Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.105-110

22.03.2019
78

Самарский государственный медицинский университет, кафедра эндокринологии, Самара, Россия

Целью лечения сахарного диабета 2 типа остается достижение оптимального длительного контроля гликемии без увеличения риска гипоглкемических состояний. Согласно новым рекомендациям, препарат для лечения пациента с сахарным диабетом и сердечно-сосудистой патологией в первую очередь должен обладать кардиоваскулярной безопасностью. К такой группе сахароснижающих препаратов относятся ингибиторы SGLT2. В статье обсуждаются гликемические и негликемические эффекты ингибиторов SGLT2, приводятся данные клинических исследований по оценке безопасности и эффективности терапии разными представителями этого класса препаратов.

Для цитирования: Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф. Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2019;26(4):105–10. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.105-110 

Введение

Сахарный диабет (СД) занимает одно из ведущих мест среди причин высокой инвалидизации и смертности среди населения. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2040 г. СД в мире будут страдать 642 млн человек. В Российской Федерации на конец 2016 г. на диспансерном учете состояли 4,35 млн человек, большая часть из которых – это больные СД 2 типа (СД2) [1]. Федеральный регистр отражает только выявленные случаи заболевания, в то время как исследование NATION показало, что более половины случаев СД2 (~54%) в России не диагностировано [2]. Большинство пациентов на момент постановки диагноза СД2 уже имеют признаки сосудистых осложнений. СД является не зависимым от содержания холестерина, курения и артериального давления (АД) фактором коронарного риска. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), ассоциированной с СД, достигает 70–75% [3].

Несмотря на то что достижение качественного гликемического контроля при лечении СД2 остается актуальной задачей, за последние несколько лет все больше внимания уделяется и другим аспектам терапии. Достижение индивидуального гликемического контроля рассматривается через призму конкретной клинической ситуации, конкретного пациента. Имея в своем арсенале большой выбор гипогликемических препаратов, врачу необходимо учитывать ряд моментов, характеризующих пациента: наличие сопутствующей патологии, образ жизни пациента, его предпочтения относительно терапии, связанные с культурными, а также социально-экономическими аспектами его жизни.

В связи с этим в октябре 2018 г. на 54-м Конгрессе ADA совместно с EASD было представлено консенсусное заявление «Управление гипергликемией при СД 2 типа», в котором представлен персонифицированный пациент-ориентированный подход к управлению СД2 [4]. Согласно принятому консенсусу, модификация образа жизни и прием метформина остаются базой лечения пациентов с СД2, а препарат для ранней комбинированной терапии лиц, не достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), должен отвечать ряду требований. Сахароснижающий препарат (ССП) должен ассоциироваться с низким риском гипогликемий, быть максимально нейтральным в отношении набора веса, а желательно и способствовать его снижению. Кроме того, он должен быть доступным по стоимости и способу применения, что важно в отношении приверженности терапии, обладать доказанной сердечно-сосудистой безопасностью и предупреждать прогрессирование хронической болезни почек. К 50-летнему возрасту почти у половины больных СД возникает по меньшей мере одно из осложнений ИБС – нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма; быстрее развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Проведенный М.Ф. Калашниковой и соавт. (2014) анализ непосредственных причин смерти больных СД2 показал, что в структуре летальных исходов вследствие ССЗ на первом месте по частоте стояла ХСН (24,7%), на втором месте с одинаковой частотой – инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (7,9%) [5].

При этом ИБС у пациентов с СД имеет ряд особенностей по сравнению с общей популяцией. Так, течение ИБС определяется не столько тяжестью, сколько продолжительностью СД и часто протекает бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику. ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, угрожающими нарушениями ритма, быстрым развитием ХСН. Инфаркт миокарда часто носит характер трансмурального и сопровождается осложнениями. Для больных СД характерно более распространенное (трехсосудистое поражение), диффузное (многосегментарное поражение в одной артерии) и дистальное поражение коронарных артерий, что затрудняет проведение баллонной ангиопластики коронарных артерий и хирургической реваскуляризации миокарда. Кроме того, атеросклероз при СД2 чаще имеет мультифокальный характер и наряду с коронарными артериями распространяется и на другие артериальные бассейны [6, 7].

