Место лапатиниба в терапии HER2-позитивного рака молочной железы

Говоря об успехах, достигнутых в терапии HER2-позитивного рака молочной железы (РМЖ), нужно понимать, что складывается этот успех из появившейся возможности поэтапного применения различных вариантов анти-HER-терапии в монотерапии, в комбинации с различными режимами химио- и эндокринотерапии, комбинации различных анти-HER-препаратов. У каждого из имеющихся на сегодняшний день анти-HER-препаратов должно быть свое место у нужной популяции и в нужное время. Лапатиниб – малая молекула, обратимый ингибитор ErbB1 (EGF) и ErbB2 (HER2)-рецепторов с внутриклеточным механизмом действия. Выбор оптимального места применения препарата зависит от скорости прогрессирования болезни, чувствительности к ранее проводившейся трастузумаб-содержащей терапии, общего состояния больной. При коэкспрессии в опухоли HER2-позитивного РМЖ стероидных рецепторов комбинация лапатиниба с ингибитором ароматазы остается оптимальным вариантом терапии больных первично-неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМЖ, в т.ч. и в 1-й линии. При прогрессировании во время или после трастузумаб-содержащей терапии, особенно у больных РМЖ с неагрессивным течением болезни, одним из эффективных вариантов лечения является комбинация лапатиниба либо с капецитабином (на более ранних этапах), либо (при большей предлеченности больных) с трастузумабом.

Еще относительно недавно HER2-позитивный подтип рака молочной железы (РМЖ) являлся наиболее неблагоприятным по течению и прогнозу. Активация HER2-зависимого пути обусловливала, с одной стороны, высокую агрессивность и значительный метастатический потенциал опухоли, с другой – резистентность к доступным на тот момент вариантам системного лечения (химио-, эндокринотерапия).

Введение в клиническую практику трастузумаба действительно изменило судьбу больных HER2-позитивным РМЖ. Использование трастузумаба в адъювантном режиме больными ранними формами РМЖ позволило достоверно снизить относительный риск (ОР) развития рецидива болезни и смерти. По данным финального анализа исследования BCIRG 006, 10-летняя выживаемость без прогрессирования больных, получавших режим AC-TH (4 курса доксорубицин+циклофосфамид с последующим использованием 4 курсов доцетаксела с одновременным началом применения трастузумаба в течение года), составила 74,6%, 73,0% – при использовании режима TCH (6 курсов доцетаксел+карбоплатин с одновременным началом применения трастузумаба в течение года) и только 67,9% – при проведении только адъювантной химиотерапии AC-T (4 курса доксорубицин+циклофосфамид с последующим использованием 4 курсов доцетаксела) без трастузумаба. Десятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 85,9%, 83,3 и 78,7% соответственно. Таким образом, было показано, что использование трастузумаба в адъювантном режиме позволяет снижать ОР рецидива болезни на 28% (р<0,0001) при использовании режима АС-ТН и на 23% (р=0,0011) при режиме ТСН, а смерти – на 37% (р<0,0001) и 24% (р=0,0075) соответственно [1].

Добавление в 1-й линии лечения трастузумаба к различным режимам химиотерапии (как моно-, так и комбинаций) позволило добиться медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) 10–12 месяцев [2–6] и увеличить медиану ОВ на сроки, сопоставимые с таковыми, достигнутыми за десятилетия модернизации химиотерапии, – на 7,0–8,5 месяцев и приблизить ее к 3-летнему рубежу.

Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи 1-й линии терапии больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ, более трети больных имели прогрессирование болезни в течение первого года терапии. Долгое время тактика дальнейшей терапии при прогрессировании на трастузумаб-содержащей терапии оставалась неопределенной.

Принцип сохранения анти-HER-терапии в случае прогрессирования болезни оказался неожиданным для онкологов, т.к. для большинства противоопухолевых препаратов при прогрессировании подразумевалась их замена на альтернативные по механизму действия. Значимость же HER2 для опухоли оказалась столь высокой, что даже после прогрессирования сохранение блокады именно этого пути активации опухоли оказалось необходимым для достижения оптимального противоопухолевого эффекта.

В 2006 г. С. Jackisch и соавт. опубликовали результаты мета-анализа, включившего 85 сообщений о продолжении или прекращении терапии трастузумабом в случае прогрессирования болезни на фоне его применения, в котором был наглядно продемонстрирован выигрыш в ОВ у больных при продолжении терапии трастузумабом: 13,4 месяца при прекращении использования трастузумаба против 20,1 месяца при его продолжении [7].

Аналогичные результаты были продемонстрированы и в рандомизированном исследовании GBG-26: при медиане наблюдения 15,6 месяца медиана ВБП у больных, которым терапия трастузумабом была прекращена (по условиям исследования они получали монотерапию капецитабином), составила 5,6 месяца против 8,2 – у больных, получавших трастузумаб+капецитабин (ОР=0,69; p=0,0338). Значимые различия наметились и в отношении ОВ: 20,4 месяца при монотерапии капецитабином и 25,5 – при продолжении терапии трастузумабом с капецитабином (р=0,257) [8].

Было установлено, что у ряда пациентов, получавших трастузумаб, развивается первичная или приобретенная резистентность к проводимой анти-HER-терапии. Под первичной резистентностью понимается изначальное отсутствие эффекта при терапии трастузумабом, а приобретенная резистентность развивается уже либо в процессе терапии, либо после ее завершения.

Считается, что основными механизмами развития резистентности к трастузумабу являются:

1. включение других альтернативных путей передачи сигнала либо
2. изначальное или произошедшее уже в процессе лечения структурное изменение внеклеточного домена рецептора HER2 (например, p95ErbB2, внеклеточный домен которого является «невидимым» для терапевтических моноклональных антител, но при этом остается функционально активным рецептором) [9–11].

Лапатиниб – малая молекула, обратимый ингибитор ErbB1 (EGF) и ErbB2 (HER-2)-рецепторов с внутриклеточным механизмом действия. Лапатиниб конкурирует с АТФ за АТФ-связывающий сайт внутриклеточного домена тирозинкиназных рецепторов ErbB1 и ErbB2, предотвращая их фосфорилирование [12]. Снижение интенсивности фосфорилирования блокирует передачу внутрь опухолевой клетки стимулирующих ростовых сигналов через сигнальные пути MAPK и PI3K [13]. Таким образом, лапатиниб влияет на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток, что доказано в исследованиях in vitro. Появление лапатиниба было определено следующими теоретическими предпосылками: по вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернатив...

0,0001)>

Л.Г. Жукова, И.П. Ганьшина, В.Г. Зайцев, М.В. Степанченко