Маркеры повреждения почек у детей с острым лейкозом после окончания полихимиотерапии

Обоснование. Отдаленные последствия полихимиотерапии (ПХТ) острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), неблагоприятно действующие на почки, в детской практике требуют изучения. Цель исследования: изучить маркеры повреждения почек у детей с ОЛЛ после окончания ПХТ. Методы. Проведено одномоментное исследование маркеров поражения почек в сыворотке крови (креатинин и цистатин С) и моче (липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой – NGAL), β2-микроглобулин, молекула повреждения почек-1 (KIM-1) и интерлейкин-18 (ИЛ-18) у 38 детей 3–18 лет с ОЛЛ в период от 2 недель до 6,5 года после окончания ПХТ. Контрольная группа включала 50 детей соответствующего возраста и пола 2-й группы здоровья. Данные представлены в виде медианы и интерквартилей (Ме [25; 75]), сравнение групп проводили по критерию Манна–Уитни. Результаты. Установлен более высокий уровень цистатина С сыворотки крови у детей с ОЛЛ независимо от функции фильтрации почек во все исследованные периоды после окончания ПХТ (р<0,001). В первые 2 года после окончания ПХТ у детей с ОЛЛ отмечался повышенный уровень КIМ-1 в моче по сравнению с контрольной группой (р=0,009). У детей с ОЛЛ после ПХТ, имеющих снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации <90 мл/мин/1,73 м2 на основании формулы CKiD U25 по цистатину С сыворотки крови с использованием возраст-зависимого коэффициента, наблюдался повышенный уровень KIM-1 в моче (р=0,005) и его нормированное значение – отношение KIM-1 к креатинину мочи (p=0,016). Заключение. Повышение уровней цистатина С в сыворотке крови в течение 6,5 года после ПХТ и KIM-1 в моче в первые 2 года после окончания терапии может свидетельствовать о сохраняющихся изменениях клубочков и канальцев почек и служить предикторами формирования хронической болезни почек у детей.

Введение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в детском возрасте [1]. Достижение существенной эффективности терапии ОЛЛ по специально разработанным терапевтическим протоколам, совершенствование междисциплинарных подходов сопроводительного лечения сделали ОЛЛ одним из наиболее излечиваемых видов рака у детей [2]. Учитывая повышение выживаемости детей с ОЛЛ и возвращение их к полноценной жизни, актуальность приобретают исследования, направленные на выявление отдаленных последствий проводимой терапии, в т.ч. нефротоксичности.

Частота развития острого почечного повреждения (ОПП) на фоне химиотерапии (ХТ) составляет от 6,7 до 100% [3–5]. Дети, перенесшие ОПП, подвержены риску развития хронической болезни почек (ХБП) [6]. Распространенность отдаленных почечных исходов составляет от 0 до 84% [7]. В исследовании M. Zubowska et al. (2013) среди 85 детей с ОЛЛ, нефробластомой, нейробластомой, не имевших ОПП в период ХТ, хроническое нарушение функции почек после окончания ХТ составило 56% [8]. K.R. McMahon et al. (2018) у 23 детей после лечения препаратами цисплатин, карбоплатин или фосфамид через 5,7 года после ХТ выявили ХБП в 32% случаев [9].

Учитывая важность прогнозирования и раннего выявления ХБП у детей с перенесенным ОПП, ведутся исследования по изучению биомаркеров повреждения почек (цистатин С, молекула повреждения почек-1, интерлейкин-18, β2-микроглобулин и липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) [10–12]. Данные маркеры повреждения почек позволяют достоверно и в ранние сроки от начала развития патологического процесса установить уровень поражения нефрона. Кроме того, биомаркеры выявляют детей с самыми ранними стадиями повреждения и восстановления до того, как протеинурия или креатинин сыворотки выявят необратимое повреждение и потерю нефрона [13].

Цистатин С сыворотки крови – высокочувствительный и точный маркер гломерулярной и тубулярной дисфункции, который имеет явные преимущества в качестве альтернативного биомаркера скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в дополнение к креатинину [14, 15]. Цистатин С сыворотки крови зарекомендовал себя в качестве надежного маркера оценки гломерулярной функции у онкологических больных [16–18].

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) является наиболее изученным биомаркером повреждения почек. Представляет собой небольшой белок с молекулярной массой 25 кДа, высвобождаемый в кровь и мочу из поврежденных клеток почечных канальцев [19]. Продукция NGAL в дистальных сегментах нефрона повышается у пациентов с ХБП. Было установлено, что он является чувствительным маркером раннего повреждения почечных канальцев у детей [20]. Исследования показывают, что накоплено достаточно данных, позволяющих говорить о том, что экспрессия NGAL в сыворотке крови и в моче может отражать не только острое, но и хроническое повреждение почечной ткани [21]. NGAL может быть неинвазивным маркером для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения при нефротоксичности [22].

Интерлейкин-18 (ИЛ-18) – представляет собой воспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами и клетками проксимальных канальцев в ответ на повреждение [13]. ИЛ-18 мочи относится к классу белков, экспрессия которых повышается при ОПП [23]. Мочевой ИЛ-18 является более точным маркером для диагностики ОПП у детей и подростков по сравнению со взрослыми [23]. Повышение его концентрации опережает повышение концентрации креатинина сыворотки крови на 48–72 часа [24].

KIM-1 (молекула почечного повреждения) представляет собой трансмембранный гликопротеин, который не обнаруживается в здоровой почке, но его уровень заметно повышается при повреждении почек [24, 25]. KIM-1 обладает свойствами идеального маркера повреждения почек: его экспрессия отсутствует в здоровой почке и резко повышается в апикальной мембране проксимального тубулярного эпителия при повреждении, персистируя до полного восстановления функции канальцев [26].

β2-микроглобулин – это негликозилированный полипептид с молекулярной массой 11,729 кДа, фильтрующийся через гломерулярные почечные мембраны и в норме обнаруживаемый в моче в небольших количествах (обычно менее 360 мг/л), т.к. 99,9% профильтровавшегося β2-микроглобулина реабсорбируется и катаболизируется в проксимальных почечных канальцах посредством мегалин-кубулинового комплекса [27, 28]. В проспективном когортном исследовании хронической почечной недостаточности (CRIC) β2-микроглобулин в моче был независимым предиктором хронической почечной недостаточности и смертности от всех причин помимо расчетной СКФ (рСКФ) [29].

Маркеры повреждения почек изучались у педиатрических пациентов онкологического профиля (в частности, с лейкозом) в период ХТ и после окончания специфической терапии в контексте выявления ранних и отдаленных последствий со стороны функции почек – диагностики ОПП и ХБП [30]. M. Zubowska et al. изучали роль ИЛ-18, КIМ-1 и β2-микроглобулина в выявлении ХБП у онкологических пац...

Настаушева Т.Л., Скрыльникова М.А., Жданова О.А.