Особенности лечения СД2 у пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией

С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 именно их наличие служит определяющим критерием в решении вопроса о выборе сахароснижающей терапии. На первом этапе лечения СД2 помимо назначения метформина не исключается монотерапия препаратами групп ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иSGLT2) [1]. Дополнительно ADA-EASD-консенсус (2018) рекомендует первым шагом оценить сердечно-сосудистый статус пациента, а точнее наличие атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии и ХСН [4]. Уже с 2008 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) приняло решение регистрировать все новые препараты для лечения СД только после оценки их влияния на сердечно-сосудистый риск [8]. А в 2016 г. Европейское медицинское агентство представило новые рекомендации по проведению рандомизированных клинических исследований, в которых отмечено, что целевой группой для проведения исследований по ССП должны быть больные СД с коморбидной патологией, соответствующей реальной клинической практике [9].

Величина кардиопротективного эффекта метформина (в данном случае снижение риска развития инфаркта миокарда) сравнима с таковой снижения риска сердечно-сосудистых событий на фоне таких терапевтических вмешательств, как применение гиполипидемических и антигипертензивных препаратов [10]. В обзоре 40 рандомизированных клинических исследований E. Selvin et al. (2008) установили, что метформин значимо снижал сердечно-сосудистую смертность (6 исследований, суммарно – 11 385 пациентов; отношение рисков [ОР]=0,74; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,62–0,89) по сравнению с любыми другими ССП, плацебо или диетотерапией. Однако разницы по показателям общей смертности (9 исследований, суммарно – 13 046 больных) и по показателям сердечно-сосудистой заболеваемости (7 исследований, суммарно – 11986 больных) между группой метформина и любой другой группой сравнения найдено не было [11]. В 2016 г. Европейское общество кардиологов опубликовало рекомендации, указывающие на эффективность и безопасность метформина для больных ХСН [12]. Ожидаются результаты начатого в 2015 г. исследования GLINT (Glucose Lowering in Non-diabetic hyperglycemia Trial) по изучению роли метформина в первичной сердечно-сосудистой профилактике для лиц, имевших предиабет, и прогнозируемого сердечно-сосудистый риска более 20% на ближайшие 10 лет, а также 4 фазы исследования METREMODEL, оценивавшего эффективность метформина в регрессировании гипертрофии левого желудочка у пациентов с ИБС и инсулинорезистентностью [13, 14].

Выбор препарата для монотерапии или комбинации его с метформином при уровне HbA1c выше целевого на >1,5% ADA-EASD-консенсус (2018) рекомендует в виде отдельного алгоритма. Так, для пациентов с превалированием атеросклеротических ССЗ в первую очередь рекомендуется применение препаратов с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью из групп аГПП-1 и иSGLT2 (при сохраненной функции почек). При наличии у пациента ХСН иSGLT2 имеют преимущество в назначении по сравнению с аГПП-1.

Обе группы препаратов обладают хорошим гипогликемическим действием при низком риске гипогликемических состояний, имеют ряд дополнительных негликемических эффектов. Однако отсутствие необходимости проведения инъекции и существенно более низкая стоимость иSGLT2 довольно часто склоняют весы выбора терапии именно в пользу этой группы ССП.

Ингибиторы SGLT2: механизм действия, эффективность и безопасность

Ингибиторы SGLT2 (глифлозины) – относительно новый класс пероральных ССП, их эффект основан на фармакологическом ингибировании SGLT2-транспортеров, которое приводит к снижению почечного порога глюкозы и развитию лекарственно-индуцированной глюкозурии. В последнее десятилетие синтезирован ряд молекул, сходных по строению, но отличающихся по профилю селективности в отношении SGLT2 и SGLT1. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин обладают более высокой селективностью (>1:2500 и >1:1200 соответственно), а канаглифлозин – самой низкой (>1:250) среди зарегистрированных глифлозинов. Их действие глюкозозависимо и при снижении уровня глюкозы плазмы ниже 5 ммоль/л становится минимальным [15]. Применение препаратов этой группы связано с низким риском гипогликемии, т.к. механизм их действия не связан со стимуляцией секреции инсулина и подавлением синтеза эндогенной глюкозы в печени. При этом иSGLT2 вызывают существенное снижение уровня гликемии как после приема пищи, так и натощак; в среднем снижение уровня HbA1c составляет 0,7% по сравнению с плацебо, а у лиц с более высоким исходным значением HbA1c – 1,0–1,5% и более, также нет эффекта ускользания при длительном приеме иSGLT2 [16–18]. Глифлозины эффективны как в монотерапии [19, 20], так и при комбинации с другими ССП [21]. Кроме того, имеются данные о способности этой группы препаратов уменьшать вариабельность гликемии [22].

