Фарматека №8 (86) / 2004
Левосимендан – новый препарат для лечения сердечной недостаточности
Обзор посвящен левосимендану - первому препарату из нового класса инотропных средств - сенситизаторов кальция, который был одобрен для недлительного лечения сердечной недостаточности при инфаркте миокарда более чем в 30 странах, включая Россию. Описаны фармакодинамические и фармакокинетические свойства препарата и основные клинические исследования, в которых было показано, что под влиянием левосимедана улучшаются гемодинамические параметры, снижается риск смерти и прогрессирования заболевания у пациентов с острой сердечной недостаточностью и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.
Введение
Сердечная недостаточность (СН) – широко распространенное заболевание. И хотя в ее лечении достигнуты большие успехи, позволившие улучшить качество жизни и увеличить выживаемость больных, частота осложнений и смертность при СН остаются одними из самых высоких среди сердечно-сосудистых заболеваний. Под декомпенсированной СН подразумевают как острую дисфункцию сердца, вызванную инфарктом миокарда, операцией на сердце с использованием искусственного кровообращения, тромбоэмболией легочной артерии, суправентрикулярными аритмиями, гипертоническим кризом, пороками сердца, так и хроническую, в основе которой лежит естественное прогрессирование болезни сердца и неадекватное лечение хронической СН (ХСН). Любая декомпенсация СН может осложниться кардиогенным отеком легких, кардиогенным шоком и значительным снижением сердечного выброса.
Особенности лечения острой СН (ОСН) зависят от ее причины и клинических проявлений. Стандартная терапия включает введение мочегонных средств, наркотических анальгетиков, вазодилятаторов и препаратов, повышающих сократимость миокарда.
В последнее время в терапии ХСН предпочтение отдают ингибиторам АПФ, b-адреноблокаторам и антагонистам альдостерона. При ОСН особый интерес вызывает возможность оптимизации лечения с помощью инотропных средств.
При тяжелой СН, особенно со значительным снижением фракции выброса, возможно введение агонистов b-адренорецепторов, которые приводят к увеличению содержания цАМФ и кальция внутри клетки за счет стимуляции этих рецепторных структур. Однако изопротеренол и норадреналин усиливают тахикардию, потребность миокарда в кислороде и периферическую вазоконстрикцию, что недопустимо у больных с острым инфарктом миокарда. Наиболее часто в практике используют допамин и добутамин, поскольку нежелательные эффекты, связанные с вазоконстрикцией, наблюдаются только при назначении больших доз этих препаратов. Кроме того, их благоприятный гемодинамический эффект не сопровождается развитием аритмий и увеличением площади инфаркта миокарда. При введении допамина и добутамина в дозе более 15 мкг/кг/мин возможны незначительная тахикардия и увеличение потребности миокарда в кислороде [12].
В случае ОСН, особенно с наджелудочковыми нарушениями ритма, применяют сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин, коргликон), которые также оказывают инотропное действие. Однако их широкое использование у больных инфарктом миокарда в ранние сроки нецелесообразно из-за риска развития токсических реакций, нарушений ритма сердца и летального исхода. Более того, при длительном использовании дигоксин не влияет на выживаемость больных СН.
Ингибиторы фосфодиэстеразы угнетают фосфодиэстеразу III и IV, оказывают влияние на миозиновую АТФазу, увеличивают содержание цАМФ и способствуют поступлению кальция в клетку независимо от его исходной концентрации. Препараты этой группы оказывают инотропный и вазодилатирующий эффекты и улучшают диастолическую функцию. Однако милринон и его аналоги также не нашли широкого практического применения из-за аритмогенного действия и увеличения летальных исходов у больных СН.
Поэтому появление в 2000 г. на фармацевтическом рынке нового класса негликозидных кардиотонических средств – сенситизаторов кальция – вызвал неподдельный интерес среди врачей.
Механизм действия левосимендана
Левосимендан – единственный представитель сенситизаторов кальция, который был одобрен для клинического использования и рекомендован более чем в 30 странах для недлительного лечения ОСН и острой декомпенсации ХСН.
Левосимендан является производным пиридазинона динитрила и обладает двойным механизмом действия. Главным из них считают увеличение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к внутриклеточной концентрации кальция [3, 4].
При активации мышечного волокна и появлении в миоплазме ионов кальция (в присутствии АТФ) тропонин изменяет свою конформацию и отодвигает нить тропомиозина, открывая для миозиновой головки возможность соединения с актином. Соединение головки фосфорилированного миозина с актином приводит к резкому изменению конформации мостика и перемещению нити актина на один шаг с последующим разрывом мостика. Энергию для этого процесса обеспечивает распад макроергической фосфатной связи. После этого, в результате снижения локальной концентрации ионов кальция и отсоединения его от тропонина, тропомиозин снова блокирует актин, а миозин вновь фосфорилируется за счет АТФ. Таким образом, АТФ играет в мышечной работе двоякую роль, обеспечивая энергией как сокращение, так и расслабление мышцы.
Левосимендан в начале систолы избирательно связывается с насыщенным кальцием сердечным тропонином С, что приводит к стабилизации конформации белка, запускающей сокращение миофибрилл. В результате продлевается связь поперечных миозиновых мостиков с актином, увеличивается количество связей за единицу времени и сила сокращения. Действие левосимендана обратимо и не влия...
!-->
