Механизмы нарушения проницаемости эпителиального барьера при воспалительных заболеваниях кишечника

Появляется все больше свидетельств того, что повышенная проницаемость эпителиального барьера может иметь важное значение в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В данном обзоре рассматриваются современные представления о строении эпителиального барьера и молекулярных механизмах, лежащих в основе повышенной кишечной проницаемости. Особое внимание уделено структурным изменениям плотных контактов (TJ) и адгезионных соединений (AJ) толстокишечного эпителиального барьера у пациентов ВЗК.

Введение

Повышенная проницаемость кишечного барьера является общим патофизиологическим механизмом для большой группы заболеваний, в первую очередь это характерно для воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) – болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК).

Известно, что кишечный барьер представляет собой сложную многослойную систему, обеспечивающую, с одной стороны, защиту от проникновения антигенов, измененной толстокишечной микрофлоры и токсинов микроорганизмов, с другой – всасывание нутриентов и воды [1]. Физические компоненты этого барьера – слой слизи, эпителиальная выстилка и эндотелий сосудов. Медиаторы воспаления, антимикробные пептиды, иммуноглобулин А – химические составляющие кишечного барьера. При этом кишечная проницаемость определяется как функциональная характеристика кишечного барьера [2]. Оценка проницаемости по сывороточному уровню йогексола показала, что у 50% пациентов с БК и у 31% с ЯК она повышена и коррелирует с эндоскопической активностью заболевания [3]. Интересен установленный факт изменений параклеточной проницаемости у больных ВЗК с кишечными симптомами даже в отсутствие активности воспаления по данным эндоскопического исследования [4].

Кишечный эпителий состоит из монослоя различных подтипов кишечных эпителиальных клеток (IEC): энтероцитов, бокаловидных клеток, клеток Панета, эндокриноцитов, М-клеток, чашеобразных (cup cells) и пучковых клеток (tuft cells) [5]. Механическое соединение этих клеток и регуляция проницаемости для ионов и молекул обеспечиваются тремя типами соединительных комплексов: плотными контактами (TJ), адгезионными соединениями (AJ) и десмосомами (рис. 1).

Наиболее широко в литературе представлены характеристики TJ и AJ, объясняющие взаимосвязь между их структурными изменениями и повышением параклеточной проницаемости. Исследование биоптатов слизистой оболочки (СО) толстой кишки при ЯК и БК продемонстрировало ультраструктурные изменения в виде расширения апикальных соединений и увеличения межклеточного пространства [6, 7].

Плотные контакты (TJ)

Апикальный соединительный комплекс TJ представляет собой сложную сеть фибрилл и состоит из более 150 белков, включая клаудины, соединительные молекулы адгезии JAM-A (Junctional Adhesion Molecule-A), белки TAMP, содержащие домен Marvel (Tight Junction-Associated Marvel domain) [8]. Морфологические изменения, способствующие потере барьерной функции, при ЯК и БК имеют много общего: уменьшение количества горизонтально ориентированных нитей TJ и глубины сети TJ, разрывы нитей TJ, превышающие 25 нм [9].

Установлено, что основными белками, определяющими барьерные свойства и участвующими в регуляции параклеточного пути TJ, являются клаудины. В настоящее время идентифицировано 27 видов клаудинов, функционально включающих 2 группы – «порообразующие» и клаудины «запирающего» ряда [10]. ВЗК связаны со сниженной экспрессией «запирающих» клаудинов, в первую очередь клаудинов 1, 3, 4, 5, 7 и 8 [11]. Продукция различных цитокинов ответственна за подавление экспрессии герметизирующих клаудинов в воспаленной СО кишечника. Эти цитокины действуют на рецепторы энтероцитов, что активирует внутриклеточные сигнальные каскады и проводит к изменению активности факторов транскрипции в ядре. В условиях in vitro и in vivo было обнаружено, что фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон γ (IFN-γ), интерлейкины (IL) 1β, 4, 6, и 13 снижают экспрессию клаудинов и увеличивают проницаемость эпителия [12].

В снижении экспрессии белков TJ и развитии ВЗК также играет роль дисбаланс кишечных микроРНК (microRNA, miRNA), которые представляют собой короткоцепочечные некодирующие молекулы РНК, посттранскрипционно контролирующие экспрессию большого разнообразия генов [13]. В частности, miR-29 уменьшает экспрессию клаудина-1, miR-223 – клаудина-8 [14, 15]. Из исследований в этом направлении представляем работу R.K. Felwick et al. (2020), в которой изучалось влияние microRNA23a на проницаемость эпителиального барьера (ЭБ) при БК. В качестве объекта для изучения использовались биоптаты сигмовидной кишки 16 пациентов с активной и 7 с неактивной формами заболевания, 10 здоровых добровольцев. Установлено, что microRNA23a сверхэкспрессируется при БК вне зависимости от активности процесса с подавлением продукции ингибитора TNFAIP3, что повы...

Г.Н. Тарасова, А.А. Яковлев, А.Д. Зубова, С.М. Нухова