Глифлозины также обладают рядом негликемических эффектов [23]. Увеличение экскреции глюкозы помимо снижения уровня HbA1c приводит к потере 200–300 ккал/сут и снижению массы тела на 2–3 кг за счет жировой ткани как из подкожного, так и из висцерального депо [24–26], особенно это актуально при комбинации иSGLT2 с препаратами, способствующими увеличению массы тела пациента. В исследованиях EMPA-REGMDI и EMPA-REGBASALTM показано, что эмпаглифлозин в сочетании с инсулинотерапией уменьшает негативный эффект в отношении увеличения массы тела. При лечении глифлозинами и инсулином длительностью до 2 лет масса тела снижалась в среднем на 0,9–2,4 кг; кроме того, требовалась меньшая доза инсулина (в среднем от 9 до 18 ЕД) в сутки, чем в группе плацебо [27, 28]. На фоне лечения иSGLT-2 отмечается уменьшение потребности в сахароснижающей терапии – уменьшение доз препаратов инсулина и секретагогов инсулина [29]. В ряде клинических исследований также продемонстрировано, что, возможно, из-за уменьшения глюкозо- и липотоксичности [30,3 1] глюкозурия при приеме иSGLT2 ассоциирована с улучшением секреции инсулина β-клетками и снижением инсулинорезистентности [32–34].

Способность снижать АД показана для всех препаратов этого класса. Среди возможных механизмов гипотензивного эффекта глифлозинов рассматриваются [23, 35, 36] умеренный диуретический и натрийуретический эффект, снижение веса, увеличение концентрации натрия в просвете канальца в области macula densa с возможным снижением продукции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата. Также в качестве механизма рассматривается непрямой эффект оксида азота (NO), высвобождаемого в ответ на уменьшение оксидативного стресса при улучшении гликемического контроля. Отмечено снижение в большей степени систолического АД (на 2–4 мм рт.ст.) и усиление гипотензивного эффекта у пациентов с более высоким уровнем АД.

Снижение АД, массы тела одновременно с улучшением гликемического контроля служит непрямыми ренопротективными эффектами. Прогностически значимым негликемическим эффектом иSGLT2 может оказаться и способность снижать концентрацию мочевой кислоты, которая зависит от выраженности, лекарственно-индуцируемой глюкозурии, а не от концентрации препарата в крови [37–39]. Полная нормализация уровня мочевой кислоты в крови может быть достигнута не у всех пациентов, в таких случаях необходимо рассмотреть активную урикодепрессивную терапию [40]. Урикозурический эффект глифлозинов не сопровождается увеличением частоты нефролитиаза [41].

Обсуждаются и потенциальные прямые почечные эффекты медикаментозного ингибирования SGLT2 – уменьшение тубулотоксичности глюкозы и тубулярной гипертрофии, уменьшение гиперфильтрации и снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [41, 42]. Ингибиторы SGLT2 могут играть важную роль на ранних этапах развития диабетической нефропатии, оказывая потенциальное нефропротективное действие, работая на уровне снижения внутриклубочкового давления одного нефрона [20, 36]. Ингибиторы SGLT2 увеличивают концентрацию глюкозы и натрия в толстой части восходящего сегмента петли Генле в области macula densa, что приводит к активации клубочково-канальцевой обратной связи, констрикции приносящей артериолы клубочка и в итоге – к снижению скорости клубочковой фильтрации и внутриклубочкового давления [36].

Применение иSGLT2 уменьшает долю пациентов с прогрессирующей альбуминурией и улучшает почечную функцию от макро- до микроальбуминурии. По данным исследований EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, назначение иSGLT2 снижало вероятность развития и прогрессирования нефропатии [43, 44].

В доклинических исследованиях показано, что эмпаглифлозин уменьшает экспрессию в почках маркеров пролиферации, фиброза и воспаления [45].

В настоящий момент проводится исследование DAPASALT по изучению нейроуретического эффекта дапаглифлозина 10 мг/сут для больных СД2 с сохраненной или сниженной функцией почек и для пациентов без диабета с нарушением функции почек [46].

В многоцентровом исследовании EMPA-REG OUTCOME показана кардиобезопасность эмпаглифлозина [47]. В нем более 3 лет наблюдались 7020 пациентов с СД2 и ССЗ в анамнезе. Было показано, что общая смертность и частота госпитализации по поводу ХСН среди пациентов, получавших эмпаглифлозин, были значимо меньше. Снижение смертности от ССЗ при использовании эмпаглифлозина, вероятно, связано с его способностью предотвращать развитие тяжелых, угрожающих жизни аритмий [48, 49].

Результаты исследования CANVAS с участием пациентов с ССЗ в анамнезе (66%) и без таковых (34%) также продемонстрировали возможность профилактики сердечно-сосудистых исходов на фоне терапии канаглифлозином, хотя само исследование было признано методологически несовершенным [50]. Способность глифлозинов улучшать сердечно-сосудистый прогноз больных СД2 подтверждена реальной клинической практикой, проанализированной в крупнейших многоцентровых исследованиях CVD-REAL и CVD-REAL-2 с использованием баз данных 12 стран различных регионов мира [51].

В 2012 г. стартовало многоцентровое проспективное рандомизированное исследование DECLARE-TIMI 58, в ходе которого оценивалось влияние терапии дапаглифлозином на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2. Это самое крупное исследование – в него включены более 17 тыс. пациентов как с диагностированными ССЗ (n=6971), так без них, но с множественными факторами риска (n=10 189) [52]. Публикация результатов исследования ожидается в 2019 г. Также в настоящий момент проводятся исследования PRESERVED-HF и DEFINE-HF, где изучаются эффекты дапаглифлозина 10 мг/сут на биомаркеры сердечной недостаточности, симптомы, состояние здоровья и качество жизни больных СД2 с ХСН [53, 54].

Основным нежелательным эффектом при лечении иSGLT2 считается повышение риска развития генитальных и реже – инфекций мочевыводящих путей. Инфекции в большинстве случаев легкой и средней степеней тяжести хорошо поддаются стандартному лечению. Необходимо отметить и возможность развития кетоацидоза. Особенностью кетоацидоза на фоне лечения иSGLT2 является его развитие при относительно низких значениях гликемии, его развитию часто способствуют инфекции, травмы, нарушения режима питания и приема жидкости, злоупотребление алкоголем [23].

Также по суммарным данным 9 клинических исследований сообщалось о большей частоте случаев переломов костей у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина продолжительностью в среднем около 85 недель [55]. В исследовании CANVAS в группе канаглифлозина наблюдался повышенный риск ампутаций пальцев, стоп и голеней по сравнению с плацебо [6,3 против 3,4 на 1000 пациенто-лет; p<0,001, ОР=1,97, 95% ДИ – 1,41–2,75], из них 71% пациентов имели ампутации на уровне пальцев стопы или плюсны [56]. Ампутации встречались чаще у пациентов с анамнезом, отягощенным облитерирующей патологией периферических сосудов, или пациентов, уже имевших ампутации в анамнезе [57]. Для дапаглифлозина и эмпаглифлозина не было выявлено статистически значимой зависимости между лечением и возникновением переломов костей [58–60].

Недавно были представлены положительные результаты клинических исследований III фазы еще одного препарата иSGLT2 – эртуглифлозина. В исследованиях VERTIS МЕТ и VERTIS SITA участники получали эртуглифлозин в дозировке 5 и 15 мг в комбинации с метформином и ситаглиптином соответственно. Оба исследования показали существенное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо. Позже станут известны другие результаты исследований [61].

Заключение

Таким образом, новый принцип пациент-ориентированного подхода в терапии пациентов с СД2 с учетом доминирующей клинической проблемы, к которым отнесены ССЗ атеросклеротического генеза, ХСН, наличие хронической болезни почек, ожирения, позволит максимально эффективно назначить необходимый и безопасный ССП. Появление нового класса ССП иSGLT2 дает дополнительные возможности по предотвращению фатальных и нефатальных осложнений у больных СД2 и сердечно-сосудистой патологией. На данный момент требованиям кардиобезопасности, а также отсутствию серьезных нежелательных явлений из препаратов класса иSGLT2 отвечает эмпаглифлозин, кардиобезопасность дапаглифлозина оценивается.

Список литературы

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 8-й вып. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1–112. Doi: https://doi.org/10.14341/DM20171S8.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104–12. Doi: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17.

3. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных СД 2 типа и методы их коррекции. Русский медицинский журнал. 2008;4:480.

4. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

5. Калашникова М.Ф., Сунцов Ю.И., Белоусов Д.Ю., Кантемирова М.А. Анализ эпидемиологических показателей сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения города Москвы. Сахарный диабет. 2014;3:5–16. Doi: https://doi.org/10.14341/DM201435-16.

6. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца (клинические рекомендации). Кардиологический вестник. 2015;XI(3):3–33.

7. Петелина Т.И., Мусихина Н.А., Гапон Л.И. и др. Сравнительная характеристика параметров липидного спектра и маркеров сосудистого воспаления в группах пациентов со стабильной стенокардией при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2017;20(3):194–200. Doi: https://doi.org/10.14341/7959.

8. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ucm071627.pdf.

9. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf.Accessed 12 Jan 2016.

10. Мкртумян А.М. Метформин – общепризнанный препарат первого выбора у больных сахарным диабетом 2-го типа. Медицинский совет. 2018;4:20–7. Doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-4-20-27.

11. Selvin E., Bolen S., Yah H.C., et al. Cardiovascular outcomes in trialsof oral diabetes medications: a systematic review. Arch. Intern Med. 2008;168:2070–80.

12. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18:891–975.

13. Glucose Lowering in Non-diabetic hyperglycaemia Trial. https://www.dtu.ox.ac.uk/GLINT/.

14. Mohan M., McSwiggan S., Baig F., et al. Metformin and its effects on myocardial dimension and left ventricular hypertrophy in normotensive patients with coronary heart disease (the MET-REMODEL study): rationale and design of the METREMODEL study. Cardiovasc Ther. 2015;33:1e8.

15. Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В., Кузьмич В.Г. The role and place of dapagliflozin in the management of type 2 diabetes mellitus: from theory to practice. Медицинский совет. 2017;3:22–30. Doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-3-22-30.

16. Kovacs C.S., Seshiah V., Swallow R., et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):147–58.

17. Andrianesis V., Glykofridi S., Doupis J. The renal effects of SGLT2 inhibitors and a mini-review of the literature. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016;7(5–6):212–28.

18. Кривошеева А.А. Влияние ингибитора натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа на эффективность управления сахарным диабетом типа 2. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017;19(2):120–21.

19. Maranghi M., Carnovale A., Durante C., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy of dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Drug MetabToxicol. 2015;11(1):125–37.

20. Stenlöf K., Cefalu W.T., Kim K.A., et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise: findings from the 52-week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin. 2014;30(2):163–75.

21. Ших Е.В., Володин А.А., Максимов М.Л., Тарасов В.В.Сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности и безопасности ингибиторов котранспортеров SGLT. Молекулярная медицина. 2018;16(2):15–25. Doi: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-02.

22. Li F.F., Gao G., Li Q. Influence of dapagliflozin on glycemic variations in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Res 2016;2016:5347262.

23. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(2):65–71.

24. Sattar N., Petrie M. C., Zinman B., Januzzi J.L. Jr. Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist. J Am Coll Cardiol. 2017;69(21):2646–56.

25. Neeland I.J., McGuire D. K., Chilton R., et al. Empagliflozin reduces body weight and indices of adipose distribution in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Vasc Dis Res 2016;13:119–26.

26. Bolinder J., Ljunggren Ö., Kullberg J., et al. Effects of Dapagliflozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(3):1020-1031.

27. Rosenstock J., Jelaska A., Frappin G., et al. Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes. Diabetes Care.2014;37(7):1815–23.

28. Rosenstock J., Jelaska A., Zeller C., et al. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabet Obes Metab. 2015;17(10):936–48.

29. Исаева С.Е., Доскина Е.В. Клинический случай: уменьшение потребности в сахароснижающей терапии на фоне применения ингибиторов SGLT-2 при сахарном диабете типа 2. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016;2(15):93–4.

30. Каськова А.В. Устранение глюкозо- и липотоксичности в дебюте сахарного диабета типа 2 при использовании современной терапии ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018;3(24):125–26.

31. Волкова А.Р., Остроухова Е.Н., Дыгун О.Д. и др. Глюкозотоксичность и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа: пути преодоления. Терапия. 2017;5:16–21.

32. Merovci A., Mari A., Solis C., et al. Dapagliflozin Lowers Plasma Glucose Concentration and Improves β-Cell Function. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):1927–32.

