Мелоксикам – предпочтительный нестероидный противовоспалительный ингибитор циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – наиболее широко распространенный способ лечения острых и хронических болевых синдромов. Однако их применение может сопровождаться развитием опасных осложнений в виде органических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в распоряжении врачей имеется широкий спектр НПВС, но ни один из представителей этой группы лекарственных препаратов не может считаться наилучшим. Наиболее приемлемым выбором для большинства больных в этой ситуации являются умеренно селективные НПВС, такие как мелоксикам. Этот препарат долго и широко используется в мировой клинической практике и завоевал доверие врачей и пациентов. Основные преимущества мелоксикама – доказанная эффективность, удобная схема применения, относительно низкий риск развития осложнений в виде органических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, а также хорошая сочетаемость с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Авторы работы провели исследование фармацевтической эквивалентности различных мелоксикамов, существующих на отечественном рынке, и получили интересные данные, представленные в настоящей статье.

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одни из самых успешных в мире и используются большим числом пациентов из-за их противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действий. С момента открытия ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) в XIX в. F. Hoffmann на мировом рынке было продано более 50 различных молекул. НПВС обычно назначают при хронических воспалительных состояниях, но они также широко используются в качестве безрецептурных препаратов при различных воспалительных процессах – от легкой до умеренной боли или лихорадки. Другие клинические применения (например, ацетилслициловая кислота в низких дозах для кардиопротекции) также весьма популярны.

Химически НПВС крайне неоднородны: производные салициловой кислоты (ацетилслициловая кислота, дифлунизал), индолы (индометацин), производные фенамовой кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), производные уксусной кислоты (диклофенак, кеторолак), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, н-проксофен), производные еноловой кислоты (пироксикам, мелоксикам) или диарилгетероциклические соединения (целекоксиб, эторикоксиб). Большинство НПВС представляют собой органические кислоты с низким значением pKa, способные накапливаться в воспаленных тканях с кислым pH.

Фармакологически все НПВС имеют общий механизм действия, открытый J.R. Vane в 1971 г.: они действуют как конкурентные и обратимые ингибиторы простагландина G/H-синтазы (также известной как циклооксигеназа, или ЦОГ), тем самым снижая образование различных простагландинов [1]. Единственное исключение составляет ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ацетилирует ключевую аминокислоту (серин 529), расположенную в активном центре ЦОГ-1, с образованием ковалентной связи, что приводит к постоянному ингибированию фермента. Серия исследований охарактеризовала как минимум две изоформы ЦОГ у человека:

ЦОГ-1 – конститутивный фермент, работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции, обычно экспрессируется на многих клетках, генерирует простагландины, непосредственно участвующие не только в защите слизистой оболочки желудка, но и в гомеостазе тромбоцитов и почек. Считается, что ингибирование этой изоформы отвечает за желудочные и легочные побочные эффекты неселективных НПВС.

ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. ЦОГ-2 – индуцибельная изоформа, которая включается при определенных ситуациях, например при воспалении, индуцированном провоспалительными цитокинами или агрессией тканей, вырабатываются простагландины, участвующие в боли, лихорадке и воспалении. Кроме того, ЦОГ-2 может отвечать за некоторые физиологические функции.

В зависимости от относительной селективности в отношении изоформ ЦОГ было разработано два типа НПВС. Неселективные (традиционные) НПВС (ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), которые ингибируют обе изоформы ЦОГ с высоким потенциалом индукции раздражения желудка. Селективные к ЦОГ-2 препараты (коксибы, нимесулид, мелоксикам), которые избирательно ингибируют ЦОГ-2, лучше переносятся слизистой оболочкой желудка, но с другими проблемами безопасности. Ключевая особенность класса НПВС в следующем: частично как положительные, так и побочные эффекты вызваны одним и тем же механизмом действия, а именно ингибированием биосинтеза простагландинов [2].

В нашей работе мы в очередной раз обоснуем предпочтительное отношение к мелоксикаму при различных заболеваниях и синдромах.

Общие данные о мелоксикаме

Мелоксикам (MX), 4-гидрокси-2-метил-N- (5-метил-2-тиазоил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, – это НПВС, принадлежащее к классу еноловой кислоты [3]. MX получил свое первое маркетинговое разрешение в 1995 г. Он одобрен для использования более чем в 80 странах в качестве лечения остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА) и анкилозирующего спондилита.

Концентрация МХ достигает максимума через 2 часа после внутримышечного (IM) введения и через 5–11 часов после перорального приема. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 95%. МХ примерно на 99% связывается с белками сыворотки крови. Печень метаболизирует МХ до неактивных метаболитов. Изоферменты цитохрома-P450 2C, особенно CYP2C9, ответственны за большую часть метаболизма препарата. МХ выводится с мочой в неизмененном виде (0,25%). МХ метаболизируется до четырех биологически неактивных метаболитов и выводится с периодом полувыведения (t1/2) около 15 часов после внутривенного и около 20 часов после внутримышечного введения. После приема внутрь период полувыведения составляет от 13,2 до 24 часов. Системный клиренс составляет от 8,6 до 11,5 мл/мин после внутривенного введения и 8,51 – после внутримышечного. Устойчивое состояние достигается в течение 3–5 дней. Кроме того, фармакокинетические параметры линейны во всем диапазоне доз, при многократном дозировании изменения не наблюдаются, а...

Е.Ю. Плотникова, М.Н. Синькова, Л.К. Исаков, А.С. Сухих