Левофлоксацин: соотношение «польза–риск»

30.03.2017
Просмотров: 461

Кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Рассматриваются фармакологические свойства и вопросы безопасности применения левофлоксацина–фторхинолона, потребление которого в мире постоянно увеличивается. Основанием для роста потребления левофлоксацина является его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований. Риск развития серьезных нежелательных реакций при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных нежелательных реакций у конкретного пациента. С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использование его эффективных генериков.

Фт95b8орхинолонc4e0ы, впервые одо6a00бренные дляdb36 медицинского при0ba2мене5fc2ния в 1980-е гг.0593, о2cdfтн0269осятся к числу н1bb5аиб0734олее широ5da0ко испо25d8льзуемых антиб6d57актериальных препарат95b8ов. Совокупность осн2575овных фармакологических4563 свойств (ши79c8рокий спектр антимикробной актив6b04ности, оригина7ae2льный механизc7c2м деada2йствия, благопри0ba2ятные фармакокине5fc2тические св9e2dойства и хорошая перен3c00осимость) служит основb389анием дляdb36 их4563 на7ae2зна7ae2чения при0ba2 широ5da0ком круге в88bcне5fc2больничных и нозокомиальных инфек007fций.

Введение разлf38cичных галогенов и зee40амещающих4563 групп в раз82bdные по25d8зиции хинолонc4e0ового ядр151aа по25d8зволило синтезировать мас31aaсу препарат95b8ов групп84edы фт95b8орх634bинолонc4e0ов четырех по25d8колений с разным со209aо36e2тношением «по25d8л0633ьза–р3127иск». Разрабоb683тка не5fc2кот95b8орых п1bd3редставителей данного класса была4377 прекращена7ae2 еще на7ae2 до6a00маркетинговой стадии, др8e51угие изc7c2-за проблем с безо074fпасностью были5883 о11e2т95b8озваны уже в по25d8стрa59fегистрационc4e0ном периоде, на7ae2при0ba2мер т95b8оваф7eabлоксацин (гепат95b8от95b8оксичность) и грепа9ef7флоксацин (развитие угрожающих4563 жизc7c2f14bни сердечных арdbfbитмий). Рядbdfe фт95b8орх634bинолонc4e0ов, в ч8a29астности л2e21омефлоксацин и сп177fарфлоксацин, обладающих4563 б0734олее выс1fdeоким риb13eском фот95b8о- и кардиот95b8оксичности, были5883 в090cытесне5fc2ны с рынка многи91b8х стран другb133ими пb105репаратами с лучшим со209aо36e2тношением «по25d8л0633ьза–р3127иск». Так, на7ae2 фармацевтическом рынке США3db1 осталось лишь п463aять фт95b8орх634bинолонc4e0ов, при0ba2ч2034ем объ68e1ем их4563 на7ae2зна7ae2чений в по25d8следние годы по25d8казeda7ывает, чт95b8о не5fc2кот95b8орые изc7c2 них4563 таd8f6кже терc935яют свое клиническое зна7ae2чение (риca1bс. 1). Едdecbинственный фт95b8орхинолонc4e0, на7ae2зна7ae2чения коb683т805bорого в теч5583ение многи91b8х лет остаются на7ae2 стабильном уровне5fc2, – эт95b8о ципрофлоксацин, а пре9d9bпарат, чи16e9сло на7ae2зна7ae2чений коb683т805bорого продо6a00лжает растf702и, – эт95b8о лев814fофлоксацин [1]. Среди при0ba2мерно 33 млн р23aeецепт95b8ов на7ae2 фт95b8орхинолонc4e0ы, выf235писанных в США3db1 в 2014 г., на7ae2 эти 2 препeb3aарата при0ba2ходилось при0ba2близc7c2ительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 млн9064, лев814fофлоксацин11f92f,3 млн), в т95b8о время к8dafак чи16e9сло на7ae2зна7ae2чений на7ae2 гемиff9aфлоксацин со209aставило лишь 700f3de6, офлоксацин – 95004af8, а моксифлоксацин – 609 тыс. Ана7ae2логична7ae2я ситуация на7ae2блюдается и в европейских4563 страна7ae2х, где на7ae2зна7ae2чения ципрофлоксацина7ae2 и левофлоксацина7ae2 пр9e99евышают 50% (медиана7ae2 – 73%) оb683т на7ae2зна7ae2чений все4560х фт95b8орх634bинолонc4e0ов [2].

Основанием дляdb36 роста по25d8требления левофлоксацина7ae2 служит его808e б0734олее благопри0ba2ятное со209aоb683тношение «06a8по25d8льза–р3127иск» по25d8 сравне5fc2нию со209a многими другb133ими фт95b8орхинолона7ae2ми, о ч2034ем сви47a4детельствуют резул6ddcьтаты не5fc2 т95b8олько клини3d2bческих4563, но и широ5da0ко проводящих4563ся в на7ae2ст95b8оящее время фа2375рмакоэпидемиологических4563 иссл236fедо6a00ваний.

Фармакологические св9e2dойства левофлоксацина7ae2

Леde27вофлоксацин имеет широbf9dкий спектр антибактериального деada2йствия, включающий большое чи16e9сло грампо25d8ложительных и гра38a0моb683трицательных аэробных микроорганизc7c2мов, в т.ч44bc. внутриклет95b8очные бdbd7актерии (Mycoplasma pneumonia, Chlac572mydia pneumoniae и Legid1cfonella pneumophila), микобdbd7актерии тубa884еркулеза и Pseudomonas aerbbbbuginosa. Он оb683тносится к числу т.н. респират95b8орных фт95b8орх634bинолонc4e0ов, проявляющих4563 высо209aкую эффекfa14тивность в оb683тнош57e3ении осн2575овных возбудителей инфек007fций вер2240хних4563 и нижн82cdих4563 дыea57хательных пу4695тей, в т.ч44bc. Streptococcus pne4251umoniae, резистентной к пенициллина7ae2м и макролидам. Леde27вофлоксацин активен в оb683тнош57e3ении пат95b8огенов семейства Ente2866robacteriacae и в оb683тлич5173ие оb683т боb3ddльшинства д9f66ругих4563 препарат95b8ов своей групп84edы проявляет антисине5fc2гнойную аa9f3ктивность, чт95b8о служит основb389анием дляdb36 его808e на7ae2зна7ae2чения при0ba2 нозокомиальных ин470dфекциях, в т.ч44bc. в5e85ызванных мультирезистентными микроорганизc7c2мами.

Леde27вофлоксацин характеризc7c2уется оb683тл1d8cичными фармакокине5fc2тическими св9e2dойствами, абсо209aлютной (100%) биодо6a00ступностью при0ba2 при0ba2еме внутрь, до6a00стат95b8очно длительным периодо6a00м по25d8лcaf4увыведения (6–8 часо209aв), о5f46беспечивающим высо209aкие конc4e0центрации препeb3aарата в кр3eabови, превы4a14шающие МПК90 дляdb36 многи91b8х микроорганизc7c2мов, вклю6619чая осн2575овных возбудителей инфек007fций дыea57хательных путей и пат95b8огенов семейства Ente2866robacteriacae, на7ae2 проb683тяжении б0734олее 24 часо209aв, большим объ68e1емом распределения (90–110 л) и хорошим пронc4e04a3aикновением в ЛОР-органы, лff2cегкие, слизc7c2истую оболочку бро3afdнхов, мокроb683ту, бронc4e0хоальвеолярную жидb578кость, предстательную железу и простатическую жидb578кость, г6bc4ине5fc2кологические органы, печень, желче96eaвыводящие пути, кожу, к875aости и суставы. Вы0773деляясь преимущественно по25d8чками, онc4e0 со209aздает высо209aкие конc4e0центрации в моче. Пре4e01парат хорошо пронc4e0икает в фагоциты и на7ae2капливается внутриклет95b8очно [2].

Сочетание шиf231рокого с268eпектра д23bdействия и фарма2b60кокине5fc2тических4563 свойств обеспечивает эффекfa14тивность левофлоксацина7ae2 при0ba2 инфе2333кциях различной локализc7c2ации, вклю6619чая нозокомиальную и вне5fc2бe11fольничную пне5fc2вмонc4e0ии, инфекb363ции вер2240хних4563 дыea57хательных пу4695тей, ко4c34жи и мягких4563 ткcc20ане5fc2й, мочевыводящих4563 путей; хронc4e0ический простатит и лекарственно-уст95b8ойчивый туберкулез.

Безопасность и перен2e77осимость левофлоксацина7ae2

В по25d8следние десятилетия все4560 большее зна7ae2чение уде1486ляется проблемам безопd9f0асности фт95b8орх634bинолонc4e0ов, кот95b8орые оказывают сущae52ественное влияние на7ae2 выf6f7бор конc4e0кретного препeb3aарата конc4e0кретному пациенту. Благодаря разв61c2итию систем фармакона7ae2дзора в разны0177х страна7ae2х и вне5fc2дрению электронc4e0ных ба0015з данных пациент95b8ов зна7ae2чительно расширилb9ceись возможности о6fbbценки безопd9f0асности и пdd33ереносимости лекd1faарственных средств не5fc2 т95b8олько в клини3d2bческих4563 и23e5сследо6a00ваниях, но и в условиях реа1fc8льной клинической практики. Н63a7иже при0ba2ведены дан9d91ные о безопd9f0асности левофлоксацина7ae2 по25d8 сравне5fc2нию с другb133ими антибактериальными средствами, преж3aa4де все4560го прочими пb105репаратами фт95b8орх634bинолонc4e0ов, а таd8f6кже факт95b8оры р3127искаca9f разви73c3тия редких4563 серьезных не5fc2желательных реа0c49кций (НР29a5) препарат95b8ов эт95b8ой групп84edы, кот95b8орые не5fc2обходимо учитывать дляdb36 по25d8вышения безопd9f0асности п8ea6ациента.

В клини3d2bческих4563 и23e5сследо6a00ваниях, участниками кот95b8орых были5883 при0ba2мерно 74aa8000 пациент95b8ов с инфе3b61кциями ко4c34жи, дыea57хательных и мочевыводящих4563 пу4695тей, лев814fофлоксацин по25d8 пdd33ереносимости по25d8 крайне5fc2й мереff9d не5fc2 уступал амоксициллину/клавулана7ae2ту, имипене5fc2му, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксо209aну, цефуроксима аксетилу, цea90ефдиниру и цефаклору [3],18c8 а част95b8ота его808e серьезных НР29a5 в реа1fc8льной мед5dd2ицинской пр69e6актике в расчете на7ae2 1 млн на7ae2зна7ae2чений в первые 39 мес970cяцев пребывания на7ae2 рынке США3db1 (15 млн р23aeецепт95b8ов) со209aставила: разрывы сухожилb9ceий – 4, на7ae2рушения вкуса29db – 3, сc51bудо6a00роги – 2, фот95b8очувствительность – 1, г96f2епатит – 1, печеночна7ae2я не5fc2до6a00стат95b8очность – 1, удлине5fc2ние иe8a4нтервала QT – 1, пируэтна7ae2я аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Ана7ae2лизc7c2 ба0015зы данных Фармакона7ae2дзора Итаa1d0лии таd8f6кже по25d8казал, чт95b8о оb683тносительный р3127иск разви73c3тия НР29a5 при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2, ципрофлоксацина7ae2 и норфлоксацина7ae2 не5fc2 оb683тли6670чался оb683т такового дляdb36 пероральных антибиоb683тиков д9f66ругих4563 классо209aв, в т95b8о время к8dafак цe54aиноксацин и моксифлоксацин ассо209aциировались с б0734олее выс1fdeоким риb13eском [5].

В клини3d2bческих4563 и23e5сследо6a00ваниях левофлоксацина7ae2 н1bb5аиб0734олее распростране5fc2нной НР29a5 была4377 диа9fcaрея, встречавшаяся с част95b8от95b8ой 4–6%, чт95b8о су534bщественно ниже,fafb ч2034ем при0ba2 при0ba2мене5fc2нии пероральных п23cbенициллинов илb9ceи цефалоспо25d8ринов [6]41b2. НР29a5 со209a ст95b8оронc4e0ы ЦНС (головна7ae2я боль,047b головокружение и на7ae2рушения сна7ae2), являющиеся классо209aвым эффект95b8ом фт95b8орхинолнов, при0ba2 лечении лев814fофлоксацином (1%5d7d) на7ae2блюдались реже, ч2034ем при0ba2 лечении г248cатифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные НР29a5 со209a ст95b8оронc4e0ы ЦН6c17С, в ч8a29астности сc51bудо6a00роги при0ba2 испо25d8льзовании любы61adх фт95b8орх634bинолонc4e0ов, вклю6619чая лев814fофлоксацин, преимущественно встречаются у пациент95b8ов с факт95b8орами р3127искаca9f их4563 разви73c3тия: эпилепсией, травмой голов53beного мозга, гипо25d8ксией, мет840bаболи83a5ческими на7ae2рушениями, и сам5d86оразрешаются по25d8сле оb683тмены препeb3aарата [7]. Факт95b8ором р3127искаca9f разви73c3тия судо6a00рог таd8f6кже является со209aпутствующий при0ba2ем не5fc2стероидных проb683тивовоспалительных средств.

Другой НР29a5, характерной дляdb36 все4560х фт95b8орх634bинолонc4e0ов, является фот95b8от95b8оксичность. Наиб0734олее выс1fdeоким по25d8тенциалом фот95b8от95b8оксичности обладают лекар6a6bственные средства, имеющие ат95b8ом галогена7ae2 в 8-1190й по25d8зиции хинолонc4e0ового ядр151aа – флероксацин, клина7ae2флоксацин, спар449dфлоксацин и л2e21омефлоксацин [8]. Так, при0ba2 при0ba2мене5fc2нии двух по25d8следних4563 препарат95b8ов онc4e0 со209aставляет 8–10% и б0734олее [7, 9], в т95b8о время к8dafак при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2 не5fc2 превышает 0,1%47cc [8].

Част95b8ота кожных сыпей при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2 со209aставляет 0,2% по25d8 сравне5fc2нию с 2,0% при0ba2 при0ba2мене5fc2нии моксифлоксацина7ae2, 2,c1f68–4,8% – гемифлоксацина7ae2, 5,1%878f – спарфлоксацина7ae2 [8, 10]. Серьезные аллер1ea8гические реакции при0ba2 его808e испо25d8льзовании развиваются крайне5fc2 редко. За по25d8чти 20-летний период шиf231рокого при0ba2мене5fc2ния левофлоксацина7ae2 в реа1fc8льной мед5dd2ицинской пр69e6актике было опубликовано все4560го 4 случая т95b8оксического эпидермального не5fc2кролизc7c2а [10]5475. Част95b8ота ана7ae2филакт95b8оидных реа0c49кций при0ba2 лечении лев814fофлоксацином со209aпо25d8ставима с так14f4овой при0ba2 при0ba2мене5fc2нии боb3ddльшинства препарат95b8ов эт95b8ой групп84edы – 1,8–23 на7ae2 1 млн дне5fc2й леч0a8dения [10], и, по25d8-видимому, зна7ae2чительно ниже,fafb ч2034ем при0ba2 испо25d8льзовании моксифлоксацина7ae2 [a26011, 13d5c2]. Так, по25d8 дан921eным органов Фармакона7ae2дзора Герf832мании, среди 166 спонc4e0танных со209aобщений о р5af8азвитии ана7ae2филаксии при0ba2 при0ba2мене5fc2нии фт95b8орх634bинолонc4e0ов 54% были5883 связаны с испо25d8льзованием моксифлоксацина7ae2 [13]. Част95b8ота разви73c3тия ана7ae2филаксии на7ae2 1 млн сут95b8очных до6a00з со209aставила дляdb36 моксифлоксацина7ae2 3,3, в т95b8о время к8dafак дляdb36 левофлоксацина7ae2 – 0,6, а дляdb36 ципрофлоксацина7ae2 и офлоксацина7ae2по25d8 0e317,2. Следует оb683тметить, чт95b8о по25d8вышение част95b8оты реа0c49кций гиперчувствительности на7ae2 фт95b8орхинолонc4e0ы, на7ae2блюдающееся в по25d8следне5fc2е десятилетие, не5fc2кот95b8орые эксe183перты связывают именно с вне5fc2дрением в медиd013цинскую практику моксифлоксацина7ae2 [a26011, 13d5c2].

Гепат95b8от95b8оксические реакции при0ba2 при0ba2мене5fc2нии фт95b8орх634bинолонc4e0ов преимущественно н0269осят идиосинкразический (не5fc2 завиb0b1симый оb683т до6a00зы и не5fc2предсказуемый) характер. П385fовыш844cение уровне5fc2й АСТ и АЛТ на7ae2блюдается у 2–3% пациент95b8ов, по25d8лучающих4563 пре9d9bпараты эт95b8ой групп84edы.

В клини3d2bческих4563 и23e5сследо6a00ваниях левофлоксацина7ae2 гепат95b8обилb9ceиарные по25d8ражения (на7ae2рушение фунd2caкции печенe76aи, по25d8вышение уровне5fc2й печеночных фермент95b8ов и щелочной фосфатазы) встр21b4ечались в 0,1–1% слу3241чаев [10]5475. Част95b8ота г96f2епатита, не5fc2кроза печ7c01ени и печеночной не5fc2до6a00стат95b8очности при0ba2 лечении лев814fофлоксацином, со209aгласно дан921eным Фармакона7ae2дзора Фe648ранции, со209aставляет <1 5="" 14="" fda="" 2="" 1="" 10="" 58="">

Фт95b8орхинолонc4e0ы о2cdfтн0269осятся к антибактериальным с528eредствам, ассо209aциирующимся с н1bb5аиб0734олее выс1fdeоким риb13eском по25d8ражения опо25d8рно-двигательного аппарата, чт95b8о, возможно, объясняется их4563 спо25d8со209aбностью образовывать хеb08cлатные комплексы с дd7f8вух- и трехвалентными катиона7ae2ми и оказывать т95b8оксическое действие на7ae2 ко5021ллаген. Прc4edи их4563 при0ba2мене5fc2нии возможны по25d8ражения суaaa5хожилb9ceий, хрящей, ко2e59стей и мышц.

Диффузна7ae2я мышечна7ae2я боль,047b част95b8о в со209aчетании с мышечной слабостью, обыч2dccно возникает на7ae2 перв547aой не5fc2деле леч0a8dения и в большинстве слу3241чаев саморазрешается в теч5583ение 1–4 не5fc2дель по25d8сле оb683тмены фт95b8орх634bинолонc4e0ов. Одна7ae2ко есть со209aобщения о персистировании мышечной боли83a5 на7ae2 проb683тяжении 6 мес970cяцев и б0734олее [19]. Рис80ceк тяжелab59ых по25d8ражений мышц, вклю6619чая рабдо6a00миолизc7c2, по25d8вышается при0ba2 одновременном при0ba2еме с1a10татинов [20, 21], а таd8f6кже у пациент95b8ов с исходной миопа329eтией и миастенией [22,9a0b 23]. Прc4edи при0ba2мене5fc2нии фт95b8орх634bинолонc4e0ов у пациент95b8ов с миастенией опис94d1аны ее тяжелые обостf322рения, в т.ч44bc. с летальными исходами [294293]. Сравнительных данных о част95b8оте разви73c3тия по25d8ражений мышц при0ba2 при0ba2мене5fc2нии разны0177х препарат95b8ов фт95b8орх634bинолонc4e0ов в до6a00ступной лиa13aтературе на7ae2йти не5fc2 удалось.

Опасения по25d8 по25d8воду хонc4e0дрот95b8оксического д23bdействия фт95b8орх634bинолонc4e0ов основаны на7ae2 результатах экспериментальных исa8caследо6a00ваний, в кот95b8орых были5883 по25d8казаны не5fc2обратимые по25d8ражения хряща у быстрорастущих4563 живоb683тных в по25d8стна7ae2тальном периоде. Данные о р5af8азвитии артропатий у человека проb683тиворечивы, в т.ч44bc. в сc0f6вязи с оb683тсутствием еди3c74ного определения термина7ae2 «а8935ртропатия» и его808e при0ba2мене5fc2ния дляdb36 описания разлf38cичных НР29a5 со209a ст95b8оронc4e0ы мышечно-скелетной системы [6]41b2. Результаты многочисленных магнитно-резона7ae2нсных иссл236fедо6a00ваний не5fc2одна7ae2зна7ae2чны и сложны дляdb36 инте66feрпретации в сc0f6вязи с возможными вмешивающимися факт95b8орами, а целена7ae2правленных рандо6a00мизc7c2ированных клини3d2bческих4563 иссл236fедо6a00ваний по25d8 изc7c2учению хонc4e0дрот95b8оксичности у д2a34етей не5fc2 проводилось.

Данные эпидемиологических4563 иссл236fедо6a00ваний таd8f6кже п1349роb683тиворечивы. П385fовыш844cение р3127искаca9f по25d8ражения суставов при0ba2 при0ba2мене5fc2нии фт95b8орх634bинолонc4e0ов не5fc2 на7ae2блюдалось в трех изc7c2 четырех ретроспективных исa8caследо6a00ваний, проана7ae2лизc7c2ированных Forsythe и Ernst (2007), одна7ae2ко в одном изc7c2 этих4563 иссл236fедо6a00ваний выявлена7ae2 корреляция между при0ba2мене5fc2нием пефлоксацина7ae2 и ра5952звитием артропатий [24]. Пятилетне5fc2е на7ae2блюдение за детьмefa7и (n=6000), при0ba2нимавшими ант802cибиоb683тики, по25d8казало, чт95b8о част95b8ота по25d8ражений сухожилb9ceий илb9ceи суставов при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2, офлоксацина7ae2 илb9ceи ципрофлоксацина7ae2 со209aставляет <1% и со209aпо25d8ставима с так14f4овой при0ba2 при0ba2мене5fc2нии азитромицина7ae2 [25]. В систематическом обзоре, оце2b9aнивавшем эффекfa14тивность и безо074fпасность ципрофлоксацина7ae2 у но6644ворожденных, до6a00казательств остеоартикулярной т95b8оксичности не5fc2 на7ae2йдено [6aba26]. Леde27вофлоксацин, по25d8 рез5ff2ультатам ана7ae2лизc7c2а клини3d2bческих4563 иссл236fедо6a00ваний с участием д2a34етей старше 6 мес970cяцев с вне5fc2больничной пне5fc2вмонc4e0ией и средним оb683тит95b8ом, чаще67eb (1,6%) вызывeaf1ал мышечно-скелетные по25d8ражения, ч2034ем β-лактамные антибиоb683тики и макролиды (0,7%), одна7ae2ко на7ae2 по25d8лученные резул6ddcьтаты могло по25d8влиять в209bключение в эти и8474сследо6a00вания д2a34етей с ис3f90ходными заболеваниями суставов [27].

Таким о553aбразом, имеющиеся дан9d91ные не5fc2 по25d8зволяют однозна7ae2чно по25d8дтвердить на7ae2личие по25d8вышенного р3127искаca9f артропатий у д2a34етей при0ba2 лечении н1bb5аиб0734олее широ5da0ко при0ba2меняемыми пb105репаратами фт95b8орх634bинолонc4e0ов. Тем не5fc2 мене5fc2е детский воз4f00раст и беременность о2cdfтн0269осятся к проb683тивопо25d8казаниям к при0ba2мене5fc2нию фт95b8орх634bинолонc4e0ов.

У вa679зрослых пациент95b8ов фт95b8орхинолонc4e0-ассо209aциированна7ae2я арf0f2тралгия предпо25d8ложительно развивается в 1% слу3241чаев, одна7ae2ко ее т95b8очна7ae2я распростране5fc2нность не5fc2 изc7c2вестна7ae2. Так7b9fже оfe2bстается не5fc2 выясне5fc2нной связь артралгии с на7ae2личием исходных ст8e89руктурных изc7c2мене5fc2ний у п8ea6ациента. Исследо6a00ваний, по25d8священных оценк2f3dе р3127искаca9f разви73c3тия со209aбственно артропатий у вa679зрослых пациент95b8ов, не5fc2 проводилось.

Тендинопатии (e79eтендинит и разрыв сухожилb9ceия, преимущественно Ахиллова) опис94d1аны при0ba2 лечении все4560ми пb105репаратами фт95b8орх634bинолонc4e0ов дляdb36 системного при0ba2мене5fc2ния. 9eefгласно рез5ff2ультатам систематических4563 о6035бзоров, тендинопатии не5fc2сколько чаще67eb на7ae2блюдаются при0ba2 при0ba2мене5fc2нии офлоксацина7ae2, пефлоксацина7ae2 и ципрофлоксацина7ae2, ч2034ем д9f66ругих4563 препарат95b8ов эт95b8ой групп84edы [28, 29]. Рис80ceк их4563 разви73c3тия при0ba2 при0ba2мене5fc2нии офлоксацина7ae2 и левофлоксацина7ae2 зави2d48сит оb683т до6a00зы и п1f83родо6a00лжительности при0ba2мене5fc2ния [30].

В эпидемиологических4563 и23e5сследо6a00ваниях част95b8ота разви73c3тия тенд5cffинопатий при0ba2 при0ba2мене5fc2нии фт95b8орх634bинолонc4e0ов со209aставила 1:2000 [6],0d8a по25d8 дан921eным FDA – 1,3-5,6 на7ae2 10 тыс. пациент95b8о-лет [31]. Одна7ae2ко у пациент95b8ов с факт95b8орами р3127искаca9f (см. табли2d44цу) вероятность их4563 разви73c3тия су534bщественно по25d8вышается. Напри0ba2мер, у лиц, перене5fc2сших4563 трансплантацию по25d8чки, она7ae2 м529aожет до6a00стигать 12,24a0d–15,6% [32], а в воз4f00расте старше 80 лет – уве486fличиваться в 20,4 раза0a40 [33]. В слу2ddeчае если при0ba2 пе2406рвых симпт95b8омах не5fc2 при0ba2нимаются адекватные терапевтические мерыf809, по25d8ражение част95b8о про86c3грессирует до6a00 разрыва сухожилb9ceия. Прc4edимерно у по25d8ловины пациент95b8ов с разe90dрывом сухожилb9ceий в не5fc2давне5fc2м ана7ae2мне5fc2зе имелся при0ba2ем глюкокортикостероидо6a00в [28].

В экспериментах на7ae2 живоb683тных выявлено угне5fc2тающее действие фт95b8орх634bинолонc4e0ов на7ae2 заживление переломов ко2e59стей [34]. Клиническое зна7ae2чение эт95b8ой на7ae2ходки оfe2bстается не5fc2ясным, но до6a00 его808e выясне5fc2ния авт95b8оры рекомендо6a00вали не5fc2 при0ba2менять фт95b8орхинолонc4e0ы в периоперационc4e0ном периоде пациентам, перене5fc2сшим эндо6a00проb683тезирование.

Фт95b8орхинолонc4e0ы на7ae2ряду с макр59caолидами и азолами о2cdfтн0269осятся к числу антa9e9имикробных препарат95b8ов, при0ba2мене5fc2ние кот95b8орых н1bb5аиб0734олее част95b8о ассо209aциируется с удлине5fc2нием иe8a4нтервала QT на7ae2 ЭКГf263 [36]. Зна7ae2чительное удлине5fc2ние иe8a4нтервала QT спо25d8со209aбствует разв61c2итию пируэтной аритм3abcии (torsade de poid96bntes)по25d8тенциально фатал365dьной по25d8лиморфной желудо6a00чковой тахикардии.

В сc0f6вязи с по25d8вышенным риb13eском разви73c3тия torsade de pointes с мир62dfового фармацевтического рынка были5883 о11e2т95b8озваны грепа9ef7флоксацин и оригина7ae2льный пре9d9bпарат спарфлоксацина7ae2. Механизc7c2м удлине5fc2ния иe8a4нтервала QT связан с блокадо6a00й калиевых кана7ae2лов hERG ((human etheb018r-a-go-go-related), преж3aa4де все4560го при0ba2водящей к ингибированию быс687dтрого компонc4e0ента калиевого т95b8ока замедленного выпрямления (IKa334r) изc7c2 миоцит95b8ов, на7ae2коплению ионc4e0ов калия в миоцитах и замедaa25лению репо25d8ляризc7c2ации желудо6a00чков.

Пре4e01параты фт95b8орх634bинолонc4e0ов разл24f5ичаются по25d8 спо25d8со209aбности инги32f3бировать hERG-кана7ae2лы и к8dafак следствие – по25d8 спо25d8со209aбности индуцировать пи99d8руэтную аритмию [37]. П385fо степени ингибирующего808e д23bdействия на7ae2 hERG-кана7ae2лы фт95b8орхинолонc4e0ы можно распо25d8ложить в следующем по25d8рядке: спар449dфлоксацин>грепа9ef7флоксацин>моксифлоксацин>гатифлоксацин>лев814fофлоксацин>ципрофлоксацин>офлоксацин, чт95b8о со209aвпадает с ранжированием фт95b8орх634bинолонc4e0ов по25d8 част95b8оте регистрации удлине5fc2ния QT на7ae2 ЭКГf263 [10]5475.

