Место каптоприла в терапии неосложненного гипертонического криза

17.03.2017
Просмотров: 803

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра госпитальной терапии №1 лечебного факультета, г. Москва

Статья посвящена новым сведениям о препарате каптоприл (Капотен) – быстродействующем средстве для лечения неосложненных гипертонических кризов. Приводятся эпидемиологические данные по проблеме, рассматривается современная литература об исследованиях препарата. Показан его плейотропный эффект и потенциальное применение за пределами клиники артериальной гипертонии.

Эпидемиология артериальной гипертонии (АГ) не позволяет рассчитывать на то, что эта проблема будет решена в скором времени. По данным Росстата, среди 1,9 млн человек, умерших в России в 2014 г., 940 тыс. смертей приходится на заболевания органов кровообращения, что составляет половину всей смертности [1]. Статистика Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) не менее удручающая. В мировой смертности вклад АГ составляет 9,4 млн унесенных жизней ежегодно. Вклад этого заболевания в развитие инвалидности составляет 7%. ВОЗ включила АГ в число глобальных факторов, с которыми должна вестись борьба. Цель программы «Здоровье-2025» – снижение на 25% распространенности повышенного кровяного давления [2]. Усилия ученых и организаторов здравоохранения направлены на то, чтобы добиться адекватной терапии повышенного давления с помощью немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Целью терапии АГ является снижение артериального давления (АД) до уровней, признанных безопасными в отношении поражения органов-мишеней и развития сердечно-сосудистых осложнений. Как указывается в Европейских рекомендациях по ведению больных с АГ (последняя редакция – 2013 г.), при низком и умеренном риске систолическое АД (САД) следует поддерживать на уровне <140 ib="" 90="" ia="" 85="">

Но АД при нарушении регуляции сердечно-сосудистой системы крайне подвижно. Влияние внешних природных (погода) или социальных (тревога, стресс) факторов ведет к эпизодическим подъемам давления, предвидеть которые очень сложно, а тем более сложно подобрать для них плановую терапию. В ситуациях неосложненных гипертонических кризов – повышения АД без поражения органов-мишеней – требуется применение средств, быстро и эффективно его снижающих. Как указывается в Европейских рекомендациях, неотложным состоянием при АГ является повышение САД >180 мм рт. ст. или ДАД >120 мм рт. ст., а также вовлечение в патологический процесс органов-мишеней с развитием, например, ишемии или геморрагии головного мозга, энцефалопатии, расслоения аорты, острой сердечной недостаточности и отека легких, почечной недостаточности, преэклампсии. В случае отсутствия таких явлений повышение АД не рассматривается как экстренная ситуация [3].

Как указывают Е.В. Крюков и соавт. (2016), по данным московского военного госпиталя им. Н.Н. Бурденко кризовое течение гипертонической болезни снизилось с 30% больных в 1980- е гг. до 16% в 2012 г. При этом доля неосложненных кризов выросла с 46 до 62% соответственно. Половина пациентов испытывает подъем АД без выраженной клинической симптоматики [4]. Такое повышение АД не следует рассматривать как неотложную ситуацию, и лечение следует проводить интенсификацией стандартной медикаментозной терапии [3]. При этом важно достаточно быстрое, но умеренное воздействие, поскольку чрезмерное снижение АД несет опасность перестройки церебральной циркуляции.

Таким образом, для лечения неосложненных повышений АД требуются препараты из групп, принимаемых для планового лечения, но имеющие фармакокинетический профиль с быстрым началом эффекта и высокой степенью безопасности. Таких препаратов немного, они хорошо известны: пропранолол (неселективный β-адреноблокатор), нифедипин (дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов) и каптоприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента [иАПФ]). Нужно добавить, что, по замечанию А.М. Antunes и соавт. (2016), проделавших серьезный анализ литературы о гипотензивных средствах, попытки разработать новые препараты для лечения АГ так и не увенчались успехом, несмотря на многолетнюю историю исследований. Эффективных и безопасных средств немного [5], и они, кроме того, имеют свои особенности, в некоторых ситуациях ограничивающие их применение.

Пропранолол противопоказан при обструктивных заболеваниях легких, особенно бронхиальной астме. Он обладает отрицательным ино- и хронотропным действием на сердце, а потому может представлять опасность при низкой сократимости миокарда или брадикардии, противопоказан при брадиаритмиях. Нифедипин обладает свойством повышать частоту сокращений сердца, поскольку вызванная им вазодилатация ведет к повышению минутного объема сердца, что компенсируется за счет тахикардии. Это может привести к нарушениям ритма сердца, например к развитию пароксизма фибрилляции предсердий, а также к повышению потребности миокарда в кислороде с развитием стенокардии. Пропранолол и нифедипин действуют быстро, однако их применение требует серьезного учета показаний и противопоказаний. Третий препарат из группы короткодействующих гипотензивных средств – каптоприл (Капотен). Он не вызывает каких-либо ино- или хронотропных изменений, а также не имеет выраженной взаимосвязи с теми или иными заболеваниями. Его переносимость может ограничиваться развитием сухого кашля, свойственного некоторым иАПФ, но риск кашля при однократном приеме минимален.

