Механизмы ремоделирования артерий после их повреждения

Ремоделирование сосудов представляет собой процесс адаптации, включающий множество структурных и функциональных изменений сосудистой стенки, которые возникают при заболеваниях, травмах или старении. Ремоделирование артерий ускоряется в условиях, которые отрицательно влияют на структурно-функциональный баланс сосудистой системы, таких как артериальная гипертония, атеросклероз, хронические заболевания почек, воспалительные заболевания, генетические аномалии и механические повреждения. Патологические изменения сосудистой стенки приводят к поражению органов-мишеней и, в конечном счете, смерти. В настоящей работе представлен обзор различных факторов и сложных механизмов, которые лежат в основе ремоделирования, суживающего просвет артерий после механического повреждения, и данных, указывающих на ключевую роль урокиназного активатора плазминогена в этом процессе.

Сосудистые заболевания по-прежнему являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире, основной причиной инфаркта миокарда и ишемии [1]. Природа сосудистых заболеваний сложна и до сих пор недостаточно изучена. И хотя ремоделирование артерий (РА) можно рассматривать как естественный механизм старения сосудов, неблагоприятное ремоделирование, суживающее просвет артерии, ассоциируется со значительными гемодинамическими изменениями, сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [2]. РА осуществляется рядом сложных механизмов, которые тесно взаимосвязаны и воздействуют как на клеточные, так и неклеточные компоненты сосудистой стенки. Механизмы, участвующие в ремоделировании сосудистой стенки, включают гиперплазию интимы и медии, изменения внеклеточного коллагена, эластина, функции эндотелия и фиброз [3]. Миграция и пролиферация сосудистых гладких мышечных клеток (ГМК) способствуют утолщению интимы и медии артерий. Дифференцировка ГМК из сократительного в секреторный фенотип приводит к повышению тонуса сосудов и способствует накоплению внеклеточного матрикса (ВКМ). Из-за сложности и множественности процессов трудно обнаружить единый механизм, способствующий неблагоприятному ремоделированию сосудов. Многолетние исследования функций активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназы), а также его влияния на различные патофизиологические звенья РА привели нас к заключению, что именно урокиназа является ключевым регулятором ремоделирования в стенке сосудов после механического повреждения [4].

РА: общие аспекты. РА является перестройкой сосудистой стенки, которая отражает адаптацию сосуда к механическим и гемодинамическим стимулам [5]. РА сопровождается изменениями в структуре и функции сосудистой стенки и наблюдается при атеросклерозе, а также заживлении сосудов после повреждения. Атеросклероз характеризуется фокальным воспалительным процессом в интиме и накоплением липидов в атеросклеротических бляшках (АСБ), а артериосклероз — диффузным поражением сосудистой стенки [6].

Артериосклероз связан со старением, сердечно-сосудистыми, метаболическими или воспалительными заболеваниями [5]. Макроскопически можно выделить различные типы перестройки сосудистой стенки в зависимости от типа и локализации сосуда (рис. 1, см. цветную вклейку). РА может сопровождаться как расширением (положительное ремоделирование), так и сужением (отрицательное ремоделирование) просвета артерии, может быть гипертрофическим (утолщение стенки сосуда), эутрофическим (нормальная толщины стенки) или гипотрофическим (истончение сосудистой стенки) [7]. Типичные для артериосклероза изменения наблюдаются в основном при перестройке крупных центральных артерий эластического типа. Они характеризуются увеличением диаметра сосудов и утолщением интимы и медии (положительное гипертрофическое ремоделирование) [8]. В то же время ремоделирование периферических сосудов мышечного типа чаще бывает отрицательным эу- или гипертрофическим, что, вероятно, отражает устойчивые вазоконстрикторные влияния [9]. В случае заживления сосуда после внутрисосудистого повреждения (например, после ангиопластики, стентирования) ремоделирование может быть как эу-, так и гипертрофическим, в случаях дезадаптивного ответа является отрицательным, т.е. приводит к сужению просвета артерии, как это происходит при развитии рестеноза.

Адаптивное ремоделирование сосудов (также известное как положительное ремоделирование, или феномен Глагова) впервые было обнаружено в коронарных артериях (КА) на ранних стадиях атеросклероза, где компенсационное расширение сосудов имеет место для поддержания постоянного кровотока, несмотря на рост АСБ [11].

Эта адаптация зависит от динамического взаимодействия между факторами роста, вазоактивными веществами и гемодинамическими стимулами (потоком, растяжением, напряжением сдвига), приводит в конечном итоге к устойчивым изменениям просвета или относительного состава сосудистой стенки (положительное ремоделирование) [12]. Если эта реакция выходит за рамки возможностей адаптации, ремоделирование становится патологическим и приводит к уменьшению размеров просвета артерии (отрицательное, или конструктивное ремоделирование). Это вносит вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, рестеноз и недостаточность шунтов) и в конечном итоге может привести к клиническим осложнениям, таким как ишемия миокарда или нижних конечностей, или инсульт [13].

За положительное ремоделирование, главным образом, отвечает активность протеаз (в основном матриксных металлопротеиназ — ММП) в АСБ, стимулированная воспалением. Этот феномен вызывает потерю коллагена и уменьшение количества ГМК [12], что приводит к истончению медии и адвентиции и тем самым обусловливает внешнюю экспансию сосудистой стенки [14]. Аналогичные, но более интенсивные процессы происходят при формировании аневризм сосудов [15]. Следует заметить, что ММП также способствуют нестабильности АСБ [16]. Этот тип ремоделирования таит в себе парадоксальную опасность: хотя он задер...

Плеханова О.С., Парфенова Е.В., Ткачук В.А.