Макролидный антибиотик рокситромицин – основные клинико-фармакологические аспекты применения

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.29-38

21.05.2019
54

1) Смоленский государственный медицинский университет, Смоленск, Россия; 2) Смоленская областная клиническая больница, Смоленск, Россия

Рокситромицин является классическим представителем 14-членных макролидов и имеет ряд клинически значимых терапевтических особенностей. Фармакодинамические и фармакокинетические свойства рокситромицина в сочетании с высокой безопасностью подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Высокая эффективность антибиотика вне зависимости от кратности его назначения позволяет широко использовать рокситромицин в лечении инфекций как у взрослых, так и у детей.

Введение

Макролидные антибиотики зарегестрированы более 50 лет назад с появления первого препарата данного ряда – эритромицина [1]. В течение последующих лет разработка новых групп макролидов значительно снизилась по сравнению с другими группами антибактериальных препаратов (АБП). Интерес к макролидным антибиотикам возрос с появлением на фармацевтическом рынке 14- и 15-членных макролидов, а также доказательной базы внутриклеточных патогенов (Chlamydia spp., Legionella spp. и др.) в ряде инфекций и возникновением проблемы вторичной лекарственной устойчивости микроорганизмов в первую очередь к β-лактамным антибиотикам [2].

В основе механизма действия макролидных антибиотиков лежит их способность нарушать синтез белка микробной клетки. При этом в терапевтических концентрациях макролиды оказывают преимущественно бактериостатическое действие, однако в высоких концентрациях эти препараты могут действовать бактерицидно [3, 4]. После выхода на фармацевтический рынок более новых препаратов группы макролидов использование эритромицина значительно снизилось. Это объясняется фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами «новых» макролидов по сравнению с эритромицином: снижение кратности введения препарата и степени влияния компонентов пищи на биодоступность препаратов, более широкий спектр действия некоторых 14-, 15- и 16-членных представителей группы, а также менее выраженные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Однако для сравнительной оценки антимикробной эффективности макролидных антибиотиков проводится их сопоставление именно с эритромицином, который принято считать «стандартным препаратом группы макролидов» [5].

В настоящее время известно 14 макролидов, из них в России зарегистрировано 8 представителей данного класса антибиотиков [6]. Наиболее распространенным является рокситромицин – первый полусинтетический 14-членный макролид. Препарат был разработан фармацевтической компанией Hoechst Uclaf и появился на фармацевтическом рынке в 1987 г. [2]. Рокситромицин обладает особенностями, отличающими его от других представителей класса макролидов, прежде всего эритромицина, что позволяет рассматривать его в качестве клинически значимого АБП при лечении многих заболеваний.

Фармакологические свойства рокситромицина

Рокситромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов для приема внутрь. Оказывает бактериостатическое действие: связываясь с 50S-субъединицей рибосом, подавляет реакции транслокации и транспептидации, процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью; тормозит синтез белка рибосомами, в результате чего угнетает рост и размножение бактерий. Рокситромицин проявляет свою активность за счет создания более высоких внутриклеточных концентраций [7, 8]. Химическая структура рокситромицина представлена на рис. 1 [9].

Спектр активности рокситромицина приближается к таковому эритромицина, но при этом имеет ряд преимуществ. Модификация лактонного кольца привела к появлению трех кардинальных отличий рокситромицина от эритромицина: расширение спектра антибактериальной активности, прежде всего за счет грамотрицательной флоры (Haemophilus influenzae, Neisseria spp. и некоторых других грамотрицательных палочек), более высокая кислотоустойчивость и улучшенная всасываемость в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способность создавать более высокие концентрации в клетках и увеличение продолжительности периода полувыведения [3, 9].

Фармакокинетика

Рокситромицин имеет более высокую биодоступность при приеме внутрь, более устойчив к действию соляной кислоты, лучше и быстрее, чем другие макролиды, всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но, как правило, замедляет ее скорость [6]. Это одно из преимуществ рокситромицина перед другими макролидами, например азитромицином, который следует принимать только натощак, т.к. пища уменьшает степень его адсорбции почти в 2 раза.

Важной фармакокинетической особенностью рокситромицина является достижение наиболее высоких по сравнению с другими макролидными антибиотиками концентраций в крови. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после перорального приема 150 мг препарата развивается через 2 часа и достигает в среднем 6,6–7,9 мг/л (табл. 1) [7, 10, 11].

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы, главным образом с α1-гликопротеинами. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (92–96%) (рис. 2) [10].

Рокситромицин хорошо распределяется в организме. Высокие концентрации, сопоставимые с уровнем в плазме и превышающие МПК90 для чувствительных микроорганизмов, создаются в ЛОР-органах (в миндалинах, среднем уху, в околоносовых пазухах) и слюне, в легких, слезной жидкости, предстательной железе, миометрии, эндометрии, синовиальной жидкости, коже, в других органах и средах [12].

У детей как после однократного приема (2,5 мг/кг), так и при курсовом применении (2,5 мг/кг 2 раза в сутки) высокие уровни рокситромицина определяются в миндалинах, аденоидах и экссудате среднего уха [12].

Рокситромицин способен аккумулироваться в нейтрофилах [13], при этом соотношение концентраций антибиотика в их цитоплазме и внеклеточной жидкости составляет 21,9 (джозамицина – 15,5 и эритромицина – 6,6). Накопление рокситромицина отмечается также и в альвеолярных макрофагах. По степени аккумуляции в нейтрофилах рокситромицин превосходит эритромицин и джозамицин [13].

Рокситромицин в организме почти не подвергается биотрансформации. Не более 5% введенной дозы экскретируется в метаболизированном виде. Значительная часть препарата выделяется через ЖКТ и не более 10% – с мочой. До 15% может элиминироваться через легкие [7]. Рокситромицин в меньшей степени, чем эритромицин, угнетает цитохром-Р450, поэтому его взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии микросомальных ферментов, менее вероятно. Не выявлено клинически значимого взаимодействия данного антибиотика с карбамазепином, варфарином, дизопирамидом, пероральными контрацептивами, что очень важно для пациентов, которые принимают данные препараты.

Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 8–10 часов и может увеличиваться до 15 часов при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл>

Спектр антимикробной активности рокситромицина

Рокситромицин высокоэффективен при лечении инфекций верхних дыхательных путей (ИДП): острого синусита (ОС) и хронического синусита, острого среднего отита (ОСО) и хронического среднего отита, наружного отита, острого тонзиллофарингита (ОТФ), эпиглотита; инфекций нижних дыхательных путей: бронхита, пневмонии, а также ородентальных и урогенитальных инфекций.

Грамположительные кокки. Рокситромицин активен в отношении Staphylococcus aureus (метициллиночувствительных штаммов – MSSA), Streptococcus pneumoniae, включая пенициллинорезистентные штаммы, β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА).

Грамположительные палочки. Рокситромицин активен в отношении Listeria monocytogenes (МПК50 – 0,25 мг/л), Corynebacterium diphtheriae (МПК50 – 0,008 мг/л), Lactobacillus spp. (МПК50 – 0,06 мг/л). По уровню активности in vitro в отношении данных возбудителей рокситромицин несколько превосходит азитромицин [7, 15].

Грамотрицательные кокки. Рок-ситромицин высокоактивен в отношении Moraxella catarrhalis (МПК50 – 0,12 мг/л) [15].

Грамотрицательные палочки. Как и другие макролиды, рокситромицин активен в отношении Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni и Gardnerella vaginalis, H. influenzае.

Внутриклеточные патогены. Рок-ситромицин высокоактивен in vitro в отношении Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella spp. [15–17].

Анаэробы. Рокситромицин, как и другие макролиды, проявляет активность в отношении Porphyromonas spp., Propionibacterium spp. и Fusobacterium spp. [9,18].

Природная активность АБП, в т.ч. рокситромицина, в отношении основных бактериальных возбудителей ИДП, представлена в табл. 2 [19].

Место рокситромицина при ИДП

Высокая эффективность макролидов при ИДП обусловлена несколькими факторами. Во-первых, спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, таких как S. pyogenes, S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. inf-luenzae, причем в отношении пневмококков макролиды проявляют отчетливый постантибиотический эффект. Как известно, многие штаммы M. catarrhalis и H. influenzae обладают способностью вырабатывать β-лактамазы, вследствие чего могут быть устойчивыми к аминопенициллинам. Для действия макролидов наличие этого механизма бактериальной защиты не имеет значения. Во-вторых, макролиды обладают благоприятными фармакокинетическими особенностями, позволяющими создавать высокие концентрации в соответствующих очагах воспаления.

И в-третьих, они активны в отношении «атипичных» возбудителей. У штаммов C. pneumoniae и M. pneumoniae в настоящее время отсутствует клинически значимая антибиотикорезистентность (АБР) к макролидам [20], однако все β-лактамы в отношении этих атипичных возбудителей не активны.

Для лечения ИДП бактериальной природы применяются два основных класса антибиотиков – β-лактамы и макролиды. Соответственно, наибольший практический интерес представляют данные об активности различных представителей именно этих классов АБП в отношении ведущих возбудителей инфекций. У типичных бактериальных возбудителей возможно развитие резистентности как к β-лактамам, так и к макролидам. Поэтому возможность эффективного применения макролидов для лечения ИДП во многом определяется частотой выделения возбудителей, имеющих различные механизмы приобретенной АБР в конкретном регионе.

В России действует уникальная система мониторинга АБР (причем на уровне не только страны, но и отдельных регионов и городов) – карта АБР Российской Федерации (AMRmap). Этот интернет-ресурс (http://map.antibiotic.ru) со свободным доступом представляет результаты многоцентровых исследований АБР, полученных НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России совместно с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, и открывает новые возможности комплексного оперативного мониторинга состояния АБР в РФ и актуальной информации об АБР в конкретном регионе, способствует рациональному выбору АБТ при инфекциях разной локализации [21].

Информация о чувствительности респираторных патогенов представлена на рис. 3–6.

Наибольшую активность in vitro в отношении штаммов БГСА проявляют β-лактамные антибиотики, к которым случаев развития приобретенной резистентности у S. рyogenes не отмечено, т.е. сохраняется 100%-ная чувствительность [14]. Частота приобретенной АБР к макролидам у штаммов пиогенного стрептококка невысокая, составляет у детей в РФ 11,32% (резистентных – 11,08%, умеренночувствительных – 0,24%). У взрослых пациентов РФ данные показатели аналогичны – 14,4% (резистентных – 12,84%, умеренночувствительных – 1,56%). Данные результаты позволяют рассматривать макролиды в качестве приемлемой альтернативы пенициллинам при инфекциях стрептококковой этиологии.

При анализе данных о распространенности резистентности пневмококков у детей РФ к макролидам выявлено, что частота выделения штаммов S. pneumoniae, не чувствительных к эритромицину, достигает 33,19% (резистентных – 29,65%, умеренночувствительных – 3,54%). У взрослых пациентов РФ доля пневмококков, не чувствительных к эритромицину, несколько ниже и составляет 23,16% (резистентных – 20,35%, умеренночувствительных – 2,81%). Во многих странах мира, в т.ч. пограничных с РФ, показатели резистентности к макролидам у S. pneumoniae и S. pyogenes существенно выше, чем в нашей стране [22]. Следовательно, при разработке рекомендаций по лечению инфекций, вызванных перечисленными микроорганизмами, следует обязательно учитывать российские особенности АБР возбудителей ИДП.

В исследовании in vitro продемонстрирована способность рокситромицина препятствовать образованию биопленок штаммами, а также вызывать уменьшение массы и толщины уже сформированной биопленки. Поскольку образование биопленок считается одним из ведущих механизмов, обеспечивающих персистенцию и хронизацию бактериальной инфекции, эти данные могут служить дополнительным основанием к назначению рокситромицина при ИДП [23].

Постантибиотический эффект рокситромицина

Рокситромицину присущ постантибиотический эффект, под которым понимается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом [24]. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего служит стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки [25] (табл. 3).

Наиболее отчетливый постантибиотический эффект, причем более длительный, чем у бензилпенициллина, рокситромицин проявляет в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes и H. influenzae [26].

Предполагается, что длительная терапия макролидами видоизменяет характер взаимодействия патогена с макроорганизмом, трансформируя его из инфекции в относительно доброкачественную колонизацию. А у некоторых больных при этом наблюдается и эрадикация возбудителя. С феноменом «трансформации инфекции в колонизацию» может быть связано нередко наблюдаемое при длительном применении макролидов более быстрое улучшение клинических и лабораторных показателей по сравнению с бактериологическими параметрами [27].

Клиническое применение рокситромицина: данные клинических исследований

Основной областью применения рокситромицина являются ИДП, инфекции кожи и мягких тканей, а также ородентальные и урогенитальные инфекции.

Инфекции верхних дыхательных путей. Стрептококковый тонзиллофарингит (ТФ) – заболевание, при котором показана АБТ только в случае выделения БГСА. С учетом универсальной чувствительности БГСА к β-лактамам АБП выбора в терапии БГСА-ТФ являются аминопенициллины, при наличии в анамнезе аллергических реакций на β-лактамы –макролиды и линкозамиды [28].

За последние годы в литературе зафиксированы случаи неэффективности пенициллина для эрадикации S. pyogenes со слизистой оболочки миндалин и задней стенки глотки, частота которых может достигать 30–40% [29, 30]. Объединенные данные двух рандомизированных многоцентровых исследований [29, 31] показали, что несмотря на стопроцентную чувствительность пиогенного стрептококка к пенициллину, микробиологическая неэффективность (отсутствие эрадикации БГСА из носоглотки на 10–14-й или 29–31-й день) отмечена среди 35% пациентов, получавших феноксиметилпенициллин, и у 37% больных, получавших бензилпенициллин [31].

Основными причинами неудачной эрадикации БГСА отмечают повторное заражение стрептококками от инфицированных членов семьи, разрушение пенициллина ко-патогенами полости рта, недостаточное проникновение антибиотика в ткань миндалин и внутрь эпителиальных клеток [29].

В ходе исследования, выполненного на культуре эпителиальных клеток слизистой оболочки глотки человека (HEp-2), показано, что БГСА, локализованные внутри клеток, сохраняли жизнеспособность, несмотря на воздействие аминопенициллина [31]. В то же время антибиотики группы макролидов обладали бактерицидным действием в отношении данных микроорганизмов.

Клиническая эффективность рокситромицина, назначенного 10-дневным курсом, была сопоставимой с эффективностью β-лактамов (амоксициллин/клавуланат, цефаклор) и других макролидов (азитромицин, кларитромицин) при лечении острого фарингита, тонзиллита [32]. В другом клиническом исследовании эффективность рокситромицина, назначенного однократно (300 мг/сут) пациентам с ТФ, сравнивалась с амоксициллином/клавуланатом (1,0 г) дважды в сутки. По окончании терапии эффективность лечения рокситромицином составила 82%, амоксициллином/клавуланатом – 78% [33].

Клиническая и бактериологическая эффективность рокситромицина была продемонстрирована и в многоцентровом контролируемом исследовании, включившем 205 детей с тонзиллитом, фарингитом, ринофарингитом, пневмококковой пневмонией, импетиго и пиодермией [34]. Клиническое выздоровление при приеме препарата в дозе 6 мг/кг/сут в течение 8 дней наблюдалось у 87,5–100% больных. В группе пациентов, получавших рокситромицин, была отмечена высокая степень эрадикации S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae и М. рnеumoniae.

Высокая эффективность и наилучшая переносимость рокситромицина получили еще одно подтверждение в клиническом исследовании Т.И. Гаращенко (РГМУ). Рокситромицин и другие макролиды назначались детям при обострении хронического тонзиллита [35].

Рокситромицин в дозе 150 мг/сут был приемлемой альтернативой пенициллину и эритромицину для профилактики наиболее частого осложнения ОТФ – ревматической лихорадки [36].

Средний отит. Основные возбудители СО – S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. У детей старшего возраста также может быть выделен пиогенный стрептококк. Для лечения ОСО на основании данных по АБР респираторных патогенов в РФ есть два класса АБП: β-лактамы (амоксициллин, АМК и цефалоспорины II–III поколений), при аллергии – современные макролиды [37].

В многочисленных контролируемых сравнительных исследованиях [33, 38] показано, что рокситромицин не уступает амоксициллину/клавуланату, цефаклору, другим новым макролидам (азитромицину и кларитромицину), а нередко превосходит некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности или безопасности. Так, в рандомизированной работе с участием 85 пациентов в возрасте от 18 и 91 года с ОСО рокситромицин показал выше эффективность по сравнению с амоксициллин/клавуланатом. Эффективность рокситромицина (300 мг/сут) была оценена по сравнению с амоксициллином/клавуланатом (1,0 г 2 раза в сутки). При суммарном анализе по окончании терапии эффективность лечения рокситромицином составила 82%, амоксициллином/клавуланатом – 78% [33]. Согласно данным еще одного исследования, рокситромицин не отличается по эффективности от амоксициллина/клавуланата при ЛОР-инфекциях различной локализации, но, как правило, лучше переносился [38]. В крупном международном несравнительном открытом исследовании, в которое были включены 40 тыс. пациентов, терапия рокситромицином продолжительностью от 7 до 14 дней сопровождалась клиническим эффектом более чем у 95% пациентов с инфекциями верхних и нижних отделов дыхательных путей (выздоровление или улучшение). При этом частота отмеченных побочных эффектов не превышала 4% [33, 39].

Рокситромицин 300 мг 1 раз в сутки сравнивали с кларитромицином 250 мг дважды в сутки в открытом рандомизированном исследовании 200 пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и средний отит). Средняя продолжительность лечения составила 9 дней. Рокситромицин был более эффективным (р<0,01), особенно при лечении среднего отита и фарингита, и лучше переносился (только 4% побочных эффектов, р<0,05) [40].

Эффективность рокситромицина у детей с ОСО оказалась одинаково высокой при применении как 2, так и 1 раз в сутки. Детям с массой тела менее 10 кг рокситромицин назначали в дозе 5 мг/кг/сут, более 10 кг – 10 мг/кг/сут [41].

В ряде других исследований показана высокая клиническая эффективность рокситромицина при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – ОСО (91–96%), пневмонии и фарингите (100%) [42–45].

Синусит. Наиболее частые бактериальные возбудители ОС – это S. pneumoniae (30–66%), H. influenzae (20–30%) и M. сatarrhalis (12–28%). Реже в качестве этиологических агентов выступают S. pyogenes, Streptococcus spp., S. aureus, анаэробы и др. Макролиды рассматриваются как альтернативные препараты при аллергии на β-лактамы [46, 47].

В открытом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 60 пациентов с острым и рецидивирующим синуситом, бактериологическая и клиническая эффективность рокситромицина 150 мг дважды в сутки сравнивалась с амоксициллином/клавуланатом 625 мг трижды в сутки. Клиническая эффективность составила у 93,1% пациентов, получавших рокситромицин, и у 88,8% получавших амоксициллин/клавуланат. Переносимость была значительно лучше в группе рокситромицина: 3,4% больных имели легкие побочные эффекты со стороны ЖКТ. Побочные эффекты в группе амоксициллин/клавуланата были зарегистрированы у 25,9% пациентов (р<0,05). Таким образом, рокситромицин продемонстрировал клиническую и бактериологическую эффективность, аналогичную с амоксициллином/клавуланатом, но с лучшей переносимостью для лечения острого и рецидивирующего синусита [48].

Рокситромицин активен в отношении одонтогенных синуситов [49].

По результатам многоцентрового двойного слепого исследования пациентов с острыми ородентальными инфекциями рокситромицин, назначавшийся в дозе 150 мг 2 раза в сутки, оказался сопоставимым по клинической эффективности с эритромицином этилсукцинатом, который применялся по 1,0 г 2 раза в сутки со средней продолжительностью терапии 8 дней, – 94 и 91 % соответственно [50].

Инфекции нижних дыхательных путей

При обострении хронического бронхита клиническая эффективность рокситромицина не отличалась от таковой доксициклина – 81 и 80 % соответственно [51]. В крупном международном несравнительном открытом исследовании, в которое были включены 40 тыс. пациентов, терапия рокситромицином продолжительностью от 7 до 14 дней сопровождалась клиническим эффектом более чем у 95% пациентов с инфекциями верхних и нижних отделов дыхательных путей (выздоровление или улучшение). При этом частота отмеченных побочных эффектов не превышала 4% [44].

По клинической эффективности при лечении атипичной пневмонии рокситромицин сопоставим с азитромицином и кларитромицином [52]. Несмотря на невысокую активность рокситромицина in vitro в отношении H. influenzae, его клиническая эффективность для пациентов с респираторными инфекциями, вызванными данным микроорганизмом, составляет, по данным мета-анализа нескольких контролируемых исследований, около 80 % [53].

Инфекции кожи и мягких тканей

Эффективность и хорошая переносимость рокситромицина были продемонстрированы при рожистом воспалении и угревой сыпи [54]. В результате двойных слепых рандомизированных исследований пациентов с acne vulgaris применение рокситромицина в дозе 150 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель также характеризовалось высокой клинической эффективностью [55].

Урогенитальные инфекции

В рандомизированном клиническом исследовании при урогенитальном хламидиозе и неспецифическом уретрите рокситромицин был сопоставим с доксициклином как по клинической (81 и 85% соответственно), так и по бактериологической эффективности (92 и 100% соответственно). Однако в группе пациентов, принимавших доксициклин, было зарегистрировано намного больше побочных эффектов, чем в группе рокситромицина (35 и 19% соответственно) [56]. При негонорейном уретрите рокситромицин был одинаково эффективен при применении дозы 300 мг как в один, так и в два приема – по 150 мг [57].

Иммуномодулирующее и противовоспалительное действия

Рокситромицин может воздействовать на ряд механизмов воспаления, в т.ч. миграцию нейтрофилов, процессы окислительного метаболизма в фагоцитах и продукцию провоспалительных цитокинов [58]. В экспериментальных исследованиях рокситромицин проявлял противовоспалительный эффект, сопоставимый с таковым нимесулида, и значительно превосходил в этом отношении другие макролиды, особенно азитромицин, практически лишенный этого свойства. Противовоспалительному действию макролидов придается в настоящее время крайне большое значение как при лечении острых ИДП, например внебольничной пневмонии, так и при хронических воспалительных заболеваниях легких [59].

Безопасность рокситромицина

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп лекарственных средств, а рокситромицин отличается наилучшей переносимостью среди макролидов, что является одним из важнейших его достоинств [60–62].

Побочные лекарственные эффекты развиваются только у 3–4% пациентов. Как правило, доминируют симптомы со стороны ЖКТ – абдоминальные боли, тошнота, диарея. Улучшенная переносимость рокситромицина по сравнению с эритромицином безусловно связана со значительно менее выраженным влиянием на кишечную флору и моторику ЖКТ. Рокситромицин очень редко вызывает аллергию, может использоваться больными бронхиальной астмой и другими заболеваниями аллергической природы [45, 61, 62].

Макролиды, в частности рокситромицин, плохо проникают через плаценту, и в связи с этим создают низкие концентрации в кровотоке плода – 3,0; 2,6% соответственно от концентрации в крови матери. В то же время уровень кларитромицина достигает 6,1% от концентрации в крови матери [63].

В крупном клиническом исследовании не было выявлено статистически значимого повышения частоты встречаемости аномалий развития при использовании рокситромицина беременными, тогда как применение олеандомицина ассоциировалось с трехкратным повышением риска рождения незрелого плода [64].

Однократный прием в сутки препарата Эспарокси® 300 мг обеспечивает более высокую приверженность и представляется наиболее оптимальным для взрослых. Согласно данным проведенного многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 1588 пациентов с инфекциями различной локализации, эффективность рокситромицина одинаково высока независимо от того, назначается ли он однократно в дозе 300 мг/сут или в два приема по 150 мг [65].

Заключение

В настоящее время на фармацевтическом рынке препарат представлен под торговым названием Эспарокси®, производителем которого является Эспарма ГмбХ, Германия. Рокситромицин удовлетворяет критериям эффективности, безопасности, удобства применения, фармакоэкономическим параметрам, что обеспечивает высокую приверженность пациентов и эффективность лечения как для взрослых пациентов, так и для детей.

Список литературы

1. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А.Вопросы безопасности эритромицина. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(3):199–204.

2. Веселов А.В. Клинико-фармакологические аспекты практического применения рокситромицина. Фарматека. 2006;4:28–37.

3. Шиленкова В.В. Пять причин назначить макролиды при заболеваниях ЛОР-органов. Медицинский совет. 2016;9:40–4.

4. Mandell G.L., Douglas R.G., Bennett J.E., et al. Anti-infective therapy. New York; Edinburgh, London, Melbourne. 1985. P. 197–218.

5. Заплатников А.П. Макролидные антибиотики при лечении инфекций органов дыхания у детей. Лечебное дело. 2002;1:32–7.

6. Амиров Н.Б., Визель А.А. Макролиды в лечении различных бактериальных инфекций. Вестник современной клинической медицины. 2012;5(4):43.

7. Bryskier A., Bergogne-Berezin E. Macrolides. In: Antibacterial and antifungal Agents. A. Bryskier, ed. ASM-Press (Washington DC). 2005.

8. Omura S., ed. Macrolide Antibiotics. 2nd edition. Academic Press, 2002.

9. Phillips I., Pechere J-C., Davies A., et al. Roxithromycin: a new macrolides. Symposium. Paris, 29–30 may 1987. J Antimicrob Chemopther 1987;20:1–187.

10. Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. H.C. Neu, L.S. Young, S.H. Zinner, J.F. Acar (Eds.). N.-Y., etc., 1995. Р. 51–60.

11. Bergogne-Berezin E. Clinical significance of studies on antibiotic concentrations in the lower respiratory tract. In: Predicting Antibiotic Response in Respiratory Tract Infections. Highlights from the 7th International Congress for Infectious Diseases. Hong Kong, 1996. Р. 7–8.

12. Begue P., Kafetzis D.A., Albin H., et al. Pharmacokinetics of roxithromycin in paediatrics. J. Antimicrob. Chemother. 1987;20(B):1016.

13. Masaki M., Inoue Y., Mashimoto H., et al. Laboratory and clinical studies on RU 28965. Chemother. 1988;36(4):421–37.

14. Hoffler D., Koeppe P., Sorgel F., et al. The pharmacokinetics of roxithromycin in dialysis patient. In: The 18th International Congress of Chemotherapy. Stockholm. 1993;abstr. 260.

15. Felmingham D., Feldman C., Hryniewicz W., et al. Surveillance of resistance in bacteria causing community-acquired respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect. 2002;8(2):12–42.

16. Samra Z., Rosenberg S., Kaufman L. Antibiotic susceptibility of Ureaplasma urealyticum. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice. 1994;abstr. 146.

17. Samra Z., Rosenberg S., Soffer Y., et al. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines. Diagn Microbiol Infect Dis. 2001;39:177–79.

18. Goldstein E., Citron D., Vreni Merrinam C., et al. Activities of Telithromycin (HMR 3647, RU 66647) compares to those of erythromycin, azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, and other antibacterial agents against unusual anaerobes. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:2801–805.

19. Справочник по антимикробной терапии. Выпуск 2. Под ред. Р.С. Козлова, А.В. Дехнича. Смоленск, 2010. 416 с.

20. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным препаратам в России. В кн.: Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск, 2007. С. 32–46.

21. Резолюция Экспертного совета «Принципы рациональной антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей. Сохраним антибиотики для будущих поколений» 31 марта 2018 г., Педиатрия. (Прил.) 2018;03:10–5.

22. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholmб 2011.

23. Nagino K., Kobayashi H. Influence of macrolides on mucoid alginate biosynthetic enzyme from. Clin Microbiol Infect. 1997;3:432–39.

24. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. V. Lorian (Ed.). Baltimore etc. 1996. P. 403–31.

25. Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al. Comparative study of bactericidal activities, postantibiotic effects and effects on bacterial virulence of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:781–84.

26. Odenholt-Tornqvist I., Lowdin E., Cars 0. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:221–26.

27. Tateda K., Ishii Y., Matsumoto T., et al. Direct evidence for antipseudomonal activity of macrolides; exposure-dependent bactericidal activity and inhibition of protein synthesis by erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2271–75.

28. Андреева И.В., Стецюк О.У., Азовскова О.В., Козлов Р.С Терапия острого тонзиллофарингита: современные рекомендации и российские особенности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2013;15(3):198–211.

29. Pichichero M.E., Casey J.R. Systematic review of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(6):851–57.

30. Kaplan E.L., Johnson D.R. Unexplained reduced microbiological efficacy of intramuscular benzathine penicillin G and of oral penicillin V in eradication of group a streptococci from children with acute pharyngitis. Pediatr. 2001;8:1180–86.

31. Kaplan E.L., Chhatwal G.S., Rohde M. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: Clinical and pathogenetic implications. Clin Infect Dis. 2006;43(11):1398–406.

32. Carbon C., Hotton J.M., Pepin L.F., et al. Economic analysis of antibiotic regimens used in the treatment pharyngitis: a prospective comparison of azithromycin versus roxithromycin. J Antimicrob Chemother. 1996;37(C):151–61.

33. Mira E., Benazzo M. A multicenter study on the clinical efficacy and safety of roxithromycin in the treatment of ear-nose-throat infections: comparison with amoxycillin/clavulanic acid. J Chemother. 2001;13:621–27.

34. Bazet M.C., Blanc F., Chumdermpadetsuk S., et al. Roxithromycin in the treatment of paediatric infections. Br J Clin Pract. 1988;42(55):117–18.

35. Гаращенко Т.И. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей. РМЖ. 2001;9(19):812–16.

36. Thamlikitkul V., Kobwanthanakun S., Pruksachatvuthi S., et al. Pharmacokinetics of rheumatic fever prophylaxis regimens. J Int Med Res. 1992;20:20–6.

37. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск, 2007.

38. Karalus N.C., Garrett J.E., Lang S., et al. Roxithromycin 150 mg b.i.d. versus amoxicillin 500 mg/ clavulanic acid 125 mg t.i.d. for the treatment of lower respiratory tract infections in general practice. Infection. 1995;23:15–20.

39. Marsac J.H. An international clinical trial on the efficacy and safety of roxithromycin in 40,000 patients with acute community-acquired respiratory tract infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15(4):81–4.

40. de Campora E., Camaioni A., Leonardi M., et al. Comparative efficacy and safety of roxithromycin and clarithromycin in upper respiratory tract infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15(4):119–22.

41. Laurencena E., Forti M.J. Roxithromycin in the treatment of acute otitis media in children. Prensa Med Argent. 1992;79:577–79.

42. Casellas J.M., Rodriguez H.A., Fernandez-Macloughlin G.J., et al. Efficacy of roxithromycin in the treatment of acute otitis media in infants. Br J Clin Pract. 1988;42(55):113–14.

43. Stamboulian D., Perianu M. The efficacy of roxithromycin (300 mg once daily or 150 mg BID) in the treatment of “atypical” pneumonia in an international multicentre study. In: The 17th International Congress of Chemotherapy. Berlin, 1991.

44. Salvarezza C., Villar E., Ballario M. Estudio comparative de la eficacia y tolerancia clinica de roxitromicina vs. amoxicillina en neumopatia extrahospitalarias en pediatria. Prensa Med Argent. 1989;76:127–30.

45. Блохин Б.М., Стешин В.Ю. Эспарокси в мабулаторной практике педиатра. Практическая пульмонология. 2015;3:96–9.

46. Свистушкин В.М., Гринев И.А., Стецюк О.У., Андреева И.В Рекомендации по ведению взрослых пациентов с острым риносинуситом: достижим ли консенсус? Лечащий врач. 2012;11:90.

47. Свистушкин В.М., Андреева И.В., Стецюк О.У. Обзор современных рекомендаций по тактике ведения пациентов с острым бактериальным риносинуситом в педиатрической практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(3):176–90.

48. Chatzimanolis E., Marsan N., Lefatzis D., et al. Comparison of roxithromycin with co-amoxiclav in patients with sinusitis. J Antimicrob Chemother. 1998;41(B):81–4.

49. Ерохин А.И., Гостев М.С. Противомикробный препарат Эспарокси и его применение в стоматологической практике. Клиническая практика. 2010. С. 15.

50. Deffez J.P., Sheimberg A., Rezvani Y. Milticenter double-blind study of the efficacy and tolerance of roxithromycin versus erythromycin ethylsuccinate in acute orodental infection in adults. Diagn Microbiol Infect. Dis. 1992;15:133–37.

51. De Vlieger A., Druart M., Puttemans M. Roxithromycin versus doxycycline in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15(4):123–27.

52. Antela A., Guerrero A., Escudero R., et al. Efficacy and safety of roxithromycin as empiric therapy for lower respiratory tract infections. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice. 1994;abstr. 278.

53. Portier H., Brambilla C., Garre M., et al. Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin-clavulanate plus roxithromycin for nonsevere community-acquired pneumonia in adults with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:367–76.

54. Bernard P., Plantin P., Roger H., et al. Roxithromycin versus penicillin in the treatment of erysipelas in adults: a comparative study. Br J Dermatol. 1992;127:155–59.

55. Akamatsu H., Nishijima S., Akamatsu M., et al. Clinical evaluation of roxithromycin in patients with acne. J Int Med Res. 1996;24:109–14.

56. Derevianko I. Efficacy of roxithromycin in urogenital infection due to chlamydia trachomatis. 3rd International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramis, Lisbon, Portugal, 1996. 27 p.

57. Bircher A.J., Gelzer D., Rufli T. Roxithromycin in the treatment of non-gonococcal urethritis. A double blind comparison of two treatment regimens. In: The 16th Congress of Chemotherapy. Jerusalem. 1989;abstr. 226.

58. Takizawa H., Ohtoshi T., Takeuchi N., et al. Roxithromycin inhibits cytokine production by and neutrophil attachment to human bronchial epithelial cells in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:1499–502.

59. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? Antimicrob Chemother. 2005;55:10–21.

60. Жаркова Л.П. Место рокситромицина в лечении инфекций дыхательных путей. Фарматека. 2013;4:20–6.

61. Бакумова О.Р., Шахова Е.Г. Роль макролидов в патологии ЛОР-органов. Фарматека. 2014;10:91–5.

62. Мубаракшина О.А., Дронова Ю.М. Совре­менные подходы к лечению микоплазменных инфекций дыхательных путей. Фарматека. 2015;14:28–33.

63. Witt A., Sommer E.M., Cichna M., et al. Placental passage of clarithromycin surpasses other macrolide antibiotics. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:816–19.

64. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., et al. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol. Scand. 2000;79:234–37.

65. Pechere J.-C. Clinical evaluation of roxithromycin 300 mg once daily as an alternative to 150 mg twice daily. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15(4):111–17.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: О.А. Егорова, к.м.н., ассистент кафедры оториноларингологии, Смоленский государственный медицинский университет; зав. детским оториноларингологическим отделением Смоленской областной клинической больницы, Смоленск, Россия; e-mail: Ola-egorova@yandex.ru
Адрес: 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, 38

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь