Медикаментозное лечение боли, связанной с эндометриозом

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.34-40

01.03.2019
32

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Эндометриоз остается одной из самых актуальных проблем в гинекологии. Несмотря на большое количество исследований, на сегодняшний день не существует идеальной патогенетически обоснованной терапии эндометриоза. Гормональная терапия остается основным методом консервативного лечения заболевания. По-прежнему, несмотря на отсутствие показаний для лечения эндометриоза и тазовой боли, пациенткам часто назначаются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Однако, в связи с данными о прогрессировании заболевания в более инвазивный тип у женщин, принимавших КОК по поводу первичной дисменореи, зарубежные и отечественные рекомендации все чаще отдают предпочтение гестагенам при лечении эндометриоза с болевым синдромом, а при резистентности к ним выбирают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Среди гестагенов особое место занимает дидрогестерон в силу высокой селективности и хорошего профиля безопасности, что делает его в настоящее время препаратом выбора в терапии эндометриоза.

Эндометриоз – хроническое гинекологическое заболевание неизвестного происхождения, поражающее 10% женщин репродуктивного возраста и 40–50% бесплодных женщин [1]. Болевой синдром – одна из основных проблем, связанных с эндометриозом. Несмотря на то, что хирургическое лечение облегчает боль у порядка 80% пациентов, рецидив болевого синдрома через год после операции отмечен в 40% наблюдений. При этом 20% женщин рефрактерны к хирургическому лечению. Возникающий же после цистэктомии риск снижения овариального резерва значительно ограничивает показания к оперативному вмешательству по поводу эндометриом. После хирургического лечения отмечен рецидив заболевания у 5% больных через год, у 5–14% – через 2 года и у 20–50% – через 5 лет [2]. Согласно другому мнению, симптомы рецидива возникают через год после оперативного лечения при отсутствии медикаментозного лечения после операции [3].

Ключом к пониманию склонности к рецидивированию эндометриоза могло быть знание патогенетических аспектов его формирования. В настоящее время большое значение в этиологии и патогенезе эндометриоза приобретает теория стволовых клеток. При этом вышеуказанная теория не конфликтует, а скорее унифицирует остальные теории, предполагая тот факт, что стволовые клетки костного мозга могут способствовать возникновению эндометриодных очагов путем лимфогенного распространения и эктопической имплантации у плодов и мужчин. Поскольку мезенхимальные клетки не экспрессируют эстрогеновые рецепторы, они не чувствительны к гормональному лечению эндометриоза с созданием гипоэстрогении. Такая терапия поражает только эстроген-позитивные дифференцированные эндометриальные клетки, представленные в большинстве очагов поражений. Это может объяснить, почему лечение, подразумевающее пролонгированный статус гипоэстрогении, способно снижать симптомы эндометриоза, но редко эффективно для эрадикации заболевания [4].

С другой стороны, мезотелиальный барьер, защищающий нижележащую строму от эндометриальных трансплантатов, присутствующих в ретроградной менструальной жидкости, может быть скомпрометирован активацией механизма восстановления эпителия в мезенхимальный переход (ЭМП), что приводит к временной потере целостности барьера. При нарушении мезотелиального барьера клетки эндометрия могут легче прикрепляться к брюшине и создавать очаги эндометриоза. Эта гипотеза основана на клинических и экспериментальных наблюдениях, которые коррелируют локализацию эндометриальных поражений с областями мезотелиального повреждения, а также генетическим доказательством того, что 4 гена (WNT4, CDC42, VEZT и ID4), связанных с эндометриозом, являются прямыми регуляторами актин-цитоскелета, координирующего целостность мезотелиального барьера. Это поддерживает ранее несопоставимые теории, что эндометриоз может быть вызван инфекцией, механическим повреждением и воспалением, так как каждый из этих механизмов может вызвать ЭМП в мезотелии. Если гипотеза верна, то ингибирование ЭМП в мезотелиальном барьере может обеспечить новую парадигму для профилактики и лечения эндометриоза [5].

Тем не менее, все современные научные исследования, посвященные изучению патогенеза эндо­мет­­риоза, пока не изменили того положения, что гормо­нальная терапия остается в настоя­щее время основным методом консервативного лечения. Поэтому эффективность различных видов терапии – до сих пор предмет изучения и обсуждения. По мнению P. Vercellini, доступные гормональные препараты для эндометриоза являются симптоматическими, имеют разные профили безопасности и переносимости, а также затраты, но не отличаются по степени воздействия на боль и не являются целебными [6]. У всех препаратов, используемых для лечения эндометриоза, есть свои pros&cons.

Ранее считалось, что подавление овуляции, которую обеспечивают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), является необходимым в терапии эндометриоза. Исследование, проведенное Р. Santulli с соавторами, показало, что олиго-ановуляция встречается с равной частотой у пациенток с эндометриозом и без него [1]. Следовательно, данные результаты отклоняют интуитивную веру, что олиго-ановуляция может обеспечивать некоторую защиту от эндометриоза [7].

Поверхностные эндометриодные импланты рассматриваются как поражения «низкого риска». Они встречаются чаще у молодых женщин, которым часто в реальной практике назначаются КОК [6–11]. Учитывая, что эндометриома может исходить из желтого тела с кровоизлиянием [10], а подавление овуляции значимо редуцирует частоту рецидива эндометриом после операции, это на протяжении многих лет выглядело как обоснованный подход [11].

В 2018 году опубликован результат анализа использования КОК различными авторами для лечения боли, ассоциированной с эндометриозом [8]. Было отмечено, что есть некоторый эффект КОКов для уменьшения выраженности тазовых болей, однако нет данных, свидетельствующих о том, что один КОК лучше, чем другой. Снижение боли отмечено у женщин, использующих контрацептивы, по сравнению с плацебо, и этот эффект с...

Список литературы

  1. Santali Р., Tran С., Gayet V., Bourdon M., Maignien C., Marcellin L. et al. Oligo-anovulation is not a rarer feature in women with documented endometriosis. Fertil. Steril. 2018; 110(5): 941-8.
  2. Saridogan E. Adolescent endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 209: 46-9.
  3. De Sanctis V., Matalliotakis M., Soliman A., Elsefdy H., Di Maio S., Fiscina B. A focus on the distinctions and current evidence of endometriosis in adolescents. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 15: 138-50.
  4. Moggio A., Pittatore G., Cassoni P., Marchino G.L., Revelli A., Bussolati B. Sorafenib inhibits growth, migration, and angiogenic potential of ectopic endometrial mesenchymal stem cells derived from patients with endometriosis. Fertil. Steril. 2012; 98(6): 1521-30.
  5. Albertsen H.M., Ward K. Genes linked to endometriosis by GWAS are integral to cytoskeleton regulation and suggests that mesothelial barrier homeostasis is a factor in the pathogenesis of endometriosis. Reprod. Sci. 2016; Jul 28. pii: 1933719116660847.
  6. Vercellini P., Buggio L., Frattaruolo M.P., Borghi A., Dridi D., Somigliana E. Medical treatment of endometriosis-related pain. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 51: 68-91. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.015.
  7. Santulli P., Marcellin L., Menard S., Thubert T., Khoshnood B., Gayet V. et al. Increased rate of spontaneous miscarriages in endometriosis-affected women. Hum. Reprod. 2016; 31(5): 1014-23.
  8. Jensen J., Schlaff W., Gordon К. Use of combined hormonal contraceptives for the treatment of endometriosis-related pain: a systematic review of the evidence. Fertil. Steril. 2018; 110(1): 137-52. e1.
  9. Harada T., Kosaka S., Elliesen J., Yasuda M., Ito M., Momoeda M. Ethinylestradiol 20 mg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen for the management of endometriosis-associated pelvic pain: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 108(5): 798-805.
  10. Vercellini P., Somigliana E., Vigano P., Abbiati A., Barbara G., Fedele L. ‘‘Blood on the tracks’’ from corpora lutea to endometriomas. BJOG. 2009; 116(3): 366. e71.
  11. National Institute for Health and Care Excellence. Endometriosis: diagnosis and management. NICE guideline NG73. September, 2017. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ng73/evidence/full-guideline-pdf-4550371315 Accessed 3 November, 2017
  12. Flores V.A., Vanhie A., Dang T., Taylor H.S. Progesterone receptor status as a predictor of response to progestins in endometriosis. Fertil. Steril. 2018; 110(4, Suppl.): e383.
  13. Vercellini Р., Ottolinia F., Frattaruolo М.Р., Buggio L., Roberto А., Somigliana Е. Shifting from oral contraceptives to norethisterone acetate, or vice versa, because of drug intolerance: does the change benefit women with endometriosis? Gynecol. Obstet. Invest. 2018; 83(3): 275-84. DOI: 10.1159/000486335
  14. Miller J., Missmer S., Vitonis А., Sarda V., Laufer M., Di Vasta А. Prevalence of migraines in adolescents with endometriosis. Fertil. Steril. 2018; 109(4): 685-90.
  15. Chapron C., Souza C., Borghese B., Lafay-Pillet M.C., Santulli P., Bijaoui G. et al. Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis. Hum. Reprod. 2011; 26(8): 2028-35.
  16. Casper R.F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil. Steril. 2017; 107(3): 533-6.
  17. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д. Гестагены в терапии эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 150-5.
  18. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. М.; 2016. ID: КР259.
  19. Приказ Минздрава России от 01.11.2012 N 572н (ред. от 12.01.2016) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (Зарегистрировано в Минюсте России 02.04.2013 N 27960).
  20. Vercellini P., Pietropaolo G., De Giorgi O., Pasin R., Chiodini A., Crosignani P.G. Treatment of symptomatic rectovaginal endometriosis with an estrogen-progestogen combination versus low-dose norethindrone acetate. Fertil. Steril. 2005; 84(5): 1375-87.
  21. Chwalisz K., Surrey E., Stanczyk F.Z. The hormonal profile of norethindroneacetate: rationale for add-back therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists in women with endometriosis. Reprod. Sci. 2012; 19(6):563-71.
  22. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61(1-2): 171-80.
  23. Africander D., Verhoog N., Hapgood J.P. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception. Steroids. 2011; 76(7): 636-52.
  24. Ebert A.D., Dong L., Merz M., Kirsch B., Francuski M., Bottcher B. et al. Dienogest 2 mg daily in the treatment of adolescents with clinically suspected endometriosis: the VISanne study to assess safety in adolescents. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017; 30(5): 560. e7.
  25. Momoeda M., Harada T., Terakawa N., Aso T., Fukunaga M., Hagino H., Taketani Y. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009; 35(6): 1069-76.
  26. Petraglia F., Hornung D., Seitz C., Faustmann T., Gerlinger C., Luisi S. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(1):167-73.
  27. Kim S.A., Um M.J., Kim H.K., Kim S.J., Moon S.J., Jung H. Study of dienogest for dysmenorrhea and pelvic pain associated with endometriosis. Obstet. Gynecol. Sci. 2016; 59(6): 506-11.
  28. Jeonga S.H., Lee D., Kim S.K., Jee B.C. Symptom-alleviating effect and adverse effect of dienogest in Korean women with endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2018; 34(11): 970-4.
  29. Kohler G., Faustmann T.A., Gerlinger C., Seitz C., Mueck A.O. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of dienogest daily for endometriosis. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010; 108: 21-5.
  30. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C., Faustmann T., Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum. Reprod. 2010; 25(3): 633-41.
  31. Kitawaki J., Ishihara H., Kiyomizu M., Honjo H. Maintenance therapy involving a tapering dose of danazol or mid/low doses of oral contraceptive after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Fertil. Steril. 2008; 89(6): 1831-5.
  32. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K., Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157: 212-6.
  33. Somigliana E., Vercellini P., Vigano P., Benaglia L., Busnelli A., Fedele L. Postoperative medical therapy after surgical treatment of endometriosis: from adjuvant therapy to tertiary prevention. J. Minim. Invasive Gynecol. 2014; 21(3): 328. e34.
  34. Di Francesco A., Pizzigallo D. Use of micronized palmitoylethanolamide and transpolydatin in chronic pelvic pain associated with endometriosis. An open-label study. Giorn. Ital. Ostetr. Ginecol. 2014; 36: 353-8.
  35. Vercellini P., de Giorgi O., Mosconi P., Stellato G., Vicentini S., Crosignani P.G. Cyproterone acetate versus a continuous monophasic oral contraceptive in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Fertil. Steril. 2002; 77: 52-61.
  36. Zupi E., Marconi D., Sbracia M., Zullo F., de Vivo B., Exacustos C. et al. Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil. Steril. 2004; 82(5): 1303-8.
  37. Liang B., Wu L., Xu H., Cheung C.W., Fung W.Y., Wong S.W., Wang C.C. Efficacy, safety and recurrence of new progestins and selective progesterone receptor modulator for the treatment of endometriosis: a comparison study in mice. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 32. DOI: 10.1186/s12958-018-0347-9
  38. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Арешан К.А., Гаджибекова Н.Б. Сравнительная характеристика эутопического и эктопического эндометрия при эндометриоидных кистах яичников с нормальным эндометрием. Проблемы репродукции. 2018; 24(6): 108-12. Doi: 10.17116/repro201824061108.
  39. Mönckedieck V., Sannecke C., Husen B., Kumbartski M., Kimmig R., Tötsch M. et al. Progestins inhibit expression of MMPs and of angiogenic factors in human ectopic endometrial lesions in a mouse model. Mol. Hum. Reprod. 2009; 15(10): 633-43. doi: 10.1093/molehr/gap063.
  40. Bulun S.E., Cheng Y.H., Pavone M.E., Yin P., Imir G., Utsunomiya H. et al. 17b-Hydroxysteroid dehydrogenase-2 deficiency and progesterone resistance in endometriosis. Semin. Reprod. Med. 2010; 28: 44-50.
  41. Vercellini P., Buggio L., Berlanda N., Barbara G., Somigliana E., Bosari S. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil. Steril. 2016; 106(7): 15520-71.
  42. Подзолкова Н.М., Татарчук Т.Ф., Дощанова А.М., Ешимбетова Г.З., Сумятина Л.В. Нормализация менструального цикла дидрогестероном. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 70.
  43. Сухих Г.Т., Адамян Л.В., Серов В.Н., Андреева Е.Н., Баранов И.И., Дубровина С.О., Козаченко А.В., Кулешов В.М., Подзолкова Н.М., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., Сонова М.М., Тихомиров А.Л., Уварова Е,В.,Чернуха Г.Е., Ших Е.В., Ярмолинская М.И. Резолюция совещания экспертов на тему «Возможности персонализации гормональной терапии эндометриоза с использованием препарата дидрогестерон. Утверждение протокола многоцентрового открытого наблюдательного исследования по применению дидрогестерона для лечения эндометриоза в России (исследование «ОРХИДЕЯ»)». Проблемы репродукции. 2018; 24(5): 41-4. https://doi.org/10.17116/repro20182405141.
  44. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата Дюфастон от 26.07.2017.
  45. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Дидрогестерон в лечении угрожающего и привычного выкидыша. Медицинский совет. 2018; 13: 34-8.

Поступила 15.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Дубровина Светлана Олеговна, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского института акушерства и педиатрии,
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Адрес: 344012, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова 43/38/2. Телефон: 8 (918) 558-51-13. E-mail: s.dubrovina@gmail.com
Берлим Юлия Дмитриевна, к.м.н., заведующая консультативно-поликлиническим отделением, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29. Телефон: 8 (918) 500-23-56. E-mail: juliaberlim@yandex.ru.

Для цитирования: Дубровина С.О., Берлим Ю.Д. Медикаментозное лечение боли, связанной с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 34-40.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.34-40

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все издания

Смотрите также