Место эзетимиба в лечении дислипидемий и атеросклероза

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что по разным причинам применение статинов не всегда обеспечивает достижение целевого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови больных ИБС. В этой связи важным событием в кардиологии стало создание эзетимиба - нового препарата из класса ингибиторов ХС. Рассматриваются механизмы гиполипидемического действия эзетимиба, приводятся клинические данные об эффективности, безопасности и переносимости этого препарата. Показано, что добавление эзетимиба к статину существенно повышает частоту достижения рекомендуемых целевых уровней ХС ЛПНП. Клиническое значение могут иметь и плейотропные (нелипидные) эффекты эзетимиба. Делается вывод, что комбинация эзетемиб + начальная доза статина предпочтительнее монотерапии статином в высокой дозе как с позиций безопасности, так и с точки зрения соотношения стоимость/эффективность. Обсуждаются дальнейшие перспективы изучения и клинического использования эзетимиба.

Введение

Результаты контролируемых исследований с применением ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) убедительно свидетельствуют о том, что снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) плазмы крови ассоциируется со значительным снижением сердечно-сосудистой и общей смертности [1, 2]. Контролируемые исследования с использованием гиполипидемической диеты показали возможность снижения сердечно-сосудистого риска в рамках первичной профилактики атеросклероза [3–13], однако для адекватной вторичной профилактики ИБС одной диетотерапии не всегда достаточно.

Согласно современным европейским и американским рекомендациям [1, 2], статины необходимо обязательно использовать в первой линии терапии больных ИБС. Вместе с тем при монотерапии этими препаратами у большого числа больных не удается достичь целевых уровней ХС ЛПНП. По данным международного проекта REALITY, в котором участвуют более 60 тыс. пациентов из 9 европейских стран, 76 % больных ИБС имеют исходные уровни ХС ЛПНП выше 4,1 ммоль/л, до 90 % пациентов в этих странах получают лечение начальными дозами статинов [14]. Только у 38 % больных для достижения целевых уровней липидов дозы статинов титруются врачами, и лишь у 20 % больных ИБС и у 31 % пациентов при проведении первичной профилактики атеросклероза достигаются целевые уровни ХС ЛПНП не выше 3 ммоль/л.

Выходом из этой ситуации может быть либо увеличение суточных доз статинов, либо использование других путей дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП (более строгая диета или комбинированная терапия). Титрование доз статинов с начальных до средних и высоких, к сожалению, имеет определенные ограничения. Во-первых, каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП всего на 6 % (“правило шести”) [15]. Во-вторых, удвоение суточной дозы статина существенно повышает стоимость лечения, что особенно актуально для стран с ограниченными финансовыми ресурсами здравоохранения, включая Россию. Альтернативой увеличению доз статинов может быть воздействие на экзогенный компонент метаболизма ХС: ужесточение диеты, применение комбинированной терапии (например, статины + фибраты) или блокада абсорбции экзогенного ХС в кишечнике.

В настоящем обзоре обсуждаются основные вопросы, касающиеся экзогенного обмена ХС, а также новый препарат из класса ингибиторов абсорбции ХС – эзетимиб (ЭзетролTM, MSD и Sсhering-Plough Pharmaceutical), который был зарегистрирован в России в июне 2004 г. и скоро станет доступным для практического применения.

Практические аспекты ингибирования абсорбции ХС у человека

В организме человека присутствует свободный и эстерифицированный ХС. Первый является основным компонентом клеточных мембран всего организма, эфиры холестерина в основном присутствуют в плазме крови, печени, лимфе, коре надпочечников и атеросклеротических бляшках. Основной метаболит ХС – желчные кислоты (ЖК), которые синтезируются исключительно в печени и могут реабсорбироваться из кишечника обратно в печень. Уровень ХС плазмы крови на 1/3 определяется “экзогенным” (диетическим) ХС, а на 2/3 – ХС эндогенного происхождения, синтезируемым в печени [16–20].

Каковы же терапевтические возможности ингибирования абсорбции экзогенного ХС? В регуляции метаболизма ХС у человека участвует не только печень, но и тонкий кишечник. Количество ХС, поступающего из тонкого кишечника в гепатоциты, по принципу обратной связи регулирует степень абсорбции экзогенного ХС. Повышенное поступление хиломикронов и их ремнантов (остатков) в печень приводит к увеличению продукции эфиров ХС посредством фермента ацил-КоА-ацилтрансферазы. Это в свою очередь усиливает секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые гидролизуются до липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП. Повышенный уровень ХС ЛПНП внутри гепатоцитов угнетает активность ЛПНП-рецепторов. Концентрация ХС в плазме возрастает, и из гепатоцита поступает “команда” в тонкий кишечник о снижении степени реабсорбции экзогенного (пищевого) ХС. В результате уровень ХС в плазме крови снижается. Млекопитающие, в т. ч. и человек, вполне могут обойтись без пищевого ХС [16, 20]. Поэтому даже строгие ограничения в диете способны лишь весьма умеренно влиять на уровень ХС ЛПНП в плазме крови. Для выраженного снижения его концентрации необходимо ингибирование абсорбции ХС, поступающего из всех источников – пищи, ЖК и ХС, синтезируемого в просвете тонкого кишечника.

Существуют две основные фазы абсорбции холестерина [16] (табл. 1). Первая включает переваривание, гидролиз и образование мицеллярных частиц из пищевых жиров в просвете кишечника. В процессе мицел...

!-->

А. В. Сусеков