Рис80ceк разви73c3тия жизc7c2не5fc2угрожающих4563 арdbfbитмий при0ba2 при0ba2мене5fc2нии разны0177х препарат95b8ов фт95b8орх634bинолонc4e0ов, со209aгласно рез5ff2ультатам по25d8пуляционc4e0ного и8474сследо6a00вания, проведенного в Кана7ae2де в 1990–2007 гг.0593 (1838 слу3241чаев) [38],107f представлен на7ae2 риca1bс. 2.

Средне5fc2е удлине5fc2ние иe8a4нтервала QT, вызываемое фт95b8орхинолона7ae2ми (3–64e05 мс) у пациент95b8ов с нормальным инт1bb3ервалом QT (450–470 мс5a9f), не5fc2 имеет су534bщественного клинического зна7ae2чения. Одна7ae2ко у лиц с исходным инт1bb3ервалом QT>500 мс при0ba2мене5fc2ния фт95b8орх634bинолонc4e0ов следует изc7c2бегать.

К факт95b8орам р3127искаca9f удлине5fc2ния QT о2cdfтн0269осятся:

  • женский по25d8л;
  • по25d8жилой воз4f00раст;
  • гипо25d8калиемия, выраженна7ae2я гипо25d8магниемия;
  • брадикардия;
  • не5fc2давняя каaa1eрдиоверсия при0ba2 фибрилляции п7a3eредсердий, осо209aбенно пb105репаратами, удлинe7adяющими QT;
  • хронc4e0ическая сердечна7ae2я не5fc2до6a00стат95b8очность;
  • гипертрофия левого желудо6a00чка;
  • желудо6a00чковая аритмия;
  • лечение дигоксином;
  • одновременное испо25d8льзование 2 препарат95b8ов, удлиняющих4563 QT;
  • на7ae2следственна7ae2я предраспо25d8ложенность к удлине5fc2нию QT [6, 40].

П385fоскольку степень удлине5fc2ния иe8a4нтервала QT зави2d48сит оb683т конc4e0центрации фт95b8орх634bинолонc4e0ов, р3127иск аритм3abcии ув2ba1еличивается по25d8д влиянием факт95b8оров, по25d8вышающих4563 конc4e0центрации этих4563 препарат95b8ов в кр3eabови илb9ceи снижающих4563 их4563 клиренс, в т.ч44bc. при0ba2 на7ae2рушении фунd2caкции по25d8чек илb9ceи печенe76aи, на7ae2 фонc4e0е лекd1faарственных взаимодействий, при0ba2 оf750чень быстром внутривенном введеf570нии [6, 39].

Результаты не5fc2давно опубd085ликованного пилоb683тного и8474сследо6a00вания по25d8зволяют предпо25d8ложить, чт95b8о р3127иск влияния левофлоксацина7ae2 на7ae2 продо6a00лжительность иe8a4нтервала QT зави2d48сит оb683т цирк85b9адианных ритмов и м529aожет быть сd617нижен путеceedм адаптации времени его808e введения к сут95b8очным колебаниям сердечно-со209aсудистых по25d8казателей [40]. Максимальное по25d8вышение р3127искаca9f удлине5fc2ния иe8a4нтервала QT на7ae2блюдалось в слу2ddeчае введения препeb3aарата в 14.00, м156bинимальное – в 613d7.00, одна7ae2ко эти дан9d91ные требуют по25d8дтверждения в дальне5fc2йших4563 и23e5сследо6a00ваниях.

В ряде иссл236fедо6a00ваний была4377 выявлена7ae2 ассо209aциация между при0ba2мене5fc2нием фт95b8орх634bинолонc4e0ов и на7ae2рушением г826fомеостаза глюкозы. Максимальный р3127иск разви73c3тия гипо25d8гликемии ха3380рактерен дляdb36 гатифлоксацина7ae2 [41,a86a 42]. В сравнfdc0ительном исследо6a00вании р3127иск разви73c3тия гипо25d8гликемии при0ba2 при0ba2мене5fc2нии гатифлоксацина7ae2 в 2,8135ea раза0a40 превышал так14f4овой при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2 [41]. Кроме т95b8ого, гатифлоксацин ассо209aциировался с выс1fdeоким риb13eском разви73c3тия гипергликемии (оb683тношение шансо209aв – 16,7), в т95b8о время к8dafак при0ba2 при0ba2мене5fc2нии д9f66ругих4563 фт95b8орх634bинолонc4e0ов р3127искаca9f разви73c3тия эт95b8ого осложне5fc2ния не5fc2 выявлено [42, 43]48a0. П385fовышенный р3127иск дис3fedгликемии в со209aчетании с риb13eском разви73c3тия галлюцина7ae2ций, лекарственного по25d8ражения печ7c01ени и пурпуры по25d8служилb9ceи основb389анием к прекрdb52ащению при0ba2мене5fc2ния гатифлоксацина7ae2 в ряде стран [32].

О хор7fb2ошей пdd33ереносимости левофлоксацина7ae2 сви47a4детельствуют и резул6ddcьтаты ф74a7армакоэпидемиологического и8474сследо6a00вания в США3db1, в кот95b8ором оц60d2енивалась част95b8ота обращений амбулат95b8орных пациент95b8ов за мед5dd2ицинской по25d8мощью по25d8 по25d8воду НР29a5 фт95b8орх634bинолонc4e0ов [f5b244]. Расчетное чи16e9сло по25d8сещений в год на7ae2 10 тыс. на7ae2селения оказалось минимальным при0ba2 при0ba2мене5fc2нии ципрофлоксацина7ae2 – 6,4 (91e3d5% до6a00верительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – при0ba2 при0ba2мене5fc2нии моксифлоксацина7ae2 – 20,7 (91e3d5% ДИ – 11,b7729–29,5), при0ba2 лечении лев814fофлоксацином онc4e0о со209aставило 8,9 (91e3d5% ДИ – 6,2–11,5).

Таким о553aбразом, лев814fофлоксацин обл8827адает широким спектром антиб5c85актериальной активности в оb683тнош57e3ении разнообразны0177х грампо25d8ложительных и гра38a0моb683трицательных микроорганизc7c2мов, вклю6619чая P. aeruginosa, оb683тл1d8cичными фармакокине5fc2тическими св9e2dойствами, по25d8зволяющими до6a00стигать высо209aких4563 конc4e0центраций в очагах инфекb363ции различной локализc7c2ации и проявлять активность в оb683тнош57e3ении внутриклет95b8очных во3b87збудителей, и хор7fb2ошей перен2e77осимостью, по25d8 крайне5fc2й мереff9d не5fc2 уступающей так14f4овой антибиоb683тиков д9f66ругих4563 широ5da0ко при0ba2меняемых групп, а во многи91b8х сл568aучаях и превосходящей ее,a95a чт95b8о определяет благопри0ba2ятное со209aоb683тношение «06a8по25d8льза–р3127иск» препeb3aарата при0ba2 многи91b8х в88bcне5fc2больничных и нозкомиальных инфе2333кциях.

Рис80ceк разви73c3тия серьезных НР29a5 при0ba2 при0ba2мене5fc2нии левофлоксацина7ae2 в целом ниже,fafb ч2034ем при0ba2 при0ba2мене5fc2нии д9f66ругих4563 фт95b8орх634bинолонc4e0ов, и м529aожет быть зна7ae2чительно сd617нижен путеceedм рациона7ae2льного при0ba2мене5fc2ния препeb3aарата, по25d8дразумевающего808e уb6c2чет факт95b8оров р3127искаca9f разви73c3тия определенных НР29a5 у конc4e0кретного п8ea6ациента. Рациона7ae2льное при0ba2мене5fc2ние левофлоксацина7ae2, к8dafак и д9f66ругих4563 препарат95b8ов фт95b8орх634bинолонc4e0ов, таd8f6кже по25d8зволит снизc7c2ить темпы на7ae2растания антибиоb683тикорезистентности к ни44ebм, кот95b8орое в на7ae2ст95b8оящее время вызывает беспо25d8койство у мед5dd2ицинской обe413щественности. В ч8a29астности, на7ae2 эт95b8о на7ae2правлено не5fc2давно выпущенное предо6a00стережение FDA о не5fc2обходимости огранb3dbичения при0ba2мене5fc2ния фт95b8орх634bинолонc4e0ов при0ba2 острых синуситах, о0613бострениях хронc4e0ического бронc4e0хита и инфе2333кциях мочевыводящих4563 пу4695тей, дляdb36 леч0a8dения кот95b8орых существуют альтерна7ae2тивные опци7a0fи. Кроме т95b8ого, в качестве мерыf809, по25d8тенциально по25d8зволяющей снизc7c2ить р3127иск разви73c3тия резистентности, ра2f22ссматривается при0ba2мене5fc2ние короb683тких4563 5-дне5fc2вных курсо209aв левофлоксацина7ae2 в высо209aкой до6a00зе (75038d4 мг) [2, 45a4ef]. Данный режим терап78dcии по25d8зволяет со209aздавать б0734олее высо209aкие конc4e0центрации антибиоb683тика в кр3eabови, быстрac99ее устранять симпт95b8омы инфекb363ции и по25d8вышать при0ba2верженность пациент95b8ов терап78dcии. Прc4edи эт95b8ом профиль безопd9f0асности и част95b8ота по25d8бочных эффект95b8ов левофлоксацина7ae2 при0ba2 при0ba2мене5fc2нии в до6a00зах 500 и 750 мг су534bщественно не5fc2 различались к8dafак в клини3d2bческих4563, так и в фармакоэпидемилогических4563 и23e5сследо6a00ваниях.

С ц85b5елью сd617нижения ст95b8оимости леч0a8dения лев814fофлоксацином целесо209aобразно испо25d8льзовать его808e эффективные гене5fc2рики, в ч8a29астности пре9d9bпарат Леволет Р (Докт95b8ор Реддис Лаборат95b8орис).

Список литературы

1. IMS Health National Sales Perspective (NSP), Y2014. Source File: NSP_2015-896 FQ AC 2014.

2. Torres A., Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother. 2012;13(8):1203–12.

3. Noel G.J. A review of levofloxacin for the treatment of bacterial infections. Clin. Med. Ther. 2009;1:433–58.

4. Lode H. Safety and tolerability of commonly prescribed oral antibiotics for the treatment of respiratory tract infections. Am. J. Med. 2010;123(4 Suppl.):S26–38.

5. Salvo F., Polimeni G., Cutroneo P.M., Leone R., Confortic A., Moretti U., Motola D., Tuccori M., Caputi A.P. Allergic reactions to oral drugs: a case/non-case study from an Italian spontaneous reporting database (GIF). Pharmacol. Res. 2008;58:202–7.

6. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(4):497–505.

7. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin. Infect. Dis. 1999;28(2):352–64.

8. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010;27(3):193–209.

9. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций. Лечащий врач. 2008;2:59.

10. Liu H.H. Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin. Drug Saf. 2010;33:353–69.

11. Blanca-López N., Andreu I., Torres Jaén M.J. Hypersensitivity reactions to quinolones. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011;11:285–91.

12. Doña I., Barrionuevo E., Blanca-Lopez N., Torres M.J., Fernandez T.D., Mayorga C., Canto G., Blanca M. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2014;24(3):143–53.

13. Sachs B., Riegel S., Seebeck J., Beier R., Schichler D., Barger A., Merk H.F., Erdmann S. Fluoroquinolone-associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany: differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first-ever use. Drug Saf. 2006;29(11):1087–100.

14. Carbon C. Effets indésirables de la lévofloxacine: données des études cliniques et de la pharmacovigilance. Therapie. 2001;56:35–40.

15. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes. Drug Saf. 2009;32 (5):359–78.

16. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66(7):1431–46.

17. Ho C.C., Chen Y.C., Hu F.C., Yu C.J., Yang P.C., Luh K.T. Safety of fluoroquinolone use in patients with hepatotoxicity induced by anti–tuberculosis regimens. Clin. Infect. Dis. 2009;48:1526–33.

18. Kalita J., Misra U.K., Prasad S., Bhoi S.K. Safety and efficacy of levofloxacin versus rifampicin in tuberculous meningitis: an open-label randomized controlled trial. J. Antimicrob. Chemother. 2014;69(8):2246–51.

19. Guis S., Jouglard J., Kozak-Ribbens G., Figarella-Branger D., Vanuxem D., Pellissier J.F., Cozzone P.J. Malignant hyperthermia susceptibility revealed by myalgia and rhabdomyolysis during fluoroquinolone treatment. J. Rheumatol. 2001;28:1405–406.

20. Korzets A., Gafter U., Dicker D., Herman M., Ori Y. Levofloxacin and rhabdomyolysis in a renal transplant patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2006;21:3304–305.

21. Sawant R.D. Rhabdomyolysis due to an uncommon interaction of ciprofloxacin with simvastatin. Can. J. Clin. Pharmacol. 2009;16:e7839.

22. Baril L., Maisonobe T., Jasson-Molinier M., Haroche J., Bricaire F., Caumes E. Acute rhabdomyolysis during treatment with ofloxacin-a case report. Clin. Infect. Dis. 1999;29:1598–99.

23. Jones S.C., Sorbello A., Boucher R.M. Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review. Drug Saf. 2011;34(10):839–47.

24. Forsythe C.T., Ernst M.E. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? CJEM. 2007;9(6):459-62.

25. Yee C.L., Duffy C., Gerbino P.G., Stryker S., Noel G.J. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002;21(6):525–29.

26. Kaguelidou F., Turner M.A., Choonara I., Jacqz-Aigrain E. Ciprofloxacin use in neonates: a systematic review of the literature. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011;30(2):e29–37.

27. Schaad U.B. Will fluoroquinolones ever be recommended for common infections in children? Pediatr. Infect. Dis. J. 2007;26:865–67.

28. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone6associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2003;36:1404–10.

29. Stephenson A.L., Wu W., Cortes D., Rochon P.A. Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drug Saf. 2013;36(9):709–21.

30. Bidell M.R., Lodise T.P. Fluoroquino-lone2Associated Tendinopathy: Does Levofloxacin Pose the Greatest Risk? Pharmacotherapy. 2016;36(6):679–93.

31. Arabyat R.M., Raisch D.W., McKoy J.M., Bennett C.L. Fluoroquinolone-associated tendon-rupture: a summary of reports in the Food and Drug Administration’s adverse event reporting system. Expert Opin. Drug Saf. 2015;14(11):1653–60.

32. Mehlhorn A.J., Brown D.A. Safety concerns with fluoroquinolones. Ann. Pharmacother. 2007;41(11):1859–66.

33. van der Linden P.D., Sturkenboom M.C., Herings R.M., Leufkens H.M., Rowlands S., Stricker B.H. Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Arch. Intern. Med. 2003;163:1801–807.

34. Perry A.C., Prpa B., Rouse M.S., Piper K.E., Hanssen A.D., Steckelberg J.M., Patel R. Levofloxacin and trovafloxacin inhibition of experimental fracture-healing. Clin. Orthop. Relat. Res. 2003(414):95–100.

35. Hall M.M., Finnoff J.T., Smith J. Musculoskeletal Complications of Fluoroquinolones: Guidelines and Precautions for Usage in the Athletic Population. PM R. 2011;3(2):132–42.

36. Owens R.C. Jr, Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 2005;41(Suppl 2):S144–57.

37. Fenichel R.R., Malik M., Antzelevitch C., Sanguinetti M., Roden D.M., Priori S.G., Ruskin J.N., Lipicky R.J. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004;15(4):475–95.

38. Lapi F., Wilchesky M., Kezouh A., Benisty J.I., Ernst P., Suissa S. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study. Clin. Infect. Dis. 2012;55(11):1457–65.

39. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force.; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines.; European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death--executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Eur. Heart. J. 2006;27(17):2099–140.

40. Kervezee L., Gotta V., Stevens J., Birkhoff W., Kamerling I., Danhof M., Meijer JH., Burggraaf J. Levofloxacin-Induced QTc Prolongation Depends on the Time of Drug Administration. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2016;5(9):466–74.

41. Graumlich J.F., Habis S., Avelino R.R., Salverson S.M., Gaddamanugu M., Jamma K., Aldag J.C. Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy: nested case-control study. Pharmacotherapy. 2005;25:1296–302.

42. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N., Kopp A., Shah B.R., Stukel T.A., Stumpo C., Dresser L., Low D.E., Mamdani M.M. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N. Engl. J. Med. 2006;354:1352–61.

43. Aspinall S.L., Good C.B., Jiang R., McCarren M., Dong D., Cunningham FE. Severe dysglycemia with the fluoroquinolones: a class effect? Clin. Infect. Dis. 2009;49:402–8.

44. Shehab N., Patel PR., Srinivasan A., Budnitz D.S. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin. Infect. Dis. 2008;47:735–43.

45. Rafat C., Debrix I., Hertig A. Levofloxacin for the treatment of pyelonephritis. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(9):1241–53.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.К. Зырянов – д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (499) 261-25-90

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь