Lotus I: Рандомизированное III фазы контролируемое исследование сравнения пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения, фокус на субанализ ро

Цель исследования. Сравнить эффективность и безопасность перорального дидрогестерона и микронизированного вагинального прогестерона (МВП) для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с фокусом на субанализ российской популяции.
Материал и методы. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование не меньшей эффективности (Lotus I). Женщины, которым планировали проведение ЭКО, были рандомизированы для применения дидрогестерона по 10 мг или МВП по 200 мг 3 раза в сутки. Первичной целью было наличие сердцебиений плода на 10-й неделе беременности (12-й неделе гестации).
Результаты. В популяцию для полного анализа (full analysis sample (FAS)) были включены 497 рандомизированных пациенток, которые получали дидрогестерон (из них 106 россиянок) и 477 пациенток, получавших МВП (из них 103 россиянки). Дидрогестерон не уступал по эффективности (FAS): частота беременности на 12-й неделе гестации при применении дидрогестерона была на 4,7% выше (95% ДИ от -1,2 до 10,6%) по сравнению с МВП.
В популяции российских женщин разница в частоте беременности на 12-й неделе гестации составила 14,2% в пользу дидрогестерона (95% ДИ 1,1–27,2%). Дидрогестерон и МВП имели схожий профиль безопасности. Не было зарегистрировано никаких проблем со здоровьем у российских младенцев (через 6 месяцев наблюдения после рождения).
Заключение. В популяции российских женщин, как и в целом в популяции исследования, дидрогестерон продемонстрировал сравнимую с МВП эффективность. Дидрогестерон может успешно заменить МВП для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО.

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) – важная вспомогательная репродуктивная технология, помогающая парам с бесплодием, ежегодно такое лечение получают около 1,5 млн женщин во всем мире [1, 2]. Россия является страной, в которой активно используется ЭКО – согласно регистру Российской ассоциации репродукции человека, в 2014 году было проведено более 95 000 циклов в 133 клиниках [3].

Для устранения дефицита прогестерона в лютеиновую фазу, вызванного стимуляцией яичников при проведении ЭКО, осуществляется рутинная поддержка лютеиновой фазы в комбинации с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона [4–6]. Прогестерон часто применяется для обеспечения поддержки лютеиновой фазы, а систематический обзор показал, что его применение было связано с улучшением показателей живорождения [7]. В настоящее время стандартом терапии для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО является микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) [8], однако интравагинальный метод введения может быть связан с такими побочными эффектами, как раздражение, выделения и кровотечение из влагалища [9]. Следовательно, существует потребность в эффективном альтернативном лечении с хорошей переносимостью.

Дидрогестерон (таблетки для приема внутрь по 10 мг) в клинической практике с 1960-х гг. и широко применяется во всем мире для лечения угрожающего и привычного выкидыша, а также для лечения бесплодия, обусловленного недостаточностью лютеиновой фазы [10]. В ряде небольших проспективных исследований по поддержке лютеиновой фазы при ЭКО показано, что пероральный дидрогестерон так же эффективен, как МВП, хорошо переносится, не имеет побочных эффектов МВП, связанных с путем введения, и характеризуется более высоким уровнем удовлетворенности пациенток лечением [7, 11–18].

Недавно были опубликованы результаты исследования Lotus I, крупного проспективного двойного слепого рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивалась эффективность, безопасность и переносимость перорального дидрогестерона и МВП [19]. Было выявлено, что дидрогестерон как минимум не уступает МВП с точки зрения частоты беременности на 12-й неделе гестации (первичная цель исследования Lotus I). Более того, дидрогестерон хорошо переносился и имел схожий с МВП профиль безопасности [19]. В исследовании Lotus I приняла участие большая субпопуляция российских женщин (около 20% всей популяции), при этом их младенцы наблюдались еще в течение 6 месяцев после родов в рамках расширенного периода наблюдения для оценки безопасности. Здесь представлен анализ терапии дидрогестероном, а также дополнительные результаты по безопасности и переносимости, полученные при анализе всей популяции исследования Lotus I.

Материал и методы исследования

Ранее уже было представлено подробное описание исследования Lotus I [19]. Вкратце, Lotus I – многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое, с использованием двойной имитации, исследование III фазы, проводившееся в двух параллельных группах на базе 38 центров в Австрии, Бельгии, Финляндии, Германии, Израиле, России и Испании в период с августа 2013 г. по март 2016 г. В исследование включали женщин с ненаступившей менопаузой (от 18 до 42 лет, с индексом массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м²), с документально подтвержденным бесплодием в анамнезе, которым планировали процедуру ЭКО. Пациенток рандомизировали (с использованием метода двойной имитации) либо в группу приема перорального дидрогестерона в таблетках по 10 мг 3 р/сут и плацебо в форме вагинальных капсул 3 р/сут, либо МВП в капсулах по 200 мг 3 р/сут и плацебо в форме пероральных таблеток 3 р/сут. При получении положительного результата теста на беременность на 15-й день исследуемое лечение продолжалось до 12-й недели гестации (10-я неделя лечения). Период последующего наблюдения для оценки безопасности как для матери, так и для младенца составил 30 дней после родов, за исключением России, где был дополнительный период последующего наблюдения за младенцами в течение 6 месяцев с учетом регуляторных требований для данного исследования. Главная цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать как минимум сопоставимую эффективность дидрогестерона с МВП для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО на основании наличия сердцебиений плода на 12-й неделе гестации. Дополнительные цели исследования включали частоту живорождений. Был проведен апостериорный анализ данных, включая данные по российской субпопуляции, а также анализ для выявления прогностических факторов. Также были получены данные по безопасности и переносимости путем регистрации нежелательных явлений, возникших во время лечения (НЯ...

Г.Т. Сухих, И.И. Баранов, Г.А. Мельниченко, Н.В. Башмакова, К. Блокилл, Г. Гризингер, А.А. Ломакина, К. Пексман-Фейз