Механизм гипотензивного действия каптоприла связан с тремя факторами. Главный из них – снижение активности АПФ – фермента, превращающего малоактивный ангиотензин I в активный и мощный вазоконстриктор ангиотензин II. Каптоприл снижает высвобождение из нервных окончаний адреналина и синтез эндотелина-1, что также ведет к расслаблению гладкомышечной мускулатуры резистивных артерий и снижению общего периферического сопротивления. Терапевтический эффект начинает проявляться спустя 15 мин после перорального приема, достигает максимума спустя 1–1,5 ч и продолжается до 12 ч. Сублингвальный прием ускоряет наступление эффекта. Невысокая продолжительность действия и быстрое его начало делают каптоприл предпочтительным для быстрого снижения АД при неосложненном гипертоническом кризе, без необходимости парентерального введения.

Несмотря на довольно большой «возраст» (каптоприл был первым препаратом группы, одобренным в 1981 г. под названием Капотен), по-прежнему идут его исследования, клинические и лабораторные; создаются новые формы введения препарата, например сублингвальная и интраназальная [5]. А. Kaya и соавт. (2016) сообщают о сравнении сублингвальной и обычной формы каптоприла при лечении гипертонического криза. В исследование входили 212 пациентов с неосложненным кризом, которым в последовательно рандомизированном порядке назначалась та или другая форма каптопила в дозе 25 мг. АД измеряли через 10, 30 и 60 мин, и достигнутым эффектом считали снижение АД на 25% через 1 ч. Оказалось, что к истечению 1 ч обе формы каптоприла снижают давление одинаково, без статистически значимых различий. Однако у сублингвальной формы было преимущество в первые 10 и 30 мин (p<0,001) [6].

N. Torika и соавт. (2016) исследовали в лаборатории интраназальное введение каптоприла и пришли к выводу, что такой способ применения является эффективным. Более того, их основной целью было изучение влияния иАПФ на течение амилоидоза и воспаления в головном мозге при болезни Альцгеймера. У мышей длительное введение интраназального каптоприла снижало выраженность амилоидоза [7].

Еще в одном лабораторном исследовании (S. Abbasi и соавт., 2016) изучали действие таблетки каптоприла, в которой слой быстрого высвобождения сочетался со слоем пролонгированного действия, для лечения гипертонических кризов. Оказалось, что 30% препарата выделялось в первые 15 мин, а оставшаяся часть – в течение следующих 8 ч. Это приводило к быстрому, стабильному, но при этом умеренному гипотензивному эффекту [8]. Еще более интересны попытки разработать трансдермальную форму каптоприла. Как указывают R.S. Nair и соавт. (2015), благодаря своим химическим свойствам каптоприл – идеальный препарат для чрескожного введения. Они испытали в лабораторных условиях состав для такого применения и показали его эффективность [9]. Нельзя не отметить и попытку включения каптоприла в т.н. «политаблетки» (polypill), содержащие сразу несколько препаратов, показанных пациентам. S.A. Khaled и соавт. (2015) изучили технику трехмерной печати такой таблетки, содержащей нифедипин, каптоприл, а также глипизид, для больных сахарным диабетом. При подобной форме выпуска повышается приверженность пациентов лечению, что способствует повышению его эффективности [10]. Еще в одном исследовании (P.L. Sirisha и соавт., 2014) изучался вопрос о комбинировании каптоприла с гидрохлоротиазидом, учитывая их разную фармакокинетику (время полуразрушения каптоприла 2,5 ч, гипотиазида 9,5 ч). Использование специальных составов может улучшить фармакокинетику комбинации, уравняв их периоды выведения из метаболизма. Среди полимерных составов удалось выделить тот, что позволял добиться равнозначного изменения концентраций в плазме обоих препаратов [11]. Столь высокая активность исследований новых форм уже давно зарекомендовавшего себя средства позволяет убедиться в его эффективности и безопасности, а также перспективах дальнейшего использования.

Многие препараты в современной науке переживают второе рождение. Наиболее известные из них – статины, показывающие множественный эффект. Исследования проходят и для каптоприла, они демонстрирует его положительное действие помимо основного гипотензивного. Так, C.D. Popa и соавт. (2013) указывают на положительное влияние каптоприла при ревматоидном артрите. Тиоловая группа в молекуле каптоприла, схожая с таковой D-пеницилламина, имеет противовоспалительное действие, что было показано в клинических исследованиях. Каптоприл может быть полезен у больных АГ с сопутствующим ревматоидным артритом [12]. Авторы K. Repova-Bednarova и соавт. (2013) предполагают, что антифибротический эффект каптоприла может способствовать снижению жесткости аорты и других эластических артерий. В их лабораторном исследовании была моделирована гипертензия, вызванная 24-часовой экспозицией к свету. Отсутствие мелатонина вело к стимуляции синтеза коллагена I и III типов в стенке аорты, тогда как введение каптоприла в сочетании с мелатонином редуцировало фибротический эффект. Такие данные могут иметь продолжение и в клинической практике [13]. Каптоприл применяется для диагностики первичного гиперальдостеронизма. Его введение влияет на концентрацию альдостерона, и J.H. Kim и соавт. (2016) была изучена зависимость времени и концентрации веществ, которые могут быть значимы для дифференциальной диагностики [14]. R.E. Kast и соавт. (2012) обнаружили, что каптоприл может тормозить прогрессирование глиобластомы. Они провели исследование литературы, посвященное уже известным препаратам со свойством ингибиторов матриксных металлопротеаз – дисульфирама, нелфинавира и каптоприла. Для каптоприла сведения по торможению роста этой опухоли были однозначны; два других препарата обладали ингибирующим влиянием на металлопротеазы. Авторы заключают, что эти три средства нужно исследовать клинически в онкологии [15]. Еще одно приложение каптоприла в онкологии обнаружили T. Kochi и соавт. (2014). Они указывают на то, что метаболический синдром способствует развитию колоректального рака ввиду запуска хронического воспаления, стимуляции окислительного стресса и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В лабораторном исследовании индуцированной азоксиметаном опухоли было показано, что в группе лабораторных животных, получавших каптоприл, размер опухоли был достоверно меньше. У них снизился уровень продуктов перекисного окисления и повысилась активность каталазы в эпителии толстой кишки. Более того, обнаружено снижение экспрессии генов фактора некроза опухоли α, интерлейкина-18 и хемоаттрактанта моноцитов. Все это может свидетельствовать о потенциальном профилактическом влиянии каптоприла на развитие новообразований [16]. Наконец, обнаружено торможение каптоприлом фермента металло-β-лактамазы, обеспечивающего устойчивость бактерий к антибиотикам пенициллинового ряда вплоть до карбапенемов (J. Brem и соавт., 2015). Благодаря своей тиоловой группе, L-каптоприл способен хелатировать цинк в активном центре β-лактамазы. Эти сведения будут использованы в разработке новых защищенных антибиотиков [17].

Перечисленные данные указывают на активное изучение каптоприла, несмотря на его уже 35-летнюю историю. Хотя большинство исследований пока проведено на уровне лаборатории, вероятность появления новых показаний для каптоприла – или дополнительных его эффектов при использовании в терапии гипертонических кризов – довольно высока.

Тем не менее, главным показанием для назначения каптоприла остается АГ. Этот препарат не показан для постоянной терапии ввиду быстрой элиминации из организма, хотя разработка его пролонгированных форм продолжается. Он показан для быстрого и безопасного снижения АД в случае его резкого подъема и при неосложненном гипертоническом кризе.

В литературе принято выделять связанные с гипертензией экстренные и срочные состояния. В случае обнаружения САД >180 мм рт. ст. или ДАД >120 мм рт. ст. с признаками поражения органов-мишеней (клинически и по данным фундоскопии, биохимии крови, уровня тропонина и NT-proBNP, электрокардиограммы, эхокардиографии, компьютерной томографии) необходимо лечение внутривенными препаратами. Это экстренная ситуация. Относительно экстренных ситуаций не было показано существенного преимущества в долгосрочной перспективе какого-либо из применяемых препаратов. При отсутствии признаков поражения органов-мишеней нужно повторное измерение АД; если оно сохраняется повышенным, рекомендуется прием препаратов перорально с назначением основных исследований: электрокардиограммы, креатинина и электролитов крови, фундоскопии, анализа мочи [18, 19]. В российской практике именно «срочное» понимание гипертонического криза относится к «неосложненному». Как показывает практика и многочисленные исследования, препаратом выбора может быть каптоприл (Капотен) – средство с многолетней практикой и большим потенциалом дальнейшего применения.

Список литературы

  1. Здравоохранение в России 2015. Москва: Росстат 2015. 174 с.
  2. Global status report on non-communicable diseases. Switzerland: WHO, 2015. 302 p.
  3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013;34(28):2159–219.
  4. Крюков Е.В., Потехин Н.П., Фурсов А.Н., Чернецов В.А., Чернов С.А., Захарова Е.Г. Гипертонический криз: современный взгляд на проблему и оптимизация лечебно-диагностических подходов. Клиническая медицина. 2016;94(1):52–6.
  5. Antunes A. M., Guerrante R. D., Avila J. P., Lins Mendes F.M., Fierro I.M. Case study of patents related to captopril, Squibb’s first blockbuster. Expert Opin. Ther. Pat. 2016;26(12):1449–57.
  6. Kaya A., Tatlisu M. A., Kaplan Kaya T., Yildirimturk O., Gungor B., Karatas B., Yazici S., Keskin M., Avsar S., Murat A. Sublingual vs. oral captopril in hypertensive crisis. J. Emerg. Med. 2016;50(1):108–15.
  7. Torika N., Asraf K., Roasso E., Danon A., Fleisher-Berkovich S. Angiotensin converting enzyme inhibitors ameliorate brain inflammation associated with microglial activation: possible implications for alzheimer’s disease. J. Neuroim. Pharmacol. 2016;11(4):774–85.
  8. Abbasi S., Yousefi G., Ansari A. A., Mohammadi-Samani S. Formulation and in vitro evaluation of a fast-disintegrating/sustained dual release bucoadhesive bilayer tablet of captopril for treatment of hypertension crises. Research in pharmaceutical sciences. 2016;11(4):274–83.
  9. Nair R.S., Nair S. Permeation studies of captopril transdermal films through human cadaver skin. Current drug delivery. 2015;12(5):517–23.
  10. Khaled S.A., Burley J.C., Alexander M.R., Yang J., Roberts C.J. 3D printing of tablets containing multiple drugs with defined release profiles. Int. J. Pharm. 2015;494(2):643–50.
  11. Sirisha P.L., Babu G.K., Babu P.S. Conceptuation, formulation and evaluation of sustained release floating tablets of captopril compression coated with gastric dispersible hydrochlorothiazide using 2(3) factorial design. Int. J. Pharm Invest. 2014;4(2):77–87.
  12. Popa C.D., van Riel P.L. The use of captopril in rheumatoid arthritis: combining treatment targets! Can. J. Cardiol. 2013;29(5):639.e13.
  13. Repova-Bednarova K., Aziriova S., Hrenak J., Krajčírovičová K., Adamcová M., Paulis L., Simko F. Effect of captopril and melatonin on fibrotic rebuilding of the aorta in 24 hour light-induced hypertension. Physiol. Res. 2013;62 (Suppl. 1):S 135–41.
  14. Kim J. H., Park K. S., Hong A. R., Shin C.S., Kim S.Y., Kim S.W. Diagnostic role of captopril challenge test in korean subjects with high aldosterone-to-renin ratios. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2016;31(2):277–83.
  15. Kast R.E., Halatsch M.E. Matrix metalloproteinase-2 and -9 in glioblastoma: a trio of old drugs-captopril, disulfiram and nelfinavir-are inhibitors with potential as adjunctive treatments in glioblastoma. Arch. Med. Res. 2012;43(3):243–7.
  16. Kochi T., Shimizu M., Ohno T., Baba A., Sumi T., Kubota M., Shirakami Y., Tsurumi H., Tanaka T., Moriwaki H. Preventive effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, captopril, on the development of azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in diabetic and hypertensive rats. Oncol. Lett. 2014;8(1):223–9.
  17. Brem J., van Berkel S. S., Zollman D., Lee S.Y., Gileadi O., McHugh P.J., Walsh T.R., McDonough M.A., Schofield C.J. Structural Basis of metallo-beta-lactamase inhibition by captopril stereoisomers. Antimicrob. Agents Chemother. 2015;60(1):142–50.
  18. Wani-Parekh P., Garcia-Blanco C., Mendez M., Mukherjee D. Hypertensive Crisis: pharmacotherapy and complications. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2016.
  19. Muiesan M.L., Salvetti M., Amadoro V., di Somma S., Perlini S., Semplicini A., Borghi C., Volpe M., Saba P.S., Cameli M., Ciccone M.M., Maiello M., Modesti P.A., Novo S., Palmiero P., Scicchitano P., Rosei E.A., Pedrinelli R. An update on hypertensive emergencies and urgencies. J. Cardiovasc. Med. 2015;16(5):372–82.

Об авторах / Для корреспонденции

Евгений Олегович Таратухин, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова».
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: (495) 375-12-30. E-mail: cardio03@list.ru

Елена Евгеньевна Лучинкина, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: (495) 375-12-30

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь