Магнийсодержащие фосфатбиндеры: новые терапевтические возможности при хронической болезни почек

Обсуждаются данные о гомеостазе магния (Mg) в организме человека, его взаимосвязь с заболеваемостью и смертностью в общей популяции и среди больных хронической болезнью почек (ХБП). Продемонстрирована эффективность магнийсодержащих фосфатбиндеров в отношении стабилизации показателей фосфорно-кальциевого обмена и торможения сосудистой кальцификации (СК) у больных ХБП.

Магний (Mg) – восьмой из самых распространенных элементов земной коры и девятый среди самых распространенных элементов во Вселенной [1]. Количество Мg в организме человека составляет около 20 ммоль/кг тощей массы [2]. В среднем у человека с массой тела примерно 70 кг и количеством жировой ткани около 20 % на Мg приходится 24 г [3, 4] – в 42 раза меньше, чем приходится на кальций (Са) [5]. 52,9 % от общего количества Mg содержатся в костях (в составе гидроксиапатита), 27 % – в мышцах и 19,3 % – в мягких тканях. Внеклеточный Мg составляет 1 % от запасов Мg в организме [3, 6], при этом 0,3 % находятся в сыворотке и 0,5 % – в эритроцитах [7, 8].

Нормальный уровень общего Mg в сыворотке соответствует 0,65–1,05 ммоль/л, ионизированного – 0,55–0,75 [9]. В плазме общий уровень практически не отличается от сывороточного и составляет 0,7–1,0 ммоль/л. В клетках концентрация Мg варьируется от 5 до 20 ммоль/л, при этом 1–5 % – ионизированный Mg, остальной связан с белками, негативно заряженными молекулами и с АТФ [6]. Около 85 % Мg в организме либо не обмениваются, либо обмениваются очень медленно с периодом полувыведения 1000 ч [10]. Основным источником Мg в случае необходимости пополнения запасов в сыворотке являются кости. В целом треть Мg кости может обмениваться с экстрацеллюлярным Мg организма [11]. Уменьшение содержания Mg сыворотки активирует резорбцию кости остеокластами и снижает костеобразование остеобластами, являясь фактором риска развития остеопороза [12]. C возрастом количество Мg в костях и биодоступность его запасов снижаются [7].

Преимущественное присутствие Mg внутри клеток объясняется его важной ролью в жизнедеятельности: Мg является кофактором более чем в 300 ферментативных реакциях [13]. При сокращении мышц, например, Мg стимулирует повторное поглощение Са кальций-активируемой АТФазой и саркопластическим ретикулумом [3]. Мg принимает участие в модулировании передачи инсулинового сигнала тканям, влияя на их чувствительность к инсулину [14], в пролиферации и адгезии клеток, трансмембранном транспорте, включая транспорт калия (К) и Са. Он поддерживает также конформацию нуклеиновых кислот, третичную структуру протеинов, функцию митохондрий. Недавние исследования показали, что транспорт Mg в клетку является обязательным этапом связывания антигена с рецепторами иммунных клеток и критически важен для поддержания нормального иммунного ответа [15]. Известно, что Мg и Са конкурируют за места связывания c молекулами протеинов плазмы [16]. Во многих случаях Mg является антагонистом Са: было показано, что Мg ингибирует кальций-зависимое выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах [17]. Са является мощным триггером клеточной смерти, избыточным поступлением в клетки индуцирующим их апоптоз [18], а Мg способен блокировать кальциевые каналы, проникновение кальция в клетки и кальций-индуцированную смерть клетки [19].

Оптимальное ежедневное потребление Мg составляет, по разным источникам, от 280 до 360 мг для женщин и от 350 до 420 мг для мужчин [1, 2, 6]. Питьевая вода содержит примерно 10 % от нормы потребления [20], основным источником являются зеленые овощи (хлорофилл), орехи и зерновые грубого помола [4]. Именно эти продукты ограничивают при назначении диеты больным ХБП 3–5-й ст. из-за опасности гиперкалиемии. Термическая обработка пищи существенно уменьшает содержание Мg. Дополнительная причина снижения потребления Mg населением развитых стран – малая часть кулинарно не обработанной пищи в рационе [21].

Почки играют исключительно важную роль в гомеостазе Мg, поскольку концентрация Мg в сыворотке регулируется его экскрецией с мочой [2]. В норме фильтруется примерно 2400 мг Мg, но 95 % тут же реабсорбируются и только 3–5 % (т. е. около 100 мг) экскретируются [22]. В проксимальном канальце пассивно реабсорбируется не более 10–25 % Мg (в отличие от большинства других ионов) [23].

В восходящей толстой части петли Генле реабсорбируется основное количество Mg – 70 % [24]. Оставшиеся 10 % реабсорбируются трансцеллюлярно (активно) в дистальном канальце. Тиазидовые диуретики снижают экспрессию TRMP6 (трансмембранных катионовых каналов) и при хроническом применении приводят к гипомагниемии [25]. В зависимости от потребности организма (недостаток или избыток) почки могут регулировать выведение Mg, экскретируя от 0,5 до 70,0 % фильтрационной нагрузки Мg [6]. Реабсорбция в первую очередь зависит от уровня Мg в плазме, в то время как гормоны – паратиреоидный (ПТГ), антидиуретический (АДГ) глюкагон, кальцитонин – играют незначительную роль, за исключением, впрочем, эстрогенов.

Гипомагниемия, определяемая как снижение уровня Mg сыворотки < 0,61 или < 0,75 ммоль/л [26], широко распространена в общей популяции [26–28]. Гипомагниемией сопровождаются хирургические вмешательства на пищеводе [26], прием различных препаратов (аминогликозидов, цисплатина, дигоксина, фуросемида, гипотиазида, амфотерицина В, фоскарнета, цетуксимаба и циклоспорина А) [26, 28]. На большом популяционном материале показано, ...

Н.А. Михайлова