Маркеры гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в теории и практике

В статье обсуждаются актуальные проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и возможности ее диагностики на современном этапе. Приводится обзор по поиску надежных специфичных и чувствительных биомаркеров ГЭРБ, таких как проявления синтеза или деградации плотных межклеточных соединений, базовой импендансометрии и ряда других. Представлены результаты обследования пациентов с ГЭРБ, обратившихся в специализированный Гастроэнтерологический центр Перми. Рассмотрены особенности клинической картины, эндоскопического и гистологического исследований пищевода у пациентов разных возрастов и длительности течения заболевания. Наши данные позволят более дифференцированно и индивидуально подходить к назначению схем лечения при ГЭРБ с учетом всех особенностей.

Практически до конца XX в. эзофагеальный рефлюкс рассматривался как синдром с различными проявлениями. Самостоятельной нозологической единицей гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) была определена в октябре 1997 г. (Генваль, Бельгия) [1]. Определение ГЭРБ Монреальским консенсусом было разработано таким образом, чтобы охватить различные проблемы, объединенные общим этиологическим фактором – рефлюксом желудочного содержимого в пищевод [2]. Следовательно, диагноз ГЭРБ может быть поставлен при любом повреждении тканей и/или неприятных симптомах, связанных с эзофагеальным рефлюксом. Это определение представляет собой сложную задачу для врача, т.к. в патогенезе ГЭРБ участвуют несколько потенциально взаимодействующих факторов.

Концептуально эти факторы могут провоцировать:

• гистологические изменения;
• влиять на нижний пищеводный сфинктер;
• отражать афферентную чувствительность;
• нарушать нервно-мышечный компонент.

Кроме того, исходя из Монреальского консенсуса, определяющие особенности ГЭРБ у пациента могут находиться в любом из этих доменов, тем самым нарушая перспективу для проведения единого стандартного диагностического теста. Не удивительно, что рефрактерная ГЭРБ стала весьма распространенным диагнозом в практике гастроэнтеролога [3].

Таким образом, когда пациент жалуется на боль в горле, кашель или боль в груди, а клиницист считает, что эта симптоматика связана с ГЭРБ, какую тактику диагностики и лечения он должен выбирать? Несмотря на то что все эти симптомы потенциально связаны с ГЭРБ, ни один из них не специфичен для ГЭРБ, что создает реальную возможность для диагностической ошибки. Использование специфического биомаркера измерения параметров рефлюкса в данных ситуациях было бы весьма ценно. Всемирная организация здравоохранения дает определение понятию «биомаркер» – это «любое вещество, структура или процесс, которые могут быть измерены в организме или его продуцентах и влияют на прогнозирование течения или исхода болезни» [4]. При ГЭРБ вследствие множества возможных проявлений болезни ни один из биомаркеров не может охватить весь спектр болезни, поэтому существует ряд биомаркеров ГЭРБ, указывающих на связь с той или иной патологией. Наименее спорным примером может быть эндоскопия с использованием Лос-Анджелесских и Пражских критериев классификации для стратификации эзофагита и метаплазии Барретта [5, 6]. Но эти классификации не решают задачи диагностики большинства потенциальных вариантов ГЭРБ, кроме эзофагита или пищеводной метаплазии. Необходима идентификация биомаркеров, которые могут стать клиническим инструментом в выявлении и лечении пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), функциональной изжогой (ФИ), экстраэзофагеальными синдромами, а также со стойкими симптомами рефлюкса, несмотря на консервативное или хирургическое лечение.

Leila Kia и соавт. провели систематический поиск статей и тезисов на английском языке, опубликованных с 1 января 1996 по 10 июня 2015 г. в базах данных PubMed и Embase. В общей сложности ими было идентифицировано 72 исследования. Отсутствие «золотого» стандарта диагностики ГЭРБ ограничило возможность проводить сравнение различных исследований [7]. Авторы подготовили обзор, в котором отразили все возможные варианты биомаркеров, которые можно применить при диагностике различных вариантов течения ГЭРБ. В отсутствие явных признаков повреждения слизистой оболочки L. Kia и соавт. изучили биомаркеры повреждения слизистой оболочки для выявления пациентов с НЭРБ. Исторически сложилось так, что гистологическая оценка биопсии образцов визуально нормальной слизистой оболочки выявляет гиперплазию базальных клеток, папиллярную элонгацию, интраэпителиальную эозинофилию, нейтрофилез, пролиферацию мононуклеарных клеток, а также расширение межклеточных пространств как микроскопические особенности ГЭРБ – даже в неэрозивных случаях [8–10]. Целостность эпителия пищевода имеет жизненно важное значение в поддержании барьера от вредных компонентов рефлюксата (кислота, пепсин, желчные кислоты и т.д.). Относительная проницаемость эпителия пищевода определяется функциональными расширенными межклеточными пространствами (РМП), которые обеспечивают структурную основу. Следовательно, проявления синтеза или деградации этих плотных соединений могут стать биомаркерами ГЭРБ. В исследованиях с участием людей экспрессия белков Claudin-1, Claudin-2, Claudin-4, ZO-1, filaggrin и occludin изменялась при ГЭРБ, но никакой корреляции гистологических параметров не было найдено между такими факторами, как РМП и базально-клеточная гиперплазия [11–13].

У пациентов с НЭРБ никаких изменений в экспрессии этих белков не наблюдалось [11]. Кроме того, отсутствовала прямая корреляция между кислотной экспозицией и выраженностью патологии. В недавнем исследовании N. Pardon и соавт. [14] оценивали влияние кислотного рефлюктата на функциональную целостность и экспрессию вышеописанных белков. Несмотря на то что воздействие на эпителий растворов разной кислотности способно индуцировать нарушенную целос...

Е.Ю. Плотникова, Л.Г. Вологжанина, А.А. Самсонов, О.А. Самсонова