Механизмы тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий в норме и при сердечно-сосудистой патологии

18.07.2017
581

1Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, Украина; 2ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава РФ, Санкт-Петербург; 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк

Взаимодействия между клетками крови в виде формирования клеточных агрегатов наблюдаются при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Условием образования тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов (ТЛА) является активация клеток, по крайней мере, одного типа при действии широкого спектра регуляторов. Тромбоциты за счет экспрессии молекул адгезии, Toll-подобных рецепторов, секреции хемокинов, цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты способны устанавливать сигнальные и адгезионные взаимосвязи с нейтрофилами, моноцитами и лимфоцитами. Это не только определяет связь между тромбогенезом и воспалением, но и определяет роль тромбоцитов в реализации специфического и неспецифического иммунитета и предусматривает стереотипность реакции периферической крови — с образованием ТЛА. Изучение специфики и механизмов тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий при разных заболеваниях позволит использовать анализ ТЛА для прогнозирования исхода патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии.

Современная концепция патогенеза большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы базируется на констатации роли и изучении механизмов развития воспалительного процесса как в стенке сосудов, так и в периваскулярном регионе органов. Если ранее считали, что атеросклероз — это болезнь накопления липидов, то в настоящее время в первую очередь обсуждают роль воспаления, вовлеченного во все этапы патологического процесса: от начального — повреждения сосудистой стенки, до конечного — развития тромботических осложнений [1—5]. Однако, констатируя развитие воспалительных изменений в стенке артерий при атеросклерозе и обсуждая роль эндотелия, моноцитов и гладких мышечных клеток, исследователи зачастую обходят вниманием тромбоциты. Сходная ситуация наблюдается в случае острого воспаления, сопровождающего, например, инфаркт миокарда (ИМ), бактериальный эндокардит, васкулиты, раневой процесс, а также — при синдроме дизрегенерации, развивающемся, например, при облитерирующем эндартериите нижних конечностей или в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта при ульцерогенезе [2, 6]. Естественно, возникает вопрос — участвуют ли тромбоциты в воспалительной реакции?

С одной стороны, тромбоциты входят в число показателей острой фазы воспаления при сепсисе, опухолях, кровотечениях, что отражает их важное свойство — реактивность, и предполагает участие цитокинов (интерлейкинов — ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11 и др.) в развитии тромбоцитоза при воспалении [1, 7—9]. С другой стороны, изменение количества тромбоцитов не является достаточным аргументом для подтверждения роли тромбоцитов в воспалительном процессе. Следует заметить, что воспаление сопровождается изменением не только количества, но и функционального статуса тромбоцитов.

Роль тромбоцитов в воспалении. В настоящее время тромбоциты признаются многофункциональными форменными элементами крови, которые играют важную роль не только в гемостазе, но и в воспалительных и антимикробных процессах [1, 2, 5, 10]. При активации они секретируют широкий спектр провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, и, хотя не имеют ядра, в них происходит сигнал-зависимая трансляция резидуальной мРНК и, как следствие, de novo синтез белков, включая цитокины, хемокины и молекулы адгезии [8, 10, 11].

В норме тромбоциты циркулируют в покоящемся состоянии, их спонтанную активацию предупреждает эндотелий, являющийся источником ингибиторов тромбообразования — простагландина I2 и оксида азота [1]. Активация тромбоцитов происходит при повреждении эндотелия, снижении продукции физиологических антиагрегантов или экспозиции фактора Виллебранда (ФВ). Тромбоциты служат мишенью многочисленных факторов, включая элементы внеклеточного матрикса (коллагены, протеогликаны, тенасцин, фибронектин, тканевой фактор); гуморальные факторы (адреналин, серотонин); паракринные регуляторы (метаболиты арахидоновой кислоты, пурины, ФВ, фактор активации тромбоцитов); ферменты (коагуляционные факторы, протеазы из активированных полиморфноядерных лейкоцитов, включая катепсин G, матриксные металлопротеиназы — ММП); хемокины или другие медиаторы воспаления [2, 5, 11, 12]. Независимо от природы, различные агонисты при активации тромбоцитов вызывают не только изменение их формы за счет ремоделирования цитоскелета и секрецию гранул, но и экспрессию гликопротеинов и Р-селектина на поверхности тромбоцитов [1, 12, 13]. Активация тромбоцитов не только проявляется адгезией к эндотелию и агрегацией, ведущих к образованию тромба, но и сопровождается инициацией провоспалительных реакций [8, 13]. Изучение молекулярной биологии тромбоцитов в последние годы выявило ряд фактов, демонстрирующих возможность и важность их участия в воспалении. Несмотря на отсутствие ядра, тромбоциты способны не только к депонированию, но и к синтезу ряда биологически активных веществ [14, 15]. Список известных активных веществ в тромбоцитах значительно расширился благодаря новым технологиям, включая протеомический и липидомический анализ, а также анализ транскриптов mRNA. К доказательствам участия тромбоцитов в воспалении можно отнести следующие:

  • способность секретировать хемокины и наличие рецепторов к ним на плазмолемме тромбоцитов [5, 14, 16];
  • генерацию активных радикалов кислорода стимулированными тромбоцитами [2, 17];
  • наличие на плазмолемме Toll-подобных рецепторов [1, 8, 11, 15];
  • продукцию тромбоцитами липидных медиаторов воспаления и факторов разрешения воспалительного ответа [1, 14, 18];
  • взаимодействие тромбоцитов с системой комплемента [19];
  • продукцию тромбоцитами антимикробных факторов и киноцидинов [10, 11];
  • ...

Список литературы

  1. Michelson A.D. Platelets 2nd ed. — San Diego: Elsevier. Academic Press. 2007. 1343 p.
  2. Gatina K.I., Sulaieva O.N. High platelets adrenoreactivity determines resistance to double antiplatelet th1erapy among patients with myocardial infarction. Cardiovascular research 2014;103:40–41.
  3. Davì G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007;357:2482–2494.
  4. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115–126.
  5. von Hundelshausen P., Schmitt M.M. Platelets and their chemokines in atherosclerosis-clinical applications. Front Physiol 2014;5:294.
  6. Barinov E., Sulaieva O., Lyakch Yu. et al. Platelet aggregation measurement for assessment of hemostasis failure mechanisms in patients with gastroduodenal ulcer bleeding. Clin Exp Gastroenterol 2013;6:139–148.
  7. Dixon D.A., Tolley N.D., Bemis-Standoli K. et al. Expression of COX-2 in platelet-monocyte interactions occurs via combinatorial regulation involving adhesion and cytokine signaling. J Clin Invest 2006;116:2727–2738.
  8. Petaja J. Inflammation and coagulation. An overview. Thromb Res 2011;127(Suppl 2):S34–S37.
  9. Tantry U.S., Bliden K.P., Suarez T.A. et al. Hypercoagulability, platelet function, inflammation and coronary artery disease acuity: results of the Thrombotic RIsk Progression (TRIP) study. Platelets 2010;21:360–367.
  10. Trzeciak-Ryczek A., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W. Platelets--an important element of the immune system. Pol J Vet Sci 2013;16(2):407–413.
  11. Naik U.P. Bacteria exploit platelets. Blood 2014;123(20):3067–3068.
  12. Barinov E.F., Sulaeva O.N. Molecular mechanisms of thrombogenesis. Kardiologiia 2012;52(12):45–56. Russian (Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н. Молекулярные механизмы тромбогенеза. Кардиология 2012;52(12):45–56).
  13. Offermanns S. Activation of Platelet Function Through G Protein-Coupled Receptors. Circul Res 2006;99:1293–1304.
  14. Barinov È.F., Sulaeva O.N. The role of purine receptors of thrombocytes in regulation of hemostasis. Klinicheskaia laboratornaia diagnostika 2012;11:30–35. Russian (Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н. Роль пуриновых рецепторов тромбоцитов в регуляции гемостаза. Клиническая лабораторная диагностика 2012;11:30–35).
  15. Miyake K., Kaisho T. Homeostatic inflammation in innate immunity. Curr Opin Immunol 2014;30:85–90.
  16. Barinov E.F., Sulaeva O.N., Barinova M.E. Blood monocytic L-arginine metabolic changes in diabetic foot syndrome. Klinicheskaia laboratornaia diagnostika 2010;5:16—19. Russian (Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н., Баринова М.Э. Изменение метаболизма L-аргинина в моноцитах крови при синдроме диабетической стопы. Клиническая лабораторная диагностика 2010;5:16–19).
  17. Kramer P.A., Ravi S., Chacko B., Johnson M.S. A review of the mitochondrial and glycolytic metabolism in human platelets and leukocytes: Implications for their use as bioenergetic biomarkers. Redox Biol 2014;2:206–210.
  18. Hottz E.D., Medeiros-de-Moraes I.M., Vieira-de-Abreu A. et al. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue. J Immunol 2014;193(4):1864–1872.
  19. Feng S., Kroll M. H., Nolasco L. Complement activation in thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2013;160:404–406.
