Малая масса тела новорожденных: сочетанное влияние полиморфизмов генов глутатион-S-трансферазы (GST) и пренатальной экспозиции к кадмию и свинцу

Актуальность. Кадмий (Cd) и свинец (Pb) являются токсичными металлами и могут оказывать влияние на массу тела детей при рождении. Глутатион-S-транферазы (GSTs) участвуют в детоксикации многих тяжелых металлов путем конъюгирования глутатиона. Цель исследования. Выявление связи между пренатальной экспозицией к Cd и Pb, делецией генов глутатион-S-трансфераз (GSTM1 и GSTT1) и массой тела детей при рождении. Материал и методы. В популяционном одномоментном исследовании участвовали 166 родильниц, отобранные случайным образом из популяции беременных женщин г. Читы. Критериями включения были возраст от 20 до 40 лет и проживание в регионе не менее 5 лет. Женщины с пороками развития плода, многоплодием, сахарным диабетом, преэклампсией/эклампсией не включались в исследование. Исследование Pb и Cd в моче пар мать-новорожденный производилось методом атомной абсорбционной спектрометрии. Определение генотипов глутатион-S-трансферазы M1 (GSTM1) и глутатион-S-трансферазы T1 (GSTT1) проводилось с помощью коммерческих ПЦР тест-систем (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Результаты. Была выявлена обратная зависимость между массой тела при рождении и содержанием Cd и Pb в моче родильниц и новорожденных детей как при отсутствии, так и при наличии делеции генов GSTM1 и GSTT1 (p<0,0001), а также при наличии сочетанных вариантов делеций GSTM1 и GSTT1 генов. В группах с более низким и более высоким содержанием Cd и Pb не было выявлено значимой разницы в массе тела новорожденных в зависимости от делеции гена GSTM1, тогда как делеция гена GSTT1 сочеталась со значимым снижением массы тела новорожденных детей при более высокой экспозиции к Cd и Pb. Заключение. Пренатальная экспозиция к Cd и Pb может оказывать влияние на массу тела новорожденных детей в зависимости от наличия делеции GSTT1-гена.

Кадмий (Cd) и свинец (Pb) являются химическими элементами высокой токсичности. Соли кадмия обладают мутагенными и канцерогенными свойствами и представляют потенциальную генетическую опасность [1–3]. Избыток Cd приводит к дефициту кальция, цинка, меди и селена [4]. Установлено, что пренатальный и неонатальный периоды являются столь чувствительными для токсического воздействия Cd, что даже незначительные его концентрации, проникающие к плоду, способны вызывать изменения в функционировании глутатионовой системы, нарушать процессы свободнорадикального окисления и становиться причиной увеличения количества мутаций в генофонде [1, 2, 5]. По рекомендации ВОЗ Cd как биомаркер получил высокие баллы по критериям важности, обоснованности и достоверности и рекомендован для определения в моче и крови беременных женщин [1].

Неблагоприятное действие Pb на репродуктивную систему проявляется в бесплодии, выкидышах, задержке роста плода (ЗРП), пороках развития новорожденных [6, 7]. Под воздействием ацетата Pb в период беременности происходит уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в цельной крови, морфофункциональные изменения в печени [8, 9]. Длительная свинцовая интоксикация материнского организма инициирует замедление темпов остеопластического процесса и внутренней реконструкции трубчатых костей после рождения. В условиях свинцовой интоксикации морфофункциональные изменения гемато-плацентарного барьера приводят к уменьшению массы плаценты и ЗРП [6, 7]. Уровень Pb в пуповинной крови является биомаркером, обеспечивающим прогнозирование его долговременного воздействия на здоровье человека [1].

Глутатион (GSH) играет важную роль в метаболизме ряда тяжелых металлов [10–12]. Такие металлы как ртуть, Cd или Pb связываются с GSH с образованием конъюгатов путем процесса, катализируемого глутатион-S-трансферазами (GST). Конъюгаты затем выводятся из организма с калом и мочой [13, 14]. GSTs являются метаболизирующими ксенобиотики ферментами II фазы, которые катализируют конъюгацию различных электрофильных соединений с GSH [15]. Гены глутатион-S-трансферазы M1 (GSTM1) и глутатион-S-трансферазы T1(GSTT1) являются полиморфными в человеческой популяции [16]. Так называемые нулевые варианты генов GSTM1и GSTT1 (GSTM1-null и GSTT1-null) получаются в результате двух гомозиготных делеций, что приводит к отсутствию гена и потере его функциональной активности. Наличие GSTM1-null и GSTT1-null генотипа у матери может приводить к увеличению содержания тяжелых металлов в организме как матери, так и ребенка [17].

Также тяжелые металлы вызывают оксидативный стресс вследствие образования свободных радикалов или повреждения антиоксидантных систем на клеточном уровне. Оксидативный стресс оказывает негативное влияние на рост плода [18, 19]. 
GSH удаляет свободные радикалы кислорода, образованные под действием тяжелых металлов, и генотипы GSTM1-null и GSTT1-null приводят к усилению оксидативного стресса [10, 20].

В настоящее время идет активное изучение механизмов влияния тяжелых металлов на рост плода при различных полиморфизмах генов GSTM1 и GSTT1. В литературе есть данные по влиянию нулевых вариантов этих генов на содержание ртути в крови матери и пуповинной крови и сочетанного влияния этих факторов на массу тела новорожденного [11, 17]. Однако данных по влиянию на массу тела новорожденных других тяжелых металлов, таких как Cd и Pb, при различных генотипах GSTM1/GSTT1 недостаточно.

В связи с этим мы провели исследование, целью которого стало выявление связи между пренатальной экспозицией к Cd и Pb, делецией генов глутатион-S-трансфераз (GSTM1 и GSTT1) и массой тела детей при рождении.

Материал и методы исследования

В популяционное одномоментное исследование были включены 166 родильниц, отобранных случайным образом из популяции беременных женщин, поступивших для родоразрешения в родильные дома г. Читы. Все женщины были в возрасте от 20 до 40 лет и проживали в Чите и Читинской области не менее 5 лет. Женщины с пороками развития плода, многоплодием, сахарным диабетом, преэклампсией/эклампсией не включались в исследование. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Обследование пациенток включало анкетирование, забор венозной крови в момент родов и забор суточной мочи в первые сутки после родов. Обследование новорожденных заключалось в измерении роста и массы тела при рождении и заборе суточной мочи в первые дни после родов. Анкетирование пациенток содержало данные о факторах риска, влияющих на массу тела новорожденных. В качестве возможных факторов риска малой массы тела новорожденных рассматривались возраст, образование, курение и прием алкоголя во время беременнос...

Казанцевa Е.В., Долгушина Н.В., Донников А.Е., Баранова Е.Е., Пивоварова Л.В.