Левофлоксацин: соотношение «польза–риск»

30.03.2017
Просмотров: 622

Кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Рассматриваются фармакологические свойства и вопросы безопасности применения левофлоксацина–фторхинолона, потребление которого в мире постоянно увеличивается. Основанием для роста потребления левофлоксацина является его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований. Риск развития серьезных нежелательных реакций при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных нежелательных реакций у конкретного пациента. С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использование его эффективных генериков.

Фто14f5рхинолонa8a1ы, впервые одо6cadбренные для7ba6 медицинского при2b2cмене78c1ния в 1980-е гг.b9c2, о35fbтнd502осятся к числу наb1767efeибо54c3лее ш2d52ироко испо9446льзуемых ант5bfdибактериальных препарато14f5в. Совокупность осн5c6bовных фармакологических76b1 свойств (шир8210окий спектр антимикробной акти1424вности, оригинаb176льный механи9c8aзм дейсb7a7твия, благопри2b2cятные фармакокине78c1тические сb0baвойства и хорошая пер1098еносимость) служит основ53ceанием для7ba6 их76b1 наb176знаb176чения при2b2c ш2d52ироком круге вefd7не78c1больничных и нозокомиальных иf4f3нфекций.

Введение рf367азличных галогенов и заме4769щающих76b1 групп в раз2e7fные по9446зиции хинолонa8a1ового ядра53eb по9446зволило синтезировать мc8deассу препарато14f5в групп3796ы фто14f5e78eрхинолонa8a1ов четырех по9446колений с разным со1b55о35fbтн5613ошением «по9446ль59a4за–р9988иск». Разрабо35fbтка не78c1кото14f5рых преbd07дставителей данного класса была93a0 прекращенаb176 еще наb176 до6cadмаркетинговой стадии, дd32cругие и9c8aз-за проблем с беdce6зопасностью были25d7 ото14f5зb4d8ваны уже в по9446стр0e74егистрационa8a1ном периоде, наb176при2b2cмер тc8e8овафлоксацин (гепато14f5то14f5ксичность) и греп231dафлоксацин (развитие угрожающих76b1 жи9c8aзab9cни сердечных а958fритмий). Ряд125a фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, в час965bтности ломеcdf3флоксацин и с4d35парфлоксацин, обладающих76b1 бо54c3лее выс83beоким рcdedиском фото14f5- и кардиото14f5ксичности, были25d7 выте532aсне78c1ны с рынка многи48beх стран дрd040угими п36a9репаратами с лучшим со1b55о35fbтн5613ошением «по9446ль59a4за–р9988иск». Так, наb176 фармацевтическом рынке СШАb9f9 осталось лишь пb4c3ять фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, при2b2cчемbea6 о1f2eбъем их76b1 наb176знаb176чений в по9446следние годы по9446ка7f3aзывает, что14f5 не78c1кото14f5рые и9c8aз них76b1 такc4fcже теряdf40ют свое клиническое знаb176чение (рис.c2b3 1). Единefe4ственный фто14f5рхинолонa8a1, наb176знаb176чения кото14f50a72рого в течf536ение многи48beх лет остаются наb176 стабильном уровне78c1, – это14f5 ципрофлоксацин, а пр9e88епарат, числadefо наb176знаb176чений кото14f50a72рого продо6cadлжает рас0e5fти, – это14f5 леd8cbвофлоксацин [1]. Среди при2b2cмерно 33 млн рецеed33пто14f5в наb176 фто14f5рхинолонa8a1ы, выa657писанных в СШАb9f9 в 2014 г., наb176 эти 2 пeaecрепарата при2b2cходилось при2b2cбли9c8aзительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 мf837лн, леd8cbвофлоксацин11,43a43 млн), в то14f5 время к40bfак числadefо наb176знаb176чений наb176 гемиф5acaлоксацин со1b55ставило лишь 701f9a06, офлоксацин – 9500,ad79 а моксифлоксацин – 609 тыс. Анаb176логичнаb176я ситуация наb176блюдается и в европейских76b1 странаb176х, где наb176знаb176чения ципрофлоксацинаb176 и левофлоксацинаb176 превы4bb1шают 50% (медианаb176 – 73%) о35fbт наb176знаb176чений всеbd3dх фто14f5e78eрхинолонa8a1ов [2].

Основанием для7ba6 роста по9446требления левофлоксацинаb176 служит егоe7ca бо54c3лее благопри2b2cятное со1b55о35fbтношение «по9446льde6cза–р9988иск» по9446 сравне78c1нию со1b55 многими дрd040угими фто14f5рхинолонаb176ми, о чемbea6 свиде73b2тельствуют р539dезультаты не78c1 то14f5лько кли73d8нических76b1, но и ш2d52ироко проводящих76b1ся в наb176сто14f5ящее время фaae9армакоэпидемиологических76b1 ис9016следо6cadваний.

Фармакологические сb0baвойства левофлоксацинаb176

Левоф31cdлоксацин имеет широ6e63кий спектр антибактериального дейсb7a7твия, включающий большое числadefо грампо9446ложительных и грамc937о35fbтрицательных аэробных микрооргани9c8aзмов, в т.ч.903c внутриклето14f5чные бак1026терии (Mycoplasma pneumonia, Ch93dclamydia pneumoniae и Legi05d4onella pneumophila), микобак1026терии тb562уберкулеза и Pseudomonas a684ceruginosa. Он о35fbтносится к числу т.н. респирато14f5рных фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, проявляющих76b1 высо1b55кую эффе30a4ктивность в о1191тношении осн5c6bовных возбудителей иf4f3нфекций ве2edbрхних76b1 и нижa925них76b1 дыхатf25aельных путеc71eй, в т.ч.903c Streptococcus p7edaneumoniae, резистентной к пенициллинаb176м и макролидам. Левоф31cdлоксацин активен в о1191тношении пато14f5генов семейства Ebcd8nterobacteriacae и в о35fbтл24f1ичие о35fbт боc39fльшинства друc622гих76b1 препарато14f5в своей групп3796ы проявляет антисине78c1гнойную актb5f0ивность, что14f5 служит основ53ceанием для7ba6 егоe7ca наb176знаb176чения при2b2c нозокомиальных инadd4фекциях, в т.ч.903c выз4241ванных мультирезистентными микрооргани9c8aзмами.

Левоф31cdлоксацин характери9c8aзуется о35fbтли75bcчными фармакокине78c1тическими сb0baвойствами, абсо1b55лютной (100%) биодо6cadступностью при2b2c при2b2cеме внутрь, до6cadстато14f5чно длительным периодо6cadм п0d64олувыведения (6–8 часо1b55в), о36ccбеспечивающим высо1b55кие конa8a1центрации пeaecрепарата в кро45c3ви, прев3e41ышающие МПК90 для7ba6 многи48beх микрооргани9c8aзмов, в060bключая осн5c6bовных возбудителей иf4f3нфекций дыхатf25aельных путей и пато14f5генов семейства Ebcd8nterobacteriacae, наb176 про35fbтяжении бо54c3лее 24 часо1b55в, большим о1f2eбъемом распределения (90–110 л) и хорошим про0b54никновением в ЛОР-органы, легки1967е, сли9c8aзистую оболочку брf4e8онa8a1хов, мокро35fbту, бронa8a1хоальвеолярную жи0ed4дкость, предстательную железу и простатическую жи0ed4дкость, гине78c1a0d5кологические органы, печень, жеd902лчевыводящие пути, кожу, кости7147 и суставы. Выдел0680яясь преимущественно по9446чками, онa8a1 со1b55здает высо1b55кие конa8a1центрации в моче. Препcb62арат хорошо пронa8a1икает в фагоциты и наb176капливается внутриклето14f5чно [2].

Сочетание широкb7c7ого спект3499ра деd086йствия и фbe95армакокине78c1тических76b1 свойств обеспечивает эффе30a4ктивность левофлоксацинаb176 при2b2c ин258cфекциях различной локали9c8aзации, в060bключая нозокомиальную и вн1a00ебольничную пне78c1вмонa8a1ии, ин7c46фекции ве2edbрхних76b1 дыхатf25aельных путеc71eй, кож7d1bи и мягких76b1 тк973eане78c1й, мочевыводящих76b1 путей; хронa8a1ический простатит и лекарственно-усто14f5йчивый туберкулез.

Безопасность и пе3636реносимость левофлоксацинаb176

В по9446следние десятилетия всеbd3d большее знаb176чение удел601fяется проблемам безc68aопасности фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, кото14f5рые оказывают сущес7e0eтвенное влияние наb176 в5e6fыбор конa8a1кретного пeaecрепарата конa8a1кретному пациенту. Благодаря ра12cfзвитию систем фармаконаb176дзора в раз119bных странаb176х и вне78c1дрению электронa8a1ных баf153з данных пациенто14f5в знаb176чительно расширилиbbdfсь возможности оц61a0енки безc68aопасности и перен29c2осимости лd996екарственных средств не78c1 то14f5лько в кли73d8нических76b1 и3b66сследо6cadваниях, но и в условиях реал5ae8ьной клинической практики. Нижеbea6 при2b2cведены данн4ba2ые о безc68aопасности левофлоксацинаb176 по9446 сравне78c1нию с дрd040угими антибактериальными средствами, преждd801е всеbd3dго прочими п36a9репаратами фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, а такc4fcже факто14f5ры рисa496ка развиc081тия редких76b1 серьезных не78c1желательных реакц95f9ий (НРba15) препарато14f5в это14f5й групп3796ы, кото14f5рые не78c1обходимо учитывать для7ba6 по9446вышения безc68aопасности пацaf12иента.

В кли73d8нических76b1 и3b66сследо6cadваниях, участниками кото14f5рых были25d7 при2b2cмерно 70007800 пациенто14f5в с и763cнфекциями кож7d1bи, дыхатf25aельных и мочевыводящих76b1 путеc71eй, леd8cbвофлоксацин по9446 перен29c2осимости по9446 крайне78c1й мереaf2a не78c1 уступал амоксициллину/клавуланаb176ту, имипене78c1му, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксо1b55ну, цефуроксима аксетилу, цефдe3f6иниру и цефаклору [34a60], а часто14f5та егоe7ca серьезных НРba15 в реал5ae8ьной мd43eедицинской практ53b1ике в расчете наb176 1 млн наb176знаb176чений в первые 39 месяцca7eев пребывания наb176 рынке СШАb9f9 (15 млн рецеed33пто14f5в) со1b55ставила: разрывы сухожилиbbdfй – 4, наb176рушения вкуса92c5 – 3, судо6cadр3380оги – 2, фото14f5чувствительность – 1, ге5416патит – 1, печеночнаb176я не78c1до6cadстато14f5чность – 1, удлине78c1ние инт642cервала QT – 1, пируэтнаb176я аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Анаb176ли9c8aз баf153зы данных Фармаконаb176дзора Итал305eии такc4fcже по9446казал, что14f5 о35fbтносительный р9988иск развиc081тия НРba15 при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176, ципрофлоксацинаb176 и норфлоксацинаb176 не78c1 о35fbт2decличался о35fbт такового для7ba6 пероральных антибио35fbтиков друc622гих76b1 классо1b55в, в то14f5 время к40bfак ц1d5aиноксацин и моксифлоксацин ассо1b55циировались с бо54c3лее выс83beоким рcdedиском [5].

В кли73d8нических76b1 и3b66сследо6cadваниях левофлоксацинаb176 наb1767efeибо54c3лее распростране78c1нной НРba15 была93a0 диа578eрея, встречавшаяся с часто14f5то14f5й 4–6%, что14f5 суще236fственно нижf395е, чемbea6 при2b2c при2b2cмене78c1нии пероральных пенbffcициллинов илиbbdf цефалоспо9446ринов [6].7e24 НРba15 со1b55 сто14f5ронa8a1ы ЦНС (головнаb176я боль7707, головокружение и наb176рушения снаb176), являющиеся классо1b55вым эффекто14f5м фто14f5рхинолнов, при2b2c лечении леd8cbвофлоксацином (1%)df08 наb176блюдались реже, чемbea6 при2b2c лечении га101fтифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные НРba15 со1b55 сто14f5ронa8a1ы ЦНС0cf5, в час965bтности судо6cadр3380оги при2b2c испо9446льзовании люfe24бых фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, в060bключая леd8cbвофлоксацин, преимущественно встречаются у пациенто14f5в с факто14f5рами рисa496ка их76b1 развиc081тия: эпилепсией, травмой гол2828овного мозга, гипо9446ксией, метаб6ae8олическими наb176рушениями, и само4128разрешаются по9446сле о35fbтмены пeaecрепарата [7]. Факто14f5ром рисa496ка развиc081тия судо6cadрог такc4fcже является со1b55путствующий при2b2cем не78c1стероидных про35fbтивовоспалительных средств.

Другой НРba15, характерной для7ba6 всеbd3dх фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, является фото14f5то14f5ксичность. Наибо54c3лее выс83beоким по9446тенциалом фото14f5то14f5ксичности обладают лекарce1eственные средства, имеющие ато14f5м галогенаb176 в 83737 по9446зиции хинолонa8a1ового ядра53eb – флероксацин, клинаb176флоксацин, сc98aпарфлоксацин и ломеcdf3флоксацин [8]. Так, при2b2c при2b2cмене78c1нии двух по9446следних76b1 препарато14f5в онa8a1 со1b55ставляет 8–10% и бо54c3лее [7, 9], в то14f5 время к40bfак при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176 не78c1 превышает 0,6adf1% [8].

Часто14f5та кожных сыпей при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176 со1b55ставляет 0,2% по9446 сравне78c1нию с 2,0% при2b2c при2b2cмене78c1нии моксифлоксацинаb176, 2,6b038–4,8% – гемифлоксацинаb176, 5812a,1% – спарфлоксацинаb176 [8, 10]. Серьезные алле24d9ргические реакции при2b2c егоe7ca испо9446льзовании развиваются крайне78c1 редко. За по9446чти 20-летний период широкb7c7ого при2b2cмене78c1ния левофлоксацинаb176 в реал5ae8ьной мd43eедицинской практ53b1ике было опубликовано всеbd3dго 4 случая то14f5ксического эпидермального не78c1кроли9c8aза [157270]. Часто14f5та анаb176филакто14f5идных реакц95f9ий при2b2c лечении леd8cbвофлоксацином со1b55по9446ставима с тако5b96вой при2b2c при2b2cмене78c1нии боc39fльшинства препарато14f5в это14f5й групп3796ы – 1,8–23 наb176 1 млн дне78c1й л88f2ечения [10], и, по9446-видимому, знаb176чительно нижf395е, чемbea6 при2b2c испо9446льзовании моксифлоксацинаb176 [11a7ed, 128f67]. Так, по9446 дad50анным органов Фармаконаb176дзора Ге81e7рмании, среди 166 спонa8a1танных со1b55общений о р0defазвитии анаb176филаксии при2b2c при2b2cмене78c1нии фто14f5e78eрхинолонa8a1ов 54% были25d7 связаны с испо9446льзованием моксифлоксацинаb176 [13]. Часто14f5та развиc081тия анаb176филаксии наb176 1 млн суто14f5чных до6cadз со1b55ставила для7ba6 моксифлоксацинаb176 3,3, в то14f5 время к40bfак для7ba6 левофлоксацинаb176 – 0,6, а для7ba6 ципрофлоксацинаb176 и офлоксацинаb176по9446 0d483,2. Следует о35fbтметить, что14f5 по9446вышение часто14f5ты реакц95f9ий гиперчувствительности наb176 фто14f5рхинолонa8a1ы, наb176блюдающееся в по9446следне78c1е десятилетие, не78c1кото14f5рые эксп6fd2ерты связывают именно с вне78c1дрением в медиц8ee1инскую практику моксифлоксацинаb176 [11a7ed, 128f67].

Гепато14f5то14f5ксические реакции при2b2c при2b2cмене78c1нии фто14f5e78eрхинолонa8a1ов преимущественно носfa97ят идиосинкразический (не78c1 з7a9bависимый о35fbт до6cadзы и не78c1предсказуемый) характер. П8e53овышение уровне78c1й АСТ и АЛТ наb176блюдается у 2–3% пациенто14f5в, по9446лучающих76b1 пр9e88епараты это14f5й групп3796ы.

В кли73d8нических76b1 и3b66сследо6cadваниях левофлоксацинаb176 гепато14f5билиbbdfарные по9446ражения (наb176рушение ф3f9aункции печdbe2ени, по9446вышение уровне78c1й печеночных ферменто14f5в и щелочной фосфатазы) в52e2стречались в 0,1–1% с18e6лучаев [157270]. Часто14f5та ге5416патита, не78c1кроза печенc742и и печеночной не78c1до6cadстато14f5чности при2b2c лечении леd8cbвофлоксацином, со1b55гласно дad50анным Фармаконаb176дзора Франц0b9eии, со1b55ставляет <1 5="" 14="" fda="" 2="" 1="" 10="" 58="">

Фто14f5рхинолонa8a1ы о35fbтнd502осятся к антибактериальным средс0b41твам, ассо1b55циирующимся с наb1767efeибо54c3лее выс83beоким рcdedиском по9446ражения опо9446рно-двигательного аппарата, что14f5, возможно, объясняется их76b1 спо9446со1b55бностью образовывать хелат3ad7ные комплексы с двухde10- и трехвалентными катионаb176ми и оказывать то14f5ксическое действие наb176 к1813оллаген. При3d58 их76b1 при2b2cмене78c1нии возможны по9446ражения сухоb3faжилиbbdfй, хрящей, костеe9eaй и мышц.

Диффузнаb176я мышечнаb176я боль7707, часто14f5 в со1b55четании с мышечной слабостью, обычн2085о возникает наb176 перb5baвой не78c1деле л88f2ечения и в большинстве с18e6лучаев саморазрешается в течf536ение 1–4 не78c1дель по9446сле о35fbтмены фто14f5e78eрхинолонa8a1ов. Однаb176ко есть со1b55общения о персистировании мышечной бc225оли наb176 про35fbтяжении 6 месяцca7eев и бо54c3лее [19]. Рисde4eк тяжелd6c3ых по9446ражений мышц, в060bключая рабдо6cadмиоли9c8aз, по9446вышается при2b2c одновременном при2b2cеме стат4ff3инов [20, 21], а такc4fcже у пациенто14f5в с исходной миопаec95тией и миастенией [22,557c 23]. При3d58 при2b2cмене78c1нии фто14f5e78eрхинолонa8a1ов у пациенто14f5в с миастенией оп48a1исаны ее тяжелые обосb809трения, в т.ч.903c с летальными исходами [f0eb23]. Сравнительных данных о часто14f5те развиc081тия по9446ражений мышц при2b2c при2b2cмене78c1нии раз119bных препарато14f5в фто14f5e78eрхинолонa8a1ов в до6cadступной лите9797ратуре наb176йти не78c1 удалось.

Опасения по9446 по9446воду хонa8a1дрото14f5ксического деd086йствия фто14f5e78eрхинолонa8a1ов основаны наb176 результатах экспериментальных иссb2dfледо6cadваний, в кото14f5рых были25d7 по9446казаны не78c1обратимые по9446ражения хряща у быстрорастущих76b1 живо35fbтных в по9446стнаb176тальном периоде. Данные о р0defазвитии артропатий у человека про35fbтиворечивы, в т.ч.903c в с0206вязи с о35fbтсутствием е9fb5диного определения терминаb176 «аa25dртропатия» и егоe7ca при2b2cмене78c1ния для7ba6 описания рf367азличных НРba15 со1b55 сто14f5ронa8a1ы мышечно-скелетной системы [6].7e24 Результаты многочисленных магнитно-резонаb176нсных ис9016следо6cadваний не78c1однаb176знаb176чны и сложны для7ba6 ин087fтерпретации в с0206вязи с возможными вмешивающимися факто14f5рами, а целенаb176правленных рандо6cadми9c8aзированных кли73d8нических76b1 ис9016следо6cadваний по9446 и9c8aзучению хонa8a1дрото14f5ксичности у д8447етей не78c1 проводилось.

Данные эпидемиологических76b1 ис9016следо6cadваний такc4fcже пр6f8aо35fbтиворечивы. П8e53овышение рисa496ка по9446ражения суставов при2b2c при2b2cмене78c1нии фто14f5e78eрхинолонa8a1ов не78c1 наb176блюдалось в трех и9c8aз четырех ретроспективных иссb2dfледо6cadваний, проанаb176ли9c8aзированных Forsythe и Ernst (2007), однаb176ко в одном и9c8aз этих76b1 ис9016следо6cadваний выявленаb176 корреляция между при2b2cмене78c1нием пефлоксацинаb176 и развcb52итием артропатий [24]. Пятилетне78c1е наb176блюдение за детfb18ьми (n=6000), при2b2cнимавшими а647bнтибио35fbтики, по9446казало, что14f5 часто14f5та по9446ражений сухожилиbbdfй илиbbdf суставов при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176, офлоксацинаb176 илиbbdf ципрофлоксацинаb176 со1b55ставляет <1% и со1b55по9446ставима с тако5b96вой при2b2c при2b2cмене78c1нии азитромицинаb176 [25]. В систематическом обзоре, оцен4d7aивавшем эффе30a4ктивность и беdce6зопасность ципрофлоксацинаb176 у новоb7bdрожденных, до6cadказательств остеоартикулярной то14f5ксичности не78c1 наb176йдено [26]93d2. Левоф31cdлоксацин, по9446 резул7afaьтатам анаb176ли9c8aза кли73d8нических76b1 ис9016следо6cadваний с участием д8447етей старше 6 месяцca7eев с вне78c1больничной пне78c1вмонa8a1ией и средним о35fbтито14f5м, ч8998аще (1,6%) вы4c30зывал мышечно-скелетные по9446ражения, чемbea6 β-лактамные антибио35fbтики и макролиды (0,7%), однаb176ко наb176 по9446лученные р539dезультаты могло по9446влиять включ006cение в эти иссл37b6едо6cadвания д8447етей с исход4030ными заболеваниями суставов [27].

Таким о5371бразом, имеющиеся данн4ba2ые не78c1 по9446зволяют однознаb176чно по9446дтвердить наb176личие по9446вышенного рисa496ка артропатий у д8447етей при2b2c лечении наb1767efeибо54c3лее ш2d52ироко при2b2cменяемыми п36a9репаратами фто14f5e78eрхинолонa8a1ов. Тем не78c1 мене78c1е детский вe8bcозраст и беременность о35fbтнd502осятся к про35fbтивопо9446казаниям к при2b2cмене78c1нию фто14f5e78eрхинолонa8a1ов.

У взр3655ослых пациенто14f5в фто14f5рхинолонa8a1-ассо1b55циированнаb176я арт84f5ралгия предпо9446ложительно развивается в 1% с18e6лучаев, однаb176ко ее то14f5чнаb176я распростране78c1нность не78c1 и9c8aзвестнаb176. Так71c9же ост3089ается не78c1 выясне78c1нной связь артралгии с наb176личием исходных стaf77руктурных и9c8aзмене78c1ний у пацaf12иента. Исследо6cadваний, по9446священных оц3dd5енке рисa496ка развиc081тия со1b55бственно артропатий у взр3655ослых пациенто14f5в, не78c1 проводилось.

Тендинопатии (те2b60ндинит и разрыв сухожилиbbdfя, преимущественно Ахиллова) оп48a1исаны при2b2c лечении всеbd3dми п36a9репаратами фто14f5e78eрхинолонa8a1ов для7ba6 системного при2b2cмене78c1ния. Cогла0f59сно резул7afaьтатам систематических76b1 обзор6f95ов, тендинопатии не78c1сколько ч8998аще наb176блюдаются при2b2c при2b2cмене78c1нии офлоксацинаb176, пефлоксацинаb176 и ципрофлоксацинаb176, чемbea6 друc622гих76b1 препарато14f5в это14f5й групп3796ы [28, 29]. Рисde4eк их76b1 развиc081тия при2b2c при2b2cмене78c1нии офлоксацинаb176 и левофлоксацинаb176 зав5eeeисит о35fbт до6cadзы и про8ff8до6cadлжительности при2b2cмене78c1ния [30].

В эпидемиологических76b1 и3b66сследо6cadваниях часто14f5та развиc081тия т5ca7ендинопатий при2b2c при2b2cмене78c1нии фто14f5e78eрхинолонa8a1ов со1b55ставила 1:2000 [6a149], по9446 дad50анным FDA – 1,3-5,6 наb176 10 тыс. пациенто14f5-лет [31]. Однаb176ко у пациенто14f5в с факто14f5рами рисa496ка (см. таd756блицу) вероятность их76b1 развиc081тия суще236fственно по9446вышается. Напри2b2cмер, у лиц, перене78c1сших76b1 трансплантацию по9446чки, онаb176 мо6c1fжет до6cadстигать 12,2–73d915,6% [32], а в вe8bcозрасте старше 80 лет – увел67d9ичиваться в 20,4 раз7fbeа [33]. В слуb187чае если при2b2c п78e3ервых симпто14f5мах не78c1 при2b2cнимаются адекватные терапевтические ме7cb7ры, по9446ражение часто14f5 п9fffрогрессирует до6cad разрыва сухожилиbbdfя. При3d58мерно у по9446ловины пациенто14f5в с разры7354вом сухожилиbbdfй в не78c1давне78c1м анаb176мне78c1зе имелся при2b2cем глюкокортикостероидо6cadв [28].

В экспериментах наb176 живо35fbтных выявлено угне78c1тающее действие фто14f5e78eрхинолонa8a1ов наb176 заживление переломов костеe9eaй [34]. Клиническое знаb176чение это14f5й наb176ходки ост3089ается не78c1ясным, но до6cad егоe7ca выясне78c1ния авто14f5ры рекомендо6cadвали не78c1 при2b2cменять фто14f5рхинолонa8a1ы в периоперационa8a1ном периоде пациентам, перене78c1сшим эндо6cadпро35fbтезирование.

Фто14f5рхинолонa8a1ы наb176ряду с ма4474кролидами и азолами о35fbтнd502осятся к числу антим7ab5икробных препарато14f5в, при2b2cмене78c1ние кото14f5рых наb1767efeибо54c3лее часто14f5 ассо1b55циируется с удлине78c1нием инт642cервала QT наb176 ЭК7365Г [36]. Знаb176чительное удлине78c1ние инт642cервала QT спо9446со1b55бствует ра12cfзвитию пируэтной а7c57ритмии (torsade de poin9297tes)по9446тенциально фата5325льной по9446лиморфной желудо6cadчковой тахикардии.

В с0206вязи с по9446вышенным рcdedиском развиc081тия torsade de pointes с миро0768вого фармацевтического рынка были25d7 ото14f5зb4d8ваны греп231dафлоксацин и оригинаb176льный пр9e88епарат спарфлоксацинаb176. Механи9c8aзм удлине78c1ния инт642cервала QT связан с блокадо6cadй калиевых канаb176лов hERG ((human ethef7aar-a-go-go-related), преждd801е всеbd3dго при2b2cводящей к ингибированию быстa9a9рого компонa8a1ента калиевого то14f5ка замедленного выпрямления (IKr56ff) и9c8aз миоцито14f5в, наb176коплению ионa8a1ов калия в миоцитах и замf88dедлению репо9446ляри9c8aзации желудо6cadчков.

Препcb62араты фто14f5e78eрхинолонa8a1ов разл1ce2ичаются по9446 спо9446со1b55бности ин2ec9гибировать hERG-канаb176лы и к40bfак следствие – по9446 спо9446со1b55бности индуцировать пир39ebуэтную аритмию [37]. По5f32 степени ингибирующегоe7ca деd086йствия наb176 hERG-канаb176лы фто14f5рхинолонa8a1ы можно распо9446ложить в следующем по9446рядке: сc98aпарфлоксацин >греп231dафлоксацин >моксифлоксацин >гатифлоксацин >леd8cbвофлоксацин >ципрофлоксацин >офлоксацин, что14f5 со1b55впадает с ранжированием фто14f5e78eрхинолонa8a1ов по9446 часто14f5те регистрации удлине78c1ния QT наb176 ЭК7365Г [157270].

Рисde4eк развиc081тия жи9c8aзне78c1угрожающих76b1 а958fритмий при2b2c при2b2cмене78c1нии раз119bных препарато14f5в фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, со1b55гласно резул7afaьтатам по9446пуляционa8a1ного иссл37b6едо6cadвания, проведенного в Канаb176де в 1990–2007 гг.b9c2 (1838 с18e6лучаев) [36fa08], представлен наb176 рис.c2b3 2.

Средне78c1е удлине78c1ние инт642cервала QT, вызываемое фто14f5рхинолонаb176ми (3–46016 мс) у пациенто14f5в с нормальным инc5a9тервалом QT (450–470 мсd752), не78c1 имеет суще236fственного клинического знаb176чения. Однаb176ко у лиц с исходным инc5a9тервалом QT >500 мс при2b2cмене78c1ния фто14f5e78eрхинолонa8a1ов следует и9c8aзбегать.

К факто14f5рам рисa496ка удлине78c1ния QT о35fbтнd502осятся:

  • женский по9446л;
  • по9446жилой вe8bcозраст;
  • гипо9446калиемия, выраженнаb176я гипо9446магниемия;
  • брадикардия;
  • не78c1давняя карди73d5оверсия при2b2c фибрилляции пf838редсердий, осо1b55бенно п36a9репаратами, уd55bдлиняющими QT;
  • хронa8a1ическая сердечнаb176я не78c1до6cadстато14f5чность;
  • гипертрофия левого желудо6cadчка;
  • желудо6cadчковая аритмия;
  • лечение дигоксином;
  • одновременное испо9446льзование 2 препарато14f5в, удлиняющих76b1 QT;
  • наb176следственнаb176я предраспо9446ложенность к удлине78c1нию QT [6, 40].

По5f32скольку степень удлине78c1ния инт642cервала QT зав5eeeисит о35fbт конa8a1центрации фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, р9988иск а7c57ритмии ув68faеличивается по9446д влиянием факто14f5ров, по9446вышающих76b1 конa8a1центрации этих76b1 препарато14f5в в кро45c3ви илиbbdf снижающих76b1 их76b1 клиренс, в т.ч.903c при2b2c наb176рушении ф3f9aункции по9446чек илиbbdf печdbe2ени, наb176 фонa8a1е лd996екарственных взаимодействий, при2b2c очеb2b5нь быстром внутривенном вd116ведении [6, 39].

Результаты не78c1давно опу0c03бликованного пило35fbтного иссл37b6едо6cadвания по9446зволяют предпо9446ложить, что14f5 р9988иск влияния левофлоксацинаb176 наb176 продо6cadлжительность инт642cервала QT зав5eeeисит о35fbт цирка398fдианных ритмов и мо6c1fжет быть сн2057ижен пу3509тем адаптации времени егоe7ca введения к суто14f5чным колебаниям сердечно-со1b55судистых по9446казателей [40]. Максимальное по9446вышение рисa496ка удлине78c1ния инт642cервала QT наb176блюдалось в слуb187чае введения пeaecрепарата в 14.00, м8cfaинимальное – в 6.00,93ed однаb176ко эти данн4ba2ые требуют по9446дтверждения в дальне78c1йших76b1 и3b66сследо6cadваниях.

В ряде ис9016следо6cadваний была93a0 выявленаb176 ассо1b55циация между при2b2cмене78c1нием фто14f5e78eрхинолонa8a1ов и наb176рушением г86dcомеостаза глюкозы. Максимальный р9988иск развиc081тия гипо9446гликемии хара501eктерен для7ba6 гатифлоксацинаb176 [409ff1, 42]. В сравffa3нительном исследо6cadвании р9988иск развиc081тия гипо9446гликемии при2b2c при2b2cмене78c1нии гатифлоксацинаb176 в 2,8187f4 раз7fbeа превышал тако5b96вой при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176 [41]. Кроме то14f5го, гатифлоксацин ассо1b55циировался с выс83beоким рcdedиском развиc081тия гипергликемии (о35fbтношение шансо1b55в – 16,7), в то14f5 время к40bfак при2b2c при2b2cмене78c1нии друc622гих76b1 фто14f5e78eрхинолонa8a1ов рисa496ка развиc081тия это14f5го осложне78c1ния не78c1 выявлено [42, 43]4a95. По5f32вышенный р9988иск ди23ecсгликемии в со1b55четании с рcdedиском развиc081тия галлюцинаb176ций, лекарственного по9446ражения печенc742и и пурпуры по9446служилиbbdf основ53ceанием к прcc6eекращению при2b2cмене78c1ния гатифлоксацинаb176 в ряде стран [32].

О хо1548рошей перен29c2осимости левофлоксацинаb176 свиде73b2тельствуют и р539dезультаты ф1ab9армакоэпидемиологического иссл37b6едо6cadвания в СШАb9f9, в кото14f5ром оa412ценивалась часто14f5та обращений амбулато14f5рных пациенто14f5в за мd43eедицинской по9446мощью по9446 по9446воду НРba15 фто14f5e78eрхинолонa8a1ов [422a54]. Расчетное числadefо по9446сещений в год наb176 10 тыс. наb176селения оказалось минимальным при2b2c при2b2cмене78c1нии ципрофлоксацинаb176 – 6,4 (95c581% до6cadверительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – при2b2c при2b2cмене78c1нии моксифлоксацинаb176 – 20,7 (95c581% ДИ – 11,72809–29,5), при2b2c лечении леd8cbвофлоксацином онa8a1о со1b55ставило 8,9 (95c581% ДИ – 6,2–11,5).

Таким о5371бразом, леd8cbвофлоксацин облад400fает широким спектром а83aeнтибактериальной активности в о1191тношении разнообраз119bных грампо9446ложительных и грамc937о35fbтрицательных микрооргани9c8aзмов, в060bключая P. aeruginosa, о35fbтли75bcчными фармакокине78c1тическими сb0baвойствами, по9446зволяющими до6cadстигать высо1b55ких76b1 конa8a1центраций в очагах ин7c46фекции различной локали9c8aзации и проявлять активность в о1191тношении внутриклето14f5чных в8d83озбудителей, и хо1548рошей пе3636реносимостью, по9446 крайне78c1й мереaf2a не78c1 уступающей тако5b96вой антибио35fbтиков друc622гих76b1 ш2d52ироко при2b2cменяемых групп, а во многи48beх слe98cучаях и превосходящей ее5ba4, что14f5 определяет благопри2b2cятное со1b55о35fbтношение «по9446льde6cза–р9988иск» пeaecрепарата при2b2c многи48beх вefd7не78c1больничных и нозкомиальных ин258cфекциях.

Рисde4eк развиc081тия серьезных НРba15 при2b2c при2b2cмене78c1нии левофлоксацинаb176 в целом нижf395е, чемbea6 при2b2c при2b2cмене78c1нии друc622гих76b1 фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, и мо6c1fжет быть знаb176чительно сн2057ижен пу3509тем рационаb176льного при2b2cмене78c1ния пeaecрепарата, по9446дразумевающегоe7ca уч81fdет факто14f5ров рисa496ка развиc081тия определенных НРba15 у конa8a1кретного пацaf12иента. Рационаb176льное при2b2cмене78c1ние левофлоксацинаb176, к40bfак и друc622гих76b1 препарато14f5в фто14f5e78eрхинолонa8a1ов, такc4fcже по9446зволит сни9c8aзить темпы наb176растания антибио35fbтикорезистентности к ним,ff10 кото14f5рое в наb176сто14f5ящее время вызывает беспо9446койство у мd43eедицинской обще09f6ственности. В час965bтности, наb176 это14f5 наb176правлено не78c1давно выпущенное предо6cadстережение FDA о не78c1обходимости огра712cничения при2b2cмене78c1ния фто14f5e78eрхинолонa8a1ов при2b2c острых синуситах, об73baострениях хронa8a1ического бронa8a1хита и ин258cфекциях мочевыводящих76b1 путеc71eй, для7ba6 л88f2ечения кото14f5рых существуют альтернаb176тивные опции8335. Кроме то14f5го, в качестве ме7cb7ры, по9446тенциально по9446зволяющей сни9c8aзить р9988иск развиc081тия резистентности, рассм4d40атривается при2b2cмене78c1ние коро35fbтких76b1 5-дне78c1вных курсо1b55в левофлоксацинаb176 в высо1b55кой до6cadзе (75b3530 мг) [2, 4acc75]. Данный режим тер1910апии по9446зволяет со1b55здавать бо54c3лее высо1b55кие конa8a1центрации антибио35fbтика в кро45c3ви, б2725ыстрее устранять симпто14f5мы ин7c46фекции и по9446вышать при2b2cверженность пациенто14f5в тер1910апии. При3d58 это14f5м профиль безc68aопасности и часто14f5та по9446бочных эффекто14f5в левофлоксацинаb176 при2b2c при2b2cмене78c1нии в до6cadзах 500 и 750 мг суще236fственно не78c1 различались к40bfак в кли73d8нических76b1, так и в фармакоэпидемилогических76b1 и3b66сследо6cadваниях.

С целc657ью сн2057ижения сто14f5имости л88f2ечения леd8cbвофлоксацином целесо1b55образно испо9446льзовать егоe7ca эффективные гене78c1рики, в час965bтности пр9e88епарат Леволет Р (Докто14f5р Реддис Лаборато14f5рис).

Список литературы

1. IMS Health National Sales Perspective (NSP), Y2014. Source File: NSP_2015-896 FQ AC 2014.

2. Torres A., Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother. 2012;13(8):1203–12.

3. Noel G.J. A review of levofloxacin for the treatment of bacterial infections. Clin. Med. Ther. 2009;1:433–58.

4. Lode H. Safety and tolerability of commonly prescribed oral antibiotics for the treatment of respiratory tract infections. Am. J. Med. 2010;123(4 Suppl.):S26–38.

5. Salvo F., Polimeni G., Cutroneo P.M., Leone R., Confortic A., Moretti U., Motola D., Tuccori M., Caputi A.P. Allergic reactions to oral drugs: a case/non-case study from an Italian spontaneous reporting database (GIF). Pharmacol. Res. 2008;58:202–7.

6. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(4):497–505.

7. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin. Infect. Dis. 1999;28(2):352–64.

8. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010;27(3):193–209.

9. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций. Лечащий врач. 2008;2:59.

10. Liu H.H. Safety profile of the fluoroquinolones: focus on levofloxacin. Drug Saf. 2010;33:353–69.

11. Blanca-López N., Andreu I., Torres Jaén M.J. Hypersensitivity reactions to quinolones. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011;11:285–91.

12. Doña I., Barrionuevo E., Blanca-Lopez N., Torres M.J., Fernandez T.D., Mayorga C., Canto G., Blanca M. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2014;24(3):143–53.

13. Sachs B., Riegel S., Seebeck J., Beier R., Schichler D., Barger A., Merk H.F., Erdmann S. Fluoroquinolone-associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany: differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first-ever use. Drug Saf. 2006;29(11):1087–100.

14. Carbon C. Effets indésirables de la lévofloxacine: données des études cliniques et de la pharmacovigilance. Therapie. 2001;56:35–40.

15. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes. Drug Saf. 2009;32 (5):359–78.

16. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66(7):1431–46.

17. Ho C.C., Chen Y.C., Hu F.C., Yu C.J., Yang P.C., Luh K.T. Safety of fluoroquinolone use in patients with hepatotoxicity induced by anti–tuberculosis regimens. Clin. Infect. Dis. 2009;48:1526–33.

18. Kalita J., Misra U.K., Prasad S., Bhoi S.K. Safety and efficacy of levofloxacin versus rifampicin in tuberculous meningitis: an open-label randomized controlled trial. J. Antimicrob. Chemother. 2014;69(8):2246–51.

19. Guis S., Jouglard J., Kozak-Ribbens G., Figarella-Branger D., Vanuxem D., Pellissier J.F., Cozzone P.J. Malignant hyperthermia susceptibility revealed by myalgia and rhabdomyolysis during fluoroquinolone treatment. J. Rheumatol. 2001;28:1405–406.

20. Korzets A., Gafter U., Dicker D., Herman M., Ori Y. Levofloxacin and rhabdomyolysis in a renal transplant patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2006;21:3304–305.

21. Sawant R.D. Rhabdomyolysis due to an uncommon interaction of ciprofloxacin with simvastatin. Can. J. Clin. Pharmacol. 2009;16:e7839.

22. Baril L., Maisonobe T., Jasson-Molinier M., Haroche J., Bricaire F., Caumes E. Acute rhabdomyolysis during treatment with ofloxacin-a case report. Clin. Infect. Dis. 1999;29:1598–99.

23. Jones S.C., Sorbello A., Boucher R.M. Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review. Drug Saf. 2011;34(10):839–47.

24. Forsythe C.T., Ernst M.E. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? CJEM. 2007;9(6):459-62.

25. Yee C.L., Duffy C., Gerbino P.G., Stryker S., Noel G.J. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002;21(6):525–29.

26. Kaguelidou F., Turner M.A., Choonara I., Jacqz-Aigrain E. Ciprofloxacin use in neonates: a systematic review of the literature. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011;30(2):e29–37.

27. Schaad U.B. Will fluoroquinolones ever be recommended for common infections in children? Pediatr. Infect. Dis. J. 2007;26:865–67.

28. Khaliq Y., Zhanel G.G. Fluoroquinolone6associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2003;36:1404–10.

29. Stephenson A.L., Wu W., Cortes D., Rochon P.A. Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drug Saf. 2013;36(9):709–21.

30. Bidell M.R., Lodise T.P. Fluoroquino-lone2Associated Tendinopathy: Does Levofloxacin Pose the Greatest Risk? Pharmacotherapy. 2016;36(6):679–93.

31. Arabyat R.M., Raisch D.W., McKoy J.M., Bennett C.L. Fluoroquinolone-associated tendon-rupture: a summary of reports in the Food and Drug Administration’s adverse event reporting system. Expert Opin. Drug Saf. 2015;14(11):1653–60.

32. Mehlhorn A.J., Brown D.A. Safety concerns with fluoroquinolones. Ann. Pharmacother. 2007;41(11):1859–66.

33. van der Linden P.D., Sturkenboom M.C., Herings R.M., Leufkens H.M., Rowlands S., Stricker B.H. Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Arch. Intern. Med. 2003;163:1801–807.

34. Perry A.C., Prpa B., Rouse M.S., Piper K.E., Hanssen A.D., Steckelberg J.M., Patel R. Levofloxacin and trovafloxacin inhibition of experimental fracture-healing. Clin. Orthop. Relat. Res. 2003(414):95–100.

35. Hall M.M., Finnoff J.T., Smith J. Musculoskeletal Complications of Fluoroquinolones: Guidelines and Precautions for Usage in the Athletic Population. PM R. 2011;3(2):132–42.

36. Owens R.C. Jr, Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 2005;41(Suppl 2):S144–57.

37. Fenichel R.R., Malik M., Antzelevitch C., Sanguinetti M., Roden D.M., Priori S.G., Ruskin J.N., Lipicky R.J. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004;15(4):475–95.

38. Lapi F., Wilchesky M., Kezouh A., Benisty J.I., Ernst P., Suissa S. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study. Clin. Infect. Dis. 2012;55(11):1457–65.

39. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force.; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines.; European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death--executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Eur. Heart. J. 2006;27(17):2099–140.

40. Kervezee L., Gotta V., Stevens J., Birkhoff W., Kamerling I., Danhof M., Meijer JH., Burggraaf J. Levofloxacin-Induced QTc Prolongation Depends on the Time of Drug Administration. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2016;5(9):466–74.

41. Graumlich J.F., Habis S., Avelino R.R., Salverson S.M., Gaddamanugu M., Jamma K., Aldag J.C. Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy: nested case-control study. Pharmacotherapy. 2005;25:1296–302.

42. Park-Wyllie L.Y., Juurlink D.N., Kopp A., Shah B.R., Stukel T.A., Stumpo C., Dresser L., Low D.E., Mamdani M.M. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N. Engl. J. Med. 2006;354:1352–61.

43. Aspinall S.L., Good C.B., Jiang R., McCarren M., Dong D., Cunningham FE. Severe dysglycemia with the fluoroquinolones: a class effect? Clin. Infect. Dis. 2009;49:402–8.

44. Shehab N., Patel PR., Srinivasan A., Budnitz D.S. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin. Infect. Dis. 2008;47:735–43.

45. Rafat C., Debrix I., Hertig A. Levofloxacin for the treatment of pyelonephritis. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(9):1241–53.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.К. Зырянов – д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (499) 261-25-90

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь