Маркеры задержки роста плода на основании изучения полиморфизма регуляторных регионов генов

Цель: Изучить варианты регуляторных регионов генов и определить потенциальные маркеры задержки роста плода.
Материалы и методы: В рамках данного сравнительного исследования у 110 беременных с задержкой роста плода и 272 пациенток группы сравнения (без задержки роста плода) выполнен генетический анализ полиморфных локусов генов, ассоциированных с тромбофилией, протромботическими состояниями, нарушениями ферментов фолатного цикла, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, а также генов интерлейкинов-1 и -10, ламинина и эстрогенового рецептора (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR, MMP9, MMP2, TIMP2, TIMP3, IL10, IL1B, LAMC1, ESR1). Для генотипирования однонуклеотидного полиморфизма использовали метод полимеразной цепной реакции. Функциональные эффекты полиморфных локусов оценивали с использованием программы HaploReg (эпигенетические эффекты) и GTEx Portal (связь с экспрессией генов).
Результаты: В группе с задержкой роста плода статистически значимо чаще, чем в группе сравнения, определялись ассоциация аллеля T полиморфного локуса -1296 C>T [rs5749511] гена TIMP3 (ОR=3,14 (95% ДИ 1,08–9,13), р=0,03), аллеля G полиморфного локуса MTR: 2756 A>G (Asp919Gly) (ОR=2,18 (95% ДИ 1,15–4,13), р=0,02). Редкий аллель полиморфного локуса F7: 10976 G>A (Arg353Gln) оказался протективным в отношении развития задержки роста плода (OR=0,46 (95% ДИ 0,21–1,01), р=0,05). В группе с задержкой роста плода выявлено накопление редкого аллеля G полиморфного локуса MTRR: 66 A>G (Ile22Met), однако различия с группой сравнения не достигли статистической значимости. Выявлена статистически значимая ассоциация варианта 4G полиморфного локуса -675 5G>4G гена SERPINE1 (PAI-1) с ранней формой задержки роста плода.
Заключение: Результаты исследования позволяют предположить, что полиморфизм регуляторных регионов генов TIMP3, MTR, MTRR, PAI-1 можно рассматривать как потенциальный маркер риска развития задержки роста плода.

Вклад авторов: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е., Борисова А.Г. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Перед включением в исследование пациенты подписали информированное добровольное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е., 
Борисова А.Г. Маркеры задержки роста плода на основании изучения
полиморфизма регуляторных регионов генов.
Акушерство и гинекология. 2024; 11: 76-82
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.162 

Задержка роста плода (ЗРП) – одно из наиболее серьезных осложнений беременности [1]. ЗРП диагностируется при замедлении показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным ультразвуковой допплерографии, а также в случае значения ПМП и/или ОЖ <3-го процентиля [2]. В современном акушерстве ЗРП считают одной из основных причин заболеваемости новорожденных [3–5].

Выделяют четыре причины ЗРП: материнские, плацентарные, плодовые и генетические [2]. Несмотря на разные патофизиологические механизмы развития, результатом данного осложнения является нарушение маточно-плодово-плацентарного кровообращения. Развитие современных диагностических методов привело к лучшему пониманию генетической составляющей в развитии ЗРП как со стороны плода, так и со стороны матери. В частности, были выявлены различные вариации, связанные с изменением функции продуктов исследуемых генов (например, гена эндотелина 1 (EDN1), гена фактора некроза опухоли α (TNF-α) и др.), которые играют значительную роль в развитии ЗРП [6]. Работа по поиску генетических предикторов ЗРП активно продолжается в настоящее время; этим, в том числе, обусловлена актуальность нашего исследования [7].

Цель исследования: изучить варианты регуляторных регионов генов и определить потенциальные маркеры ЗРП.

Материалы и методы

Исследование проводили на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Всего были обследованы 110 беременных с ЗРП (основная группа), которых разделили на 2 подгруппы: 1А – с ранней формой ЗРП (22–316 недель беременности, n=34) и 1Б – с поздней формой ЗРП (32–40 недель беременности, n=76). В исследование также были включены 272 пациентки без ЗРП с физиологическим течением беременности, которые составили группу сравнения. Всем участницам исследования выполняли генетический анализ полиморфных локусов генов, ассоциированных с тромбофилическими и протромботическими состояниями, нарушениями ферментов фолатного цикла, матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов, а также генов интерлейкинов-1 и -10, ламинина и эстрогенового рецептора. Данная научная работа была одобрена этическим комитетом Центра.

В исследование включали беременных одним плодом от 18 до 45 лет в сроке 22–40 недель, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включали беременных с декомпенсированной экстрагенитальной патологией, а также пороками развития плода и острыми инфекционными заболеваниями матери.

Диагноз ЗРП устанавливали на основании утвержденных критериев действующих клинических рекомендаций «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)», по следующим критериям: замедление прироста показателей ПМП и/или ОЖ<10-го процентиля в сочетании с патологическими показателями кровотока по данным ультразвуковой допплерографии или значения ПМП и/или ОЖ<3-го процентиля [2].

Анализ полиморфных локусов генов F2, F5, F7, F13A1, FGB, ITGA2, ITGB3, SERPINE1 (PAI-1), MTHFR, MTR, MTRR, MMP9, MMP2, TIMP2, TIMP3, IL10, IL1B, LAMC1, ESR1 выполняли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Статистический анализ

Для проведения статистического анализа использовали программы Attestat (Россия), SPSS Statistics 17 и OriginPro 8.5 (США). Описательная статистика представлена в виде относительной частоты для качественных переменных и медианы (Me) с интерквартильным размахом (Q1; Q3) – для количественных. Сравнение двух групп по количественному показателю выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью, критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10). Проводили сравнение генотипических частот анализируемого аллеля для оценки ассоциации аллеля с фенотипическим признаком, а также сравнение распределения генотипов и проверку гипотезы об аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном типе наследования признака. За статистически значимый принимался результат значения p<0,05.

Результаты

При анализе возраста, антропометрических показателей, семейного и социального статуса участниц исследования не было выявлено статистически значимых различий между группами и подгруппами пациенток.

Медиана возраста в подгруппе 1А основной группы составила 31 (29,0; 35,0) год, в подгруппе 1Б – 33,0 (29,0; 35,0) года, в группе сравнения – 31,0 (28,0; 34,0) год. Медиана индекса массы тела в подгруппе 1А составила 24,0 (22,0; 26,0) кг/м2, в подгруппе 1Б – 25,0 (23,0; 29,0) кг/м2, в группе сравн...

10-го>

Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е., Борисова А.Г.