33. Merovci A., Solis-Herrera C., Daniele G., et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Investigat. 2014;124(2):509–14.

34. Scheen A.J., Paquot N. Metabolic effects of SGLT-2 inhibitors beyond increased glucosuria: a review of the clinical evidence. Diabetes Metab. 2014;40:S4–11.

35. Остроумова О.Д., Голобородова И.В., Фомина В.М.Сердечно-сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2018;17(4):81–94. Doi: http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-4-81-94.

36. Володин А.А., Максиомов М.Л., Слободян В.Г., Аляутдинов Р.Н. Ингибиторы ко-транспортеров SGLT-2: контроль уровня гликемии и нефропротективные свойства. Безопасность и риск фармакотерапии. 2017;5(1):11–26.

37. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахарный диабет. 2016;19(6):494–510. Doi: https://doi.org/10.14341/DM8216.

38. Davies M.J., Trujillo A., Vijapurkar U., et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):426–29.

39. Chino Y., Samukawa Y., Sakai S., et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014;35(7):391–404.

40. Мадянов И.В., Диарова А.А., Долгова М.В., Филиппова Е.К. Дапаглифлозин при сахарном диабете 2-го типа: новые грани успеха. Здравоохранение Чувашии. 2018;2:8–12. Doi: https://doi.org/ 10.25589/GIDUV.2018.55.12279.

41. Thomas M.C. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014;5(3):53–61.

42. Schernthaner G., Mogensen C.E., Schernthaner G.H. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system. DiabVasc Dis Resm. 2014;11(5):306–23.

43. Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M., et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34. Doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1515920.

44. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644–57. Doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925.

45. Andrianesis V., Doupis J. The role of kidney in glucosehomeostasis – SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Reviewof Clinical Pharmacology. 2013;6(5):519–39.

46. Dapagliflozin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus With Preserved or Impaired Renal Function or Non-diabetics With Impaired Renal Function. (DAPASALT) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03152084.

47. Suissa S. Mortality reduction in EMPA-REG OUTCOME trial: beyond the antidiabetes effect. Diabetes Care. 2018;41(2):219–23.

48. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D.Z. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney International. 2016;89(3):524–26.

49. Scheen A.J. Reduction in cardiovascular and all-cause mortality in the EMPA-REG OUTCOME trial: A critical analysis. Diabetes & Metabolism. 2016;42(2):71–6.

50. Neal B., Perkovic V., de Zeeuw D., et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) – a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J. 2013;166(2):217–23.

51. Кобалава Ж.Д., Киякбаев Г.К. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые осложнения: можно ли улучшить прогноз назначением сахароснижающих препаратов? Российский кардиологический журнал. 2018;23(8):79–91. Doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-8-79-91. [Kobalava Zh.D., Kiyakbaev G.K. Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular complications: is it possible to improve the prognosis by the prescription of glucose-lowering drugs? Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2018;23(8):79–91. Doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-8-79-91.

52. Raz I., Mosenzon O., Bonaca M.P., et al. DECLARE-TIMI 58: Participants’ baseline characteristics. Diabetes Obes Metab. 2018.

53. Dapagliflozin Effect on Symptoms and Biomarkers in Diabetes Patients With Heart Failure (DEFINE-HF). NCT02653482. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02653482.

54. Dapagliflozin in Type 2 Diabetes or Pre-diabetes, and PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure (PRESERVED-HF). NCT03030235. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03030235.

55. Watts N.B., Bilezikian J.P., Usiskin K., et al. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:157–66.

56. Mahaffey K.W., Neal B., Perkovic V., et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). CANVAS Program Collaborative Group. Circulation. 2018;137(4):323–34.

57. Watts N.B., Bilezikian J.P., Usiskin K., et al. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:157–66.

58. Ljunggren Ö., Bolinder J., Johansson L., et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab. 2012;14:990–99.

59. Taylor S.I., Blau J.E., Rother K.I. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:8–10.

60. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., for the EMPAREG OUTCOME Investigators, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–28.

61. Cinti F., Moffa S., Impronta F., et al. Spotlight on ertugliflozin and its potential in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2905–19.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Л.А. Шаронова, к.м.н., доцент, доцент кафедры эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия; e-mail: lyuda163@mail.ru; Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, 89

ORCID:
Л.А. Шаронова https://orcid.org/0000-0001-8827-4919 
А.Ф. Вербовой https://orcid.org/0000-0001-6123-5610 

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь