Механизмы повреждения почки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.2.103-107

04.06.2019
24

1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия

В обзоре представлены результаты исследований последних лет, посвященные механизмам повреждения почки. Подробно освещены роль иммунной системы в инициации, развитии и исходе повреждения эпителия почечных канальцев; молекулярно-генетические и метаболические изменения, определяющие степень и последствия почечной травмы. Описаны механизмы восстановления почечной паренхимы и развития фиброза после прекращения воздействия повреждающих факторов.

Острое почечное повреждение (ОПП) представляет собой сложный патофизиологический процесс с развитием окислительного стресса, воспалительной реакцией и повреждением клеток канальцев. Проявления повреждения клеток обычно достигают пика через 2–3 дня после воздействия травмирующего агента, при этом клетки теряют целостность цитоскелета и полярность, что приводит к изменению локализации мембранных белков, снижению контроля ионного потока и нарушению межклеточных связей [1].

Механизм гибели клеток канальцев определяется типом повреждения, его интенсивностью, дозой, продолжительностью и сопутствующими условиями. Каждый механизм имеет четкие морфологические характеристики и биохимические особенности. Наиболее изученные варианты гибели клеток почек, ассоциированные с ОПП: апоптоз, множественные формы «регулируемого» некроза (также называемые некроптозом) и аутофагия [2]. Аутофагия – внутриклеточный путь деградации, ответственный за поддержание клеточного гомеостаза. Это индуцибельный регулируемый процесс, который определяет выживание клеток или их смерть при заболеваниях почек. На ранних стадиях апоптоза и аутофагии целостность и морфология клеточных мембран в основном сохраняются, при некрозе же происходит разрушение клеток. Некротизированные клетки высвобождают внутриклеточное содержимое, включая органеллы, проиммуногенные компоненты, такие как Ca2+, АТФ, ДНК, РНК, амфотерин и цитокины. Эти факторы повреждения в совокупности упоминаются как молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP), и играют существенную роль в повреждении почки [3].

Поскольку почка фильтрует плазму с высокой скоростью (~150 мл/мин), канальцевый эпителий подвергается воздействию циркулирующих DAMP и патогенассоциированных молекулярных паттернов (PAMP). Контакт DAMP и PAMP с клетками канальцев приводит к активации иммунного ответа. Воспалительные цитокины вместе с некоторыми DAMP (гистоны, амфотерин, ДНК и РНК, белки теплового шока, белки S100, ферменты из поврежденных лизосом) или PAMP распознаются связанными с плазматической мембраной Toll-подобными рецепторами (TLR) и служат в качестве первичного сигнала [4]. TLR2 и -4 активируются в почечных эпителиальных клетках при ишемии и инициируют приток различных иммунных клеток, таких как полиморфно-ядерные лейкоциты, лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги, в поврежденный интерстиций (провоспалительная фаза). Этот этап также активирует ядерный транскрипционный фактор NF-κB, индуцирующий экспрессию преформ провоспалительных факторов, таких как проинтерлейкин (IL) 8 и про-IL-1β. Идентифицировано несколько индукторов вторичных сигналов для активации воспалительных реакций, таких как реактивные формы кислорода (ROS) из поврежденных органелл (митохондрий), ионы K+ и поврежденные лизосомы. Вторичный сигнал приводит к образованию внутриклеточного многобелкового комплекса. Комплекс включает три основных компонента: сенсор, адаптер и провоспалительную каспазу. Белки сенсора состоят из внутриклеточного NOD-подобного рецептора, также известного как NLRP (наиболее изучен NLRP3). Активация NLRP3 происходит в иммунных клетках, в меньшей степени – в клетках канальцев и подоцитах. Воспаление становится причиной избыточной экспрессии и олигомеризации NLRP3, рекрутирования адаптера – цитозольного белка ASC и фермента прокаспазы-1. Это приводит к активации каспазы-1, а также к секреции цитокинов, включая IL-1β, -18 и -33 [5, 6].

Предполагается, что клетки проксимальных канальцев могут распознавать PAMP и секретировать в просвет цитокины, которые в свою очередь воздействуют на эпителий канальцев дистальных отделов нефрона. Установлено, что высокие концентрации цитокинов связаны с медленным восстановлением почек после повреждения и смертностью среди пациентов с ОПП. Важно отметить, что у мышей с предшествовавшими эпизодами ОПП или предварительной обработкой липополисахаридом продемонстрирована возможность репрограммирования эпителия канальцев, что приводило к состоянию гиперчувствительности к воспалительным стимулам (PAMP или DAMP). Это показывает, что, подобно иммунным клеткам, эпителий канальцев может формировать иммунологическую память [7, 8].

Индукция воспаления при ОПП связана с перепрограммированием метаболизма эпителия канальцев – сдвигом метаболизма к аэробному гликолизу, снижением уровня АТФ и повреждением митохондрий в клетках почек. В данных обстоятельствах активируется метаболический путь Варбурга, преимущество которого над окислительным фосфорилированием заключается в том, что, несмотря на меньшую энергетическую эффективность, аэробный гликолиз может обеспечить достаточную энергию для выживания клеток и сохранения их компонентов, таких как жирные кислоты, аминокислоты и нуклеотиды, необходимых для выполнения клеточных функций, в том числе митоза [9]. В модели индуцированного липополисахаридом сепсиса гены окислительного фосфорилирования избирательно подавлялись в острой фазе вызванного воспалением ОПП, в случае восстановления ренальной функции восстанавливалась и функция ...

Список литературы

1. Zuk A., Bonventre J.V. Acute Kidney Injury. Annu. Rev. Med. 2016;67:293–307.

2. Sancho-Martinez S.M., Lopez-Novoa J.M., Lopez-Hernandez F.J. Pathophysiological role of different tubular epithelial cell death modes in acute kidney injury Clin. Kidney J. 2015;8:548–559.

3. Kurts C., Panzer U., Anders H.J., Rees A.J. The immune system and kidney disease: Basic concepts and clinical implications. Nat. Rev. Immunol. 2013;13:738–753.

4. El-Achkar T.M., Hosein M., Dagher P.C. Pathways of renal injury in systemic gram-negative sepsis. Eur J Clin Invest. 2008;38:39–44.

5. Hauenstein A.V., Zhang L., Wu H. The hierarchical structural architecture of inflammasomes, supramolecular inflammatory machines. Curr. Opin. Struct. Biol. 2015;31:75–83.

6. Mudaliar H., Pollock C., Komala M.G., Chadban S., Wu H., Panchapakesan U.The role of Toll-like receptor proteins (TLR) 2 and 4 in mediating inflammation in proximal tubules. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013;305:F143–F154.

7. Kalakeche R., et al. Endotoxin uptake by S1 proximal tubular segment causes oxidative stress in the downstream S2 segment. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1505–1516.

8. Murugan R., et al. Plasma inflammatory and apoptosis markers are associated with dialysis dependence and death among critically ill patients receiving renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1854–1864.

9. Vander Heiden M.G., Cantley L.C., Thompson C.B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324:1029–1033.

10. Waltz P., Carchman E., Gomez H., Zuckerbraun B. Sepsis results in an altered renal metabolic and osmolyte profile. J Surg Res. 2016;202:8–12.

11. Tran M., et al. PGC-1α promotes recovery after acute kidney injury during systemic inflammation in mice. J Clin Invest. 2011;121:4003–4014.

12. Jeon S.M., Chandel N.S., Hay N. AMPK regulates NADPH homeostasis to promote tumour cell survival during energy stress. Nature. 2013;485:661–665.

13. Hall A.M., Rhodes G.J., Sandoval R.M., Corridon P.R., Molitoris B.A. In vivo multiphoton imaging of mitochondrial structure and function during acute kidney injury. Kidney Int. 2013;83:72–83.

14. Hoenig M.P., Zeidel M.L. Homeostasis, the milieu interieur, and the wisdom of the nephron. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;9:1272–1281.

15. Zhan M., Brooks C., Liu F., Sun L., Dong Z. Mitochondrial dynamics: Regulatory mechanisms and emerging role in renal pathophysiology. Kidney Int. 2013;83:568–581.

16. Hsiao H.W., et al. The decline of autophagy contributes to proximal tubular dysfunction during sepsis. Shock. 2012;37:289–296.

17. Jones D.P. Radical-free biology of oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol 295, 2008: C849–C868.

18. Gorin Y., Cavaglieri R.C., Khazim K., Lee D.Y., Bruno F., Thakur S., Fanti P., Szyndralewiez C., Barnes J.L., Block K. and Abboud H.E. Targeting NADPH oxidase with a novel dual Nox1/Nox4 inhibitor attenuates renal pathology in type 1 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 308: F1276–F1287.

19. Jha J.C., Gray S.P., Barit D., Okabe J., El-Osta A., Namikoshi T., Thallas-Bonke V., Wingler K., Szyndralewiez C., Heitz F., Touyz R.M., Cooper M.E., Schmidt HHHW, and Jandeleit-Dahm K.A. Genetic targeting or pharmacologic inhibition of NADPH oxidase Nox4 provides renoprotection in long-term diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 25, 2014: 1237–1254.

20. Sies H. Role of metabolic H2O2 generation: Redox signalling and oxidantive stress. J Biol Chem, 2014; 289: 8735–8741.

21. Wang Y. Ding M., Chaudhari S., Ding Y., Yuan J., Stankowska D., He S., Krishnamorthy R., Cunningham J.T., and Ma R. Nuclear factor κB mediates suppression of canonical transient receptor potential 6 expression by reactive oxygen species and protein kinase C in kidney cells. J Biol Chem 2013; 288: 12852–12865.

22. New D.D., Block K., Bhandhari B., Gorin Y., and Abboud H.E. IGF-1 increases the expression of fibronectin by Nox4-dependent Akt phosphorylation in renal tubular epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 302: C122–C130.

23. Takasu O., et al. Mechanisms of cardiac and renal dysfunction in patients dying of sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:509–517.

24. Scarpulla RC. Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory network. Biochim Biophys Acta. 2011;1813:1269–1278.

25. Decuypere J.P., Ceulemans L.J., Agostinis P., Monbaliu D., Naesens M., Pirenne J., Jochmans I. Autophagy and the kidney: Implications for ischemia-reperfusion injury and therapy. Am. J. Kidney Dis. 2015; 66:699–709.

26. Zhan M., Brooks C., Liu F., Sun L., Dong Z. Mitochondrial dynamics: Regulatory mechanisms and emerging role in renal pathophysiology. Kidney Int. 2013; 83:568–581.

27. Weinberg J.M. Mitochondrial biogenesis in kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22:431–446.

28. Lech M., Grobmayr R., Ryu M., Lorenz G., Hartter I., Mulay S.R., Susanti H.E.,Kobayashi K.S., Flavell R.A., Anders H.J. Macrophage phenotype controls long-term AKI outcomes – Kidney regeneration versus atrophy. J. Am. Soc. Nephrol. 2014; 25:292–304.

29. Basile D.P., et al. Progression after AKI: understanding maladaptive repair processes to predict and identify therapeutic treatments. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:687–697.

30. Vega R.B., Huss J.M., Kelly D.P. The coactivator PGC-1 cooperates with peroxisome proliferator-activated receptor alpha in transcriptional control of nuclear genes encoding mitochondrial fatty acid oxidation enzymes. Mol Cell Biol. 2000; 20:1868–1876.

31. Liu Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2011; 7:684–696.

32. Grande M.T., Sánchez-Laorden B., López-Blau C., De Frutos C.A., Boutet A.,Arévalo M., et al. Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease. Nat Med. 2015; 21:989–997.

33. Meng X.M., Tang P.M., Li J., Lan H.Y. TGF-β/Smad signaling in renal fibrosis. Front Physiol. 2015; 6:82.

34. López-Hernández F.J., López-Novoa J.M. Role of TGF-β in chronic kidney disease: an integration of tubular, glomerular and vascular effects. Cell Tissue Res. 2012;347:141–154.

35. Tan R.J., Zhou D., Zhou L., Liu Y. Wnt/β-catenin signaling and kidney fibrosis. Kidney Int Suppl (2011) 2014; 4:84–90.

36. Maarouf O.H., Aravamudhan A., Rangarajan D., Kusaba T., Zhang V.,Welborn J., et al. Paracrine Wnt1 drives interstitial fibrosis without inflammation by tubulointerstitial cross-talk. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:781–790.

37. DiRocco D.P., Kobayashi A., Taketo M.M., McMahon A.P, Humphreys B.D. Wnt4/β-catenin signaling in medullary kidney myofibroblasts. J Am Soc Nephrol. 2013; 24:1399–1412.

38. Zhou B., Liu Y., Kahn M., Ann DK, Han A., Wang H, et al. Interactions between β-catenin and transforming growth factor-β signaling pathways mediate epithelial-mesenchymal transition and are dependent on the transcriptional co-activator cAMP-response element-binding protein (CREB)-binding protein (CBP) J Biol Chem. 2012; 287:7026–7038.

39. Kok H.M., Falke L.L., Goldschmeding R., Nguyen T.Q. Targeting CTGF, EGF and PDGF pathways to prevent progression of kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2014; 10:700–711.

40. Hao S., He W., Li Y., Ding H., Hou Y., Nie J., et al. Targeted inhibition of β-catenin/CBP signaling ameliorates renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:1642–1653.

41. Fabian S.L., Penchev R.R., St-Jacques B., Rao A.N., Sipila P., West K.A., et al. Hedgehog-Gli pathway activation during kidney fibrosis. Am J Pathol. 2012; 180:1441–1453.

42. Zhou L., Li Y., Hao S., Zhou D., Tan R.J., Nie J., et al. Multiple genes of the renin-angiotensin system are novel targets of Wnt/β-catenin signaling. J Am Soc Nephrol. 2015; 26:107–120.

43. Batenburg W.W., Danser A.H. (Pro)renin and its receptors: pathophysiological implications. Clin Sci (Lond) 2012; 123:121–133.

44. Zhou D., Tan R.J., Lin L., Zhou L., Liu Y. Activation of hepatocyte growth factor receptor, c-met, in renal tubules is required for renoprotection after acute kidney injury. Kidney Int. 2013; 84:509–520.

45. Yang J., Liu Y. Delayed administration of hepatocyte growth factor reduces renal fibrosis in obstructive nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284:F349–F357.

46. Kusaba T., Humphreys B.D. Controversies on the origin of proliferating epithelial cells after kidney injury. Pediatr. Nephrol. 2014; 29:673–679.

47. Sabin K., Kikyo N. Microvesicles as mediators of tissue regeneration. Transl. Res. 2014; 163:286–295.

48. Duffield J.S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Investig. 2014;124:2299–2306.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: А. В. Алексеев – к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИДПО БГМУ, Уфа, Россия; e-mail: alekseevdlt@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также