Маркеры рака предстательной железы и потенциал использования АПФ, вырабатываемого простатой, в диагностике рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) – четвертое по частоте онкологическое заболевание у мужчин, частота его выявления на различных стадиях увеличивается с каждым годом. Успех лечения рака простаты напрямую зависит от того, насколько своевременно диагностировано заболевание. Наиболее применимым и единым во всем мире маркером рака простаты является простат-специфический антиген (ПСА). Ввиду недостаточной достоверности исследования крови на ПСА, особенно у пациентов с показателями от 4,5 до 10 нг/мл в возрасте более 50 лет, необходим поиск новых веществ, циркулирующих в крови, которые могли бы стать новыми маркерами РПЖ.
В данной статье обобщены накопленные данные о различных потенциальных маркерах, подчеркнута потенциальная роль использования ангеотензин-превращающего фермента (АПФ) в качестве нового маркера РПЖ.

Диагностика рака предстательной железы (РПЖ) остается одной из наиболее актуальных областей исследований в современной урологии.

До сих пор биохимический скрининг на РПЖ основывается на оценке уровня простатического специфического антигена (ПСА) крови. Вследствие того, что используемый во всем мире анализ крови на ПСА в большей степени специфичен для определения непосрежственно факта наличия заболевания в простате, а не конкретно РПЖ, поиск новых маркеров РПЖ служит одним из приоритетных направлений развития урологии.

Скрининг и ранняя диагностика РПЖ, контроль прогрессиррвания опухоли и ее рецидивирования нуждаются в более точных, чем ПСА, онкоспецифических маркерах. Результаты исследований последних двух десятилетий, посвященных поиску новых маркеров РПЖ, позволили выделить несколько перспективных соединений, требующих подробного изучения. В настоящей статье приведены как уже используемые маркеры РПЖ, так и те, которые, на наш взгляд, имеют потенциал широкого использования в качестве дополнительных показателей активности РПЖ. Кроме того, представлена новая методика определения ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатываемого тканью предстательной железы, которая может позволить использовать АПФ человека как новый дополнительный маркер РПЖ.

Для преодоления проблем специфичности ПСА была предложена модификация его исследования. Одним из первых вариантов было определение скорости изменения концентрации ПСА или скорости удвоения значений ПСА: нарастание концентрации антигена более чем на 0,75 нг/мл/год предположительно свидетельствовало о злокачественном онкологическом процессе, однако крупные когортные исследования не выявили диагностической ценности этих модификаций [1]. В попытках снизить влияние размеров органа на значение уровня ПСА предлагался показатель плотности ПСА (отношение концентрации ПСА к объему простаты – PSAD), показавший более высокую чувствительность по сравнению с традиционным измерением ПСА (верхняя граница референсных значений – 0,15 нг/мл/см3). Расширением этой методики стало определение плотности ПСА переходной зоны (отношение концентрации ПСА к объему переходной зоны простаты – TZPSAD) как основного продуцента антигена в органе при ДГПЖ [2]. Предполагалось, что это увеличит диагностические возможности метода в дифференцировании РПЖ и ДГПЖ [3], однако другие исследования не выявили его значимого преимущества перед обычным исследованием плотности ПСА [4]. Одна работа выявила преимущество TZPSAD над PSAD в диапазоне значений ПСА 10,1–20 нг/мл [5].

Сегодня продолжается поиск новых молекулярных маркеров РПЖ, в некоторых за основу взят ПСА. До 2011 г. наиболее применимой модификацией ПСА-теста стало определение отношения свободного ПСА (свобПСА) к общему ПСА (общПСА). Было показано, что для пациентов с РПЖ характерны увеличение доли ПСА, связанного с белками сыворотки крови, и сопутствующее уменьшение отношения свобПСА/общПСА (далее%свобПСА). При значениях свобПСА <14,7854% чувствительность метода достигала 89,29%, специфичность – 54,29%; при значениях связПСА >89,7796% чувствительность метода составляла 71,43%, специфичность – 71,43% [6]. Пороговым значением %свобПСА при выявлении РПЖ считается 15%, при более низких значениях вероятность обнаружения РПЖ возрастает до 71% [7]. Однако сравнительно низкая специфичность показателя %свобПСА (18% при общПСА 4–10 нг/мл и 6% при общПСА 2–4 нг/мл [11]) обусловила необходимость более надежных маркеров, способных предсказать наличие РПЖ в биоптате при общПСА 2–10 нг/мл. В качестве решения были предложены [-2]проПСА (изоформа ПСА, далее п2ПСА) и индекс здоровья простаты (п2ПСА/свобПСА ∙ √общПСА – PHI), позволяющие на их основе с приемлемой достоверностью выявлять РПЖ, дифференцировать его от ДГПЖ, а также различать высокоагрессивные (сумма Глисона >7) формы РПЖ от менее агрессивных (сумма Глисона <7). При 90%-ной специфичности %п2ПСА (п2ПСА/общПСА) и PHI обеспечивали чувствительность в 38,8 и 42,9% соответственно. Увеличение чувствительности влекло за собой падение специфичности метода [8]. Хотя %п2ПСА и PHI дают лучшее из доступных ныне соотношений специфичность/чувствительность в выявлении РПЖ и предсказании его злокачественности, это соотношение трудно назвать идеальным.

PCA3

Отходя от идеи применения ПСА и его производных в качестве предикторов РПЖ, ряд авторов предлагают использовать иные соединения в качестве маркеров этого заболевания. Одно из них – продукт гена Prostate Cancer Antigen 3 (PCA3, антиген рака простаты 3). Это матричная РНК, уровень которой в клетках, подвергнутых раковому перерождению, в 60 раз выше, чем в клетках нормальной или гиперплазированной простаты [9]. Ген PCA3 расположен на 9-й хромосоме в районе 9q21-22, имеет размер 25 тыс. пар нуклеотидов. В состав гена входят четыре экзона, содержащих 7 сайтов полиаденилирования. На сегодня известно несколько альтернативных изоформ зрелой РНК, транскрибируемой на основе гена PCA3, в большинстве из них отсутствует экзон 2. Чаще всего экспрессируются изоф...

А.А. Камалов, Л.М. Самоходская, В.К. Карпов, Д.А. Охоботов, В.Н. Мамедов