрофия левого желудо4f83чка;
  • желудо4f83чковая аритмия;
  • лечение дигоксином;
  • одновременное испо1f61льзование 2 препарато03e5в, удлиняющих3106 QT;
  • н2494аследственн2494ая предраспо1f61ложенность к удлине16a3нию QT [6, 40].

Поf9c6скольку степень удлине16a3ния и89feнтервала QT зав28fbисит о5288т кон3906центрации фто03e5рх045dинолон3906ов, рискaa10 ар0bf2итмии уве1c1bличивается по1f61д влиянием факто03e5ров, по1f61вышающих3106 кон3906центрации этих3106 препарато03e5в в крbd29ови ил4bd5и снижающих3106 их3106 клиренс, в т.4e48ч. прd7c7и н2494арушении ф3ca9ункции по1f61чек ил4bd5и печеbb6fни, н2494а фон3906е ле849bкарственных взаимодействий, прd7c7и оче148cнь быстром внутривенном вf915ведении [6, 39].

Результаты не16a3давно опуб1bfbликованного пило5288тного иfa79сследо4f83вания по1f61зволяют предпо1f61ложить, что03e5 рискaa10 влияния левофлоксацин2494а н2494а продо4f83лжительность и89feнтервала QT зав28fbисит о5288т циркаa7d6дианных ритмов и мо30ebжет быть с42fbнижен пу5c46тем адаптации времени егe8f9о введения к суто03e5чным колебаниям сердечно-со1865судистых по1f61казателей [40]. Максимальное по1f61вышение рискaa10df98а удлине16a3ния и89feнтервала QT н2494аблюдалось в с750fлучае введения пр2808епарата в 14.00, мин8931имальное – в 6.b44c00, одн2494ако эти данb8e0ные требуют по1f61дтверждения в дальне16a3йших3106 иссf000ледо4f83ваниях.

В ряде исслae85едо4f83ваний быddc6ла выявлен2494а ассо1865циация между прd7c7имене16a3нием фто03e5рх045dинолон3906ов и н2494арушением гомеb2aeостаза глюкозы. Максимальный рискaa10 развf968ития гипо1f61гликемии хаba94рактерен для1766 гатифлоксацин2494а [41,159a 42]. В сра4159внительном исследо4f83вании рискaa10 развf968ития гипо1f61гликемии прd7c7и прd7c7имене16a3нии гатифлоксацин2494а в 2,8b0d51 р2c7bаза превышал такce9bовой прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а [41]. Кроме то03e5го, гатифлоксацин ассо1865циировался с в1355ысо1865ким рисd81fком развf968ития гипергликемии (о5288тношение шансо1865в – 16,7), в то03e5 время ка4b23к прd7c7и прd7c7имене16a3нии друг27b5их3106 фто03e5рх045dинолон3906ов рискaa10df98а развf968ития это03e5го осложне16a3ния не16a3 выявлено [42, 43]ae1d. Поf9c6вышенный рискaa10 дc1d9исгликемии в со1865четании с рисd81fком развf968ития галлюцин2494аций, лекарственного по1f61ражения пbcc1ечени и пурпуры по1f61служил4bd5и осноb17cванием к прекр6bbeащению прd7c7имене16a3ния гатифлоксацин2494а в ряде стран [32].

О х3e35орошей п01c0ереносимости левофлоксацин2494а сви56f5детельствуют и реe4faзультаты фарecf3макоэпидемиологического иfa79сследо4f83вания в США3aa8, в кото03e5ром оц5b28енивалась часто03e5та обращений амбулато03e5рных пациенто03e5в за меb266дицинской по1f61мощью по1f61 по1f61воду Нc436Р фто03e5рх045dинолон3906ов [44]de13. Расчетное чис85ebло по1f61сещений в год н2494а 10 тыс. н2494аселения оказалось минимальным прd7c7и прd7c7имене16a3нии ципрофлоксацин2494а – 6,4 (95b9a6% до4f83верительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – прd7c7и прd7c7имене16a3нии моксифлоксацин2494а – 20,7 (95b9a6% ДИ – 134c21,9–29,5), прd7c7и лечении лd431евофлоксацином он3906о со1865ставило 8,9 (95b9a6% ДИ – 6,2–11,5).

Таким обр4b32азом, лd431евофлоксацин обладd34eает широким спектром ан35f3тибактериальной активности в о5288тн6cfbошении разнообразны8a40х грампо1f61ложительных и гра1035мо5288трицательных микроорганиз46faмов, в0f59ключая P. aeruginosa, о5288тли76f5чными фармакокине16a3тическими сво8c2aйствами, по1f61зволяющими до4f83стигать высо1865ких3106 кон3906центраций в очагах инфе507dкции различной локализ46faации и проявлять активность в о5288тн6cfbошении внутриклето03e5чных воf6e9збудителей, и х3e35орошей пер7e77еносимостью, по1f61 крайне16a3й мереcb89 не16a3 уступающей такce9bовой антибио5288тиков друг27b5их3106 ши6301роко прd7c7именяемых групп, а во многиb074х слуb870чаях и превосходящей ее137f, что03e5 определяет благопрd7c7иятное со1865о5288тношение «п9f65ольза–рискaa10» пр2808епарата прd7c7и многиb074х вне16a37029больничных и нозкомиальных и51dfнфекциях.

Р24ceиск развf968ития серьезных Нc436Р прd7c7и прd7c7имене16a3нии левофлоксацин2494а в целом ниже3506, чемd3a8 прd7c7и прd7c7имене16a3нии друг27b5их3106 фто03e5рх045dинолон3906ов, и мо30ebжет быть зн2494ачительно с42fbнижен пу5c46тем рацион2494ального прd7c7имене16a3ния пр2808епарата, по1f61дразумевающегe8f9о уче55e1т факто03e5ров рискaa10df98а развf968ития определенных Нc436Р у кон3906кретного пa760ациента. Рацион2494альное прd7c7имене16a3ние левофлоксацин2494а, ка4b23к и друг27b5их3106 препарато03e5в фто03e5рх045dинолон3906ов, такж597bе по1f61зволит сниз46faить темпы н2494арастания антибио5288тикорезистентности к н8b5cим, кото03e5рое в н2494асто03e5ящее время вызывает беспо1f61койство у меb266дицинской о3edcбщественности. В ча2305стности, н2494а это03e5 н2494аправлено не16a3давно выпущенное предо4f83стережение FDA о не16a3обходимости огрaf0eаничения прd7c7имене16a3ния фто03e5рх045dинолон3906ов прd7c7и острых синуситах, обос3348трениях хрон3906ического брон3906хита и и51dfнфекциях мочевыводящих3106 путеd250й, для1766 леч0506ения кото03e5рых существуют альтерн2494ативные опци094dи. Кроме то03e5го, в качестве мa32dеры, по1f61тенциально по1f61зволяющей сниз46faить рискaa10 развf968ития резистентности, рассм22e0атривается прd7c7имене16a3ние коро5288тких3106 5-дне16a3вных курсо1865в левофлоксацин2494а в высо1865кой до4f83зе (750ae39 мг) [2, 4be745]. Данный режим тc258ерапии по1f61зволяет со1865здавать боa95aлее высо1865кие кон3906центрации антибио5288тика в крbd29ови, быст59b3рее устранять симпто03e5мы инфе507dкции и по1f61вышать прd7c7иверженность пациенто03e5в тc258ерапии. Приfcf6 это03e5м профиль безопc14aасности и часто03e5та по1f61бочных эффекто03e5в левофлоксацин2494а прd7c7и прd7c7имене16a3нии в до4f83зах 500 и 750 мг су6d17щественно не16a3 различались ка4b23к в к638eлинических3106, так и в фармакоэпидемилогических3106 иссf000ледо4f83ваниях.

С цee46елью с42fbнижения сто03e5имости леч0506ения лd431евофлоксацином целесо1865образно испо1f61льзовать егe8f9о эффективные гене16a3рики, в ча2305стности прa80eепарат Леволет Р (Докто03e5р Реддис Лаборато03e5рис).

Список литературы

1. IMS Health National Sales Perspective (NSP), Y2014. Source File: NSP_2015-896 FQ AC 2014.

2. Torres A., Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother. 2012;13(8):1203–12.

3. Noel G.J. A review of levofloxacin for the treatment of bacterial infections. Clin. Med. Ther. 2009;1:433–58.

4. Lode H. Safety and tolerability of commonly prescribed oral antibiotics for the treatment of respiratory tract infections. Am. J. Med. 2010;123(4 Suppl.):S26–38.

5. Salvo F., Polimeni G., Cutroneo P.M., Leone R., Confortic A., Moretti U., Motola D., Tuccori M., Caputi A.P. Allergic reactions to oral drugs: a case/non-case study from an Italian spontaneous reporting database (GIF). Pharmacol. Res. 2008;58:202–7.

6. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(4):497–505.

7. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin. Infect. Dis. 1999;28(2):352–64.

8. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010;27(3):193–209.

9. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций. Лечащий врач. 2008;2:59.

10. Liu H.H. Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin. Drug Saf. 2010;33:353–69.

11. Blanca-López N., Andreu I., Torres Jaén M.J. Hypersensitivity reactions to quinolones. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011;11:285–91.

12. Doña I., Barrionuevo E., Blanca-Lopez N., Torres M.J., Fernandez T.D., Mayorga C., Canto G., Blanca M. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2014;24(3):143–53.

13. Sachs B., Riegel S., Seebeck J., Beier R., Schichler D., Barger A., Merk H.F., Erdmann S. Fluoroquinolone-associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany: differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first-ever use. Drug Saf. 2006;29(11):1087–100.

14. Carbon C. Effets indésirables de la lévofloxacine: données des études cliniques et de la pharmacovigilance. Therapie. 2001;56:35–40.

15. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes. Drug Saf. 2009;32 (5):359–78.

16. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66(7):1431–46.

17. Ho C.C., Chen Y.C., Hu F.C., Yu C.J., Yang P.C., Luh K.T. Safety of fluoroquinolone use in patients with hepatotoxicity induced by anti–tuberculosis regimens. Clin. Infect. Dis. 2009;48:1526–33.

18. Kalita J., Misra U.K., Prasad S., Bhoi S.K. Safety and efficacy of levofloxacin versus rifampicin in tuberculous meningitis: an open-label randomized controlled trial. J. Antimicrob. Chemother. 2014;69(8):2246–51.

19. Guis S., Jouglard J., Kozak-Ribbens G., Figarella-Branger D., Vanuxem D., Pellissier J.F., Cozzone P.J. Malignant hyperthermia susceptibility revealed by myalgia and rhabdomyolysis during fluoroquinolone treatment. J. Rheumatol. 2001;28:1405–406.

20. Korzets A., Gafter U., Dicker D., Herman M., Ori Y. Levofloxacin and rhabdomyolysis in a renal transplant patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2006;21:3304–305.

21. Sawant R.D. Rhabdomyolysis due to an uncommon interaction of ciprofloxacin with simvastatin. Can. J. Clin. Pharmacol. 2009;16:e7839.

22. Baril L., Maisonobe T., Jasson-Molinier M., Haroche J., Bricaire F., Caumes E. Acute rhabdomyolysis during treatment with ofloxacin-a case report. Clin. Infect. Dis. 1999;29:1598–99.

23. Jones S.C., Sorbello A., Boucher R.M. Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review. Drug Saf. 2011;34(10):839–47.

24. Forsythe C.T., Ernst M.E. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? CJEM. 2007;9(6):459-62.

25. Yee C.L., Duffy C., Gerbino P.G., Stryker S., Noel G.J. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002;21(6):525–29.

26. Kaguelidou F., Turner M.A., Choonara I., Jacqz-Aigrain E. Ciprofloxacin use in neonates: a systematic review of the literature. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011;30(2):e29–37.

27. Schaad U.B. Will fluoroquinolones ever be recommended for common infections in children? Pediatr. Infect. Dis. J. 2007;26:865–67.

28. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone6associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2003;36:1404–10.

29. Stephenson A.L., Wu W., Cortes D., Rochon P.A. Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drug Saf. 2013;36(9):709–21.

30. Bidell M.R., Lodise T.P. Fluoroquino-lone2Associated Tendinopathy: Does Levofloxacin Pose the Greatest Risk? Pharmacotherapy. 2016;36(6):679–93.

31. Arabyat R.M., Raisch D.W., McKoy J.M., Bennett C.L. Fluoroquinolone-associated tendon-rupture: a summary of reports in the Food and Drug Administration’s adverse event reporting system. Expert Opin. Drug Saf. 2015;14(11):1653–60.

32. Mehlhorn A.J., Brown D.A. Safety concerns with fluoroquinolones. Ann. Pharmacother. 2007;41(11):1859–66.

33. van der Linden P.D., Sturkenboom M.C., Herings R.M., Leufkens H.M., Rowlands S., Stricker B.H. Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Arch. Intern. Med. 2003;163:1801–807.

34. Perry A.C., Prpa B., Rouse M.S., Piper K.E., Hanssen A.D., Steckelberg J.M., Patel R. Levofloxacin and trovafloxacin inhibition of experimental fracture-healing. Clin. Orthop. Relat. Res. 2003(414):95–100.

35. Hall M.M., Finnoff J.T., Smith J. Musculoskeletal Complications of Fluoroquinolones: Guidelines and Precautions for Usage in the Athletic Population. PM R. 2011;3(2):132–42.

36. Owens R.C. Jr, Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 2005;41(Suppl 2):S144–57.

37. Fenichel R.R., Malik M., Antzelevitch C., Sanguinetti M., Roden D.M., Priori S.G., Ruskin J.N., Lipicky R.J. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004;15(4):475–95.

38. Lapi F., Wilchesky M., Kezouh A., Benisty J.I., Ernst P., Suissa S. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study. Clin. Infect. Dis. 2012;55(11):1457–65.

39. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force.; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines.; European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death--executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Eur. Heart. J. 2006;27(17):2099–140.

40. Kervezee L., Gotta V., Stevens J., Birkhoff W., Kamerling I., Danhof M., Meijer JH., Burggraaf J. Levofloxacin-Induced QTc Prolongation Depends on the Time of Drug Administration. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2016;5(9):466–74.

41. Graumlich J.F., Habis S., Avelino R.R., Salverson S.M., Gaddamanugu M., Jamma K., Aldag J.C. Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy: nested case-control study. Pharmacotherapy. 2005;25:1296–302.

42. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N., Kopp A., Shah B.R., Stukel T.A., Stumpo C., Dresser L., Low D.E., Mamdani M.M. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N. Engl. J. Med. 2006;354:1352–61.

43. Aspinall S.L., Good C.B., Jiang R., McCarren M., Dong D., Cunningham FE. Severe dysglycemia with the fluoroquinolones: a class effect? Clin. Infect. Dis. 2009;49:402–8.

44. Shehab N., Patel PR., Srinivasan A., Budnitz D.S. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin. Infect. Dis. 2008;47:735–43.

45. Rafat C., Debrix I., Hertig A. Levofloxacin for the treatment of pyelonephritis. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(9):1241–53.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.К. Зырянов – д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (499) 261-25-90

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также