Маточный микробиом и иммуногистохимические маркеры хронического эндометрита при привычном невынашивании беременности

Цель: Выявление родов микроорганизмов, населяющих здоровый эндометрий и эндометрий при привычном невынашивании беременности (ПНБ), а также родов микроорганизмов, ответственных за развитие хронического эндометрита (ХЭ).
Материалы и методы: У 14 женщин с ПНБ и у 15 фертильных здоровых женщин был изучен микробиом эндометрия путем секвенирования нового поколения гена 16S рРНК. Кроме того, изучались маркеры ХЭ, CD138 и CXCL13 в корреляции с представителями различных родов бактерий эндометрия.
Результаты: У пациенток обеих групп доминирующим родом бактерий в эндометрии являлись лактобактерии (в среднем 30,3% у пациенток с ПНБ, 29,3% – у фертильных пациенток). Статистически значимые различия между группами обнаружены только по родам бактерий Brevibacillus и Corynebacterium 1: в группе здоровых фертильных женщин относительная представленность Brevibacillus была выше и составила 0,11 (0;0,3)%, в группе женщин с ПНБ – 0 (0;0)% (p=0,008); относительная представленность Corynebacterium 1 составила 0 (0;0)% и 0,07 (0;0,13)% (p=0,002) соответственно. Выявлена также связь маркера CD138 с присутствием бактерий рода Pseudorhodoferax. Наличие маркера CXCL13 ассоциировалось с бактериями родов Alistipes, Butyricimonas, Dialister, Leuconostoc, Neisseria, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Prevotella, Ruminococcaceae, Sutterella, Sphingobium, Subdoligranulum.
Заключение: Одновременное изучение микробиома эндометрия и маркеров ХЭ может оптимизировать программы прегравидарной подготовки у пациенток из групп высокого перинатального риска.

Патология эндометрия как причина повторных нарушений имплантации при привычном невынашивании беременности (ПНБ) и после переносов эмбрионов в протоколах ЭКО остается предметом пристального изучения. ПНБ – важная медико-социальная проблема, влияющая на качество жизни женщин репродуктивного возраста, являясь мультифакториальным полиэтиологичным состоянием, обусловленным целым рядом генетических, иммунологических, эндокринных причин, нарушениями свертывающей системы крови и т.д. Однако существенный вклад в генез ПНБ вносит и патология эндометрия, в том числе те патогенные микроорганизмы, которые его населяют, приводя к развитию патологического процесса.

Изучение профиля микробного сообщества эндометрия издавна считалось непростой задачей: традиционные культуральные методики позволяют выявить только 1–2% имеющихся микроорганизмов [1–3]. Появление методики секвенирования нового поколения позволило преодолеть сразу две слабые стороны культурального метода: наличие некультивируемых микроорганизмов и их большое генетическое биоразнообразие [4]. Все имеющиеся на сегодняшний день данные о составе микробного ландшафта эндометрия предполагают его связь с репродуктивными исходами при вспомогательной репродукции и с различными гинекологическими патологиями, такими как хронический эндометрит (ХЭ), эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение, полипы эндометрия и рак или гиперплазия эндометрия [5–7]. Тем не менее причинно-следственную связь трудно доказать, поскольку репродуктивный тракт представляет собой полимикробную нишу, и неясно, является ли дисбиоз в матке причиной или следствием патологии.

На сегодняшний день концепция «стерильной матки» подвергается непрерывным дебатам [8]. Если бактерии или их частицы присутствуют в полости матки, их роль даже до наступления факта беременности в поддержании маточного гомеостаза не может быть переоценена и, безусловно, заслуживает внимания.

Эндометрий представляет собой уникальную ткань, подвергающуюся ежемесячным циклическим изменениям, проявляющимся в виде менструации, пролиферации, секреции и децидуализации под воздействием стероидных гормонов яичников. Эндометрий содержит в себе огромное количество иммунокомпетентных клеток, натуральных киллеров (NK-клеток), макрофагов, T-клеток и нейтрофилов, чьи процентные соотношения и плотность распределения варьируют в течение цикла. Цикло-зависимые изменения в субпопуляциях лейкоцитов и их медиаторов, по всей вероятности, играют крайне важную роль в процессах имплантации. И, наоборот, продуцирующие антитела В-лимфоциты и плазмоциты редко можно обнаружить в ткани эндометрия. Известно, что бактерии оказывают влияние на иммунную систему [9]. Если бактерии оказывают влияние на локальный иммунный статус в эндометрии еще до наступления беременности, то, соответственно, они способны влиять на рецептивность эндометрия, равно как и на раннюю плацентацию. Успешная имплантация оплодотворенной яйцеклетки требует одновременно трансформации эндометрия и сложного взаимодействия между бластоцистой и трансформированным эндометрием. Эти процессы во многом зависят от рецептивной функции эндометрия. Если эндометрий не претерпевает необходимых трансформаций для достижения высокорецептивного состояния на протяжении менструального цикла, то происходят нарушение имплантации и даже бесплодие, как последствие. Поскольку бактерии играют роль в морфологических изменениях, например, в клетках слизистой оболочки, можно предположить, что они оказывают прямое влияние на процессы децидуализации. В то же время резидентная микрофлора, являющаяся нормальной для данного биотопа, способна обеспечивать защиту от патогенных микроорганизмов, тем самым способствуя нормальному функционированию эндометрия.

На сегодняшний день опубликовано не так много исследований, посвященных изучению микробиома эндометрия и фертильности, особенно во взаимосвязи с маркерами ХЭ [10, 11]. Помимо стандартных гистологических критериев ХЭ (лимфоцитарная инфильтрация функционального и базального слоев эндометрия, присутствие плазматических клеток, фиброз стромы, склеротические изменения в спиральных артериях, очаговая гиперплазия базального слоя, деформация желез), существует золотой стандарт иммуногистохимической диагностики ХЭ: основным маркером плазмоцитов, зрелых тканевых В-лимфоцитов, служит наличие CD138, или синдекана-1, который представляет собой белок межклеточного матрикса. Перспективным также является изучение хемокина CXCL13, который является селективным В-лимфоцитарным хемоаттрактантом и участвует в иммиграции В-лимфоцитов в эндометрий.

Остается недостаточно ясным, какие именно бактерии могут быть причастными к развитию воспалительного процесса в эндометрии за исключением абсолютных патогенов и как корректировать эти дисбиотические состояния. Во многом мы можем использовать знания о кишечной микробиоте и представления о ее коррекции как о подходе к лечению различных заболеваний желудочно-кишечного тракта и нормализации локального иммунного ответа и экстраполирова...

Баринова В.В., Кузнецова Н.Б., Буштырева И.О., Дудурич В.В., Шаталов А.Е.