  20. Barinova M.E., Sulaieva O.M. State of intracellular signalling systems in endothelial dysfunction. Fiziol Zh 2007;53(6):67–72.
  21. Galt S. W., Lindemann S., Medd D. et al. Differential regulation of matrix metalloproteinase-9 by monocytes adherent to collagen and platelets. Circ Res 2001;89:509–516.
  22. Tekelioğlu Y., Uzun H. Circulating platelet-leukocyte aggregates in patients with inflammatory bowel disease. J Chin Med Assoc 2013;76(4):182–185.
  23. Yan S.L., Russell J., Granger D.N. Platelet activation and platelet-leukocyte aggregation elicited in experimental colitis are mediated by interleukin-6. Inflamm Bowel Dis 2014;20(2):353–362.
  24. da Costa Martins P., van Gils J. M., Mol A. et al. Platelet binding to monocytes increases the adhesive properties of monocytes by up-regulating the expression and functionality of beta1 and beta2 integrins. J Leukoc Biol 2006;79:499–507.
  25. Barinov E.F., Sulaieva O.N., Prylutska I.A. et al. Role and mechanis,s of platelets’participation in inflammation. Thrombosis, hemostasis and rheology 2014;60(4):27–30. Russian (Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н., Прилуцкая И.В. и др. Роль и механизмы участия тромбоцитов в воспалении. Тромбоз, гемостаз и реология 2014;60(4):27–33).
  26. Patkó Z., Császár A., Acsády G., Ory I., Takács E., Fűrész J. Elevation of monocyte-platelet aggregates is an early marker of type 2 diabetes. Interv Med Appl Sci 2012;4(4):181–185.
  27. Christersson C., Johnell M., Siegbahn A. Tissue factor and IL8 production by P-selectin-dependent platelet-monocyte aggregates in whole blood involves phosphorylation of Lyn and is inhibited by IL10. J Thromb Haemost 2008;6:986–994.
  28. Falati S., Liu Q., Gross P. et al. Accumulation of tissue factor into developing thrombi in vivo is dependent upon microparticle P-selectin glycoprotein ligand 1 and platelet P-selectin. J Exp Med 2003;197:1585–1598.
  29. Piccardoni P., Sideri R., Manarini S. et al. Platelet/polymorphonuclear leukocyte adhesion: a new role for SRC kinases in Mac-1 adhesive function triggered by P-selectin. Blood 2001;98:108–116.
  30. Willecke F., Tiwari S., Rupprecht B. et al. Interruption of classic CD40L-CD40 signalling but not of the novel CD40L-Mac-1 interaction limits arterial neointima formation in mice. Thromb Haemost 2014;112(2):379–389.
  31. Gatina K., Barinov E., Sulaieva O. et al. Sensitivity to Epinephrine Determines Platelet Hyperreactivity in Myocardial Infarction under Antiplatelet Therapy. Br J Med Med Res 2014;4(29):4770–4779.
  32. Jurk K., Ritter M. A., Schriek C. et al. Activated monocytes capture platelets for heterotypic association in patients with severe carotid artery stenosis. Thromb Haemost 2010;103:1193–1202.
  33. Mackman N., Luther T. Platelet tissue factor: to be or not to be. Thromb Res 2013;132(1):3–5.
  34. Аmirkhosravi A., Alexander M., May K. et al. The importance of platelets in the expression of monocyte tissue factor antigen measured by a new whole blood flow cytometric assay. Thromb Haemost 1996;75:87–95.
  35. Lu H.Y., Chen D., Gu J., Song L.X., Chen M. Tissue factor expression of platelets and leukocytes in patients with acute coronary syndromes. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2013;21(3):678–683.
  36. Egorina E.M., Sovershaev M.A., Olsen J.O. et al. Granulocytes do not express but acquire monocyte-derived tissue factor in whole blood: evidence for a direct transfer. Blood 2008;111:1208–1216.
  37. Darbousset R., Thomas G.M., Mezouar S. et al. Tissue factor-positive neutrophils bind to injured endothelial wall and initiate thrombus formation. Blood 2012;120(10):2133–2143.
  38. Sulaieva O. N., Prylutska I.O., Kit A. M. et al. Leukocytes dysfunction predicts outcome in patients with ischemic stroke. J Health Scie 2014;4:205–212.
  39. Ritis K., Doumas M., Mastellos D. et al. A novel C5a receptor-tissue factor cross-talk in neutrophils links innate immunity to coagulation pathways. J Immunol 2006;177:4794–4802.
  40. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E. et al. The involvement of circulating microparticles in inflammation, coagulation and cardiovascular diseases. Can J Cardiol 2010;26:140–145.
  41. Østerud B., Olsen J.O. Human platelets do not express tissue factor. Thromb Res 2013;132(1):112–115.
  42. Barinov E.F., Prilutskaya I.A., Sulaieva O.N. Mechanisms of the platelet-leukocyte aggregates formation in the peripheral blood of patients with ischemic stroke. J Health Sci 2013;3:637-648
  43. Evangelista V., Manarini S., Dell’Elba G. et al. Clopidogrel inhibits platelet-leukocyte adhesion and platelet-dependent leukocyte activation. Thromb Haemost 2005;94:568–567.
  44. Giesen P. L., Rauch U., Bohrmann B. et al. Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:2311–2315.
  45. Li G., Sanders J.M., Bevard M.H. et al. CD40 ligand promotes Mac-1 expression, leukocyte recruitment, and neointima formation after vascular injury. Am J Pathol 2008;172:1141–1152.
  46. Barinov E.F., Sulaeva O.N., Kanana N.N., Tverdokhleb T.A. Purine receptors and associated signalling systems in regulation of platelet function. Kardiologiia 2014;54(2):56–62. Russian (Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н., Канана Н.Н., Твердохлеб Т.А. Пуриновые рецепторы и сопряженные внутриклеточные сигнальные системы в регуляции функции тромбоцитов. Kардиология 2014;54(2):56–62).
  47. Haselmayer P., Grosse-Hovest L., von Landenberg P. et al. TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood 2007;110(3):1029–1035.
  48. Arts R.J., Joosten L.A., van der Meer J.W., Netea M.G. TREM-1: intracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors. J Leukoc Biol 2013;93(2):209–215.
  49. Klesney-Tait J., Turnbull I. R., Colonna M. The TREM receptor family and signal integration. Nat Immunol 2006;7:1266–1273.
  50. Andrews R.K., Arthur J.F., Gardiner E.E. Neutrophil extracellular traps (NETs) and the role of platelets in infection. Thromb Haemost 2014;112(4):659–665
  51. Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:15880–15885.
  52. Ma A., Kubes P. Platelets, neutrophils and neutrophil extracellular traps (NETs) in sepsis. J Thrombosis Haemostasis 2008;6:415–420.
  53. Gould T.J., Vu T.T., Swystun L.L. et al. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34(9):1977–1984.
  54. Papayannopoulos V., Metzler K. D., Hakkim A. et al. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 2010;191:677–691.
  55. Fuchs T., Abed U., Goosmann C. et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 2007;176:231–241.
  56. Neeli I., Khan S. N., Radic M. et al. Histone deimination as a response to inflammatory stimuli in neutrophils. J Immunol 2008;180:1895–1902.
  57. Leshner M., Wang S., Lewis C. et al. PAD4 mediated histone hypercitrullination induces heterochromatin decondensation and chromatin unfolding to form neutrophil extracellular trap-like structures. Frontiers Immunol 2012;3:307.
  58. Semeraro F., Ammollo C. T., Morrissey J. H. et al. Extracellular histones promote thrombin generation through platelet-dependent mechanisms: involvement of platelet TLR2 and TLR4. Blood 2011;118:1952–1961.

Об авторах / Для корреспонденции

Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, Украина
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии
Сулаева О.Н. - д.м.н., проф., кафедры.
Прилуцкая И.А. - аспирант кафедры.
ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава РФ, Санкт-Петербург
Кит А.М. - интерн.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донец
Рябчук Ю.И. - студент.
E-mail: oksana.sulaieva@gmail.com

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь