Место метабиотиков в профилактике и терапии антибиотик-ассоциированной диареи

19.09.2017
Просмотров: 534

1) ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 2) ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения Москвы

До настоящего времени отмечаются случаи нерационального применения антибактериальных лекарственных средств (АБС): назначение без наличия показаний, «на всякий случай», нарушение схем их применения, широкое назначение АБС-резерва. Среди побочных эффектов, связанных с терапией АБС, одно из значимых – антибиотик-ассоциированная диарея. В настоящее время одним из перспективных направлений в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза является метабиотическая терапия.

Антибактериальные лекарственные средства (АБС) уверенно вошли в нашу клиническую практику начиная с 1940-х гг.

Однако их применение началось задолго до этого. Например, древние египтяне использовали заплесневелый хлеб в терапии инфицированных ран; в Иордании с древности применялись красные почвы для лечения кожных инфекций; есть данные, подтвержденные гистологически, об использования тетрациклинов в древней популяции X-группы (350–550 гг. н.э.) из Суданской Нубии, однако доказать антибиотикоподобные свойства древних медицинских рекомендаций удалось только в последние годы. В частности, было проведено исследование иорданских красных почв и из них были выделены актиномицетные бактерии, продуцирующие актиномицин С2 и актиномицин С3, являющиеся полипептидными антибиотиками [1–3]. Эйфория первых десятилетий применения АБС сменилась настороженностью в отношении рисков развития побочных эффектов и ростом резистентности возбудителей к имеющимся в арсенале врача АБС. Однако до настоящего времени отмечаются случаи нерационального их применения: назначение без наличия показаний, «на всякий случай», нарушение схем применения, широкое назначение АБС резерва и т.п. Эта тенденция, к сожалению, достаточно сильно выражена в педиатрической и хирургической практике из-за высокой частоты развития инфекционных процессов [33].

Среди побочных эффектов, связанных с терапией АБС, одним из значимых является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Согласно общепринятому определению, под ААД понимают наличие как минимум трех и более эпизодов неоформленного стула, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов вплоть до 4–8 недель после их отмены, если не выявлена другая причина диареи [4].

Значимость этой проблемы определяется достаточно высокой частотой развития ААД – от 5 до 39% у взрослых [5, 6] и от 11 до 40% у детей [7–9], риском развития летальных исходов и ростом резистентности Clostridium difficile-инфекции к АБС [10].

Классификация ААД включает два основных вида:

  • ААД, обусловленная C. difficile-инфекцией (псевдомембранозный колит, А04.7 энтероколит, вызванный C. difficile);
  • идиопатическая ААД (К52.9 – неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный.

Принципиально важным для клинициста в данной классификации является то, что первая служит фактически инфекционным заболеванием, для реализации которого необходимо сочетание двух факторов – прием АБС и инфицирование C. difficile. Данный вид ААД может протекать в тяжелой форме и приводить к развитию летального исхода [10].

Идиопатическая ААД развивается на фоне приема АБС, но при этом заражения C. difficile-инфекцией нет, что нередко приводит к недооценке состояния пациента. В связи с этим для практического врача важно активно выявлять таких больных, а отсутствие маркеров C. difficile-инфекции не исключает диагноза ААД.

В патогенезе развития ААД, как идиопатической, так и вызванной C. difficile-инфекцией, можно выделить три основных механизма развития диарейного синдрома:

  1. Побочные эффекты АБС (аллергические, токсические, фармакологические).
  2. Осмотический характер диареи вследствие нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике (характерная особенность цефалоспоринов).
  3. Дестабилизация системы микробиоценоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Следует подчеркнуть, что развитие дестабилизационных процессов в микробиоценозе ЖКТ является наиболее значимым фактором и характеризуется изменением структуры доминирования видов нормальной микрофлоры [11], что ведет к увеличению значимости в экосистеме компонентов условно-патогенной флоры (УПФ).

В свою очередь данный процесс приводит к нарушению важных функций микробиоты, таких как обеспечение короткоцепочечными жирными кислотами (КЖК) колоноцитов и участие в метаболизме КЖК [12, 13], что усугубляет дисбиотические процессы, создавая условия для роста УПФ, например Staphylococcus aureus, а также C. difficile-инфекции [14–17].

Развитие собственно диарейного синдрома при ААД связано с нарушением трофической функции микробиоты за счет снижения продукции КЖК при ААД [13]. КЖК в норме метаболизируются колоноцитами, являясь субстратом в дыхательной цепи клетки. Их окисление обеспечивает около 60–70% потребностей в энергии энтероцитов, регулирует в клетке обмен глюкозы и пирувата. Из трех основных КЖК бутират является основным энергетическим субстратом для энтероцитов и используется в качестве источника энергии даже в присутствии конкурирующих субстратов, таких как глюкоза и глутамин. Помимо нарушения трофической функции энтероцитов снижение уровня КЖК из-за дестабилизации системы микробиоценоза приводит к нарушению водно-электролитного транспорта в кишечнике, что также является одним из звеньев патогенеза развития диарейного синдрома при ААД [15].

Риск развития ААД определяется совокупностью факторов, включающих возраст пациента, характеристики преморбидного фона, наличие коморбидных заболеваний и др. Так, проведенное в Швеции исследование 2462 пациентов, находившихся на лечении в отделениях различного профиля (инфекционных болезней, ортопедии, хирургии, гериатрии, нефрологии и внутренней медицины), показало, что самая высокая частота ААД была зарегистрирована в отделениях нефрологии и гериатрии (6,7 и 7,1% соответственно). При этом у коморбидных пациентов (сахарный диабет, злокачественные опухоли, хроническая почечная недостаточность и воспалительное заболевание кишечника), имевших два или более из данных патологий, риск развития ААД значительно возрастал. Оказывал влияние на риск развития ААД и курс АБС. Так, риск развития ААД у пациентов, получавших антибиотики в течение 3 дней, был значительно меньше, чем у пациентов, получавших их более длительно [6].

Также к факторам риска развития ААД относят возраст старше 70 лет и меньше 5 лет, продолжительность госпитализации, наличие инвазивных вмешательств (в частности, проведение эндоскопических исследований, зондовое кормление), применение антацидов [5].

Большинство авторов подчеркивают, что риск развития ААД есть при любой АБС [5, 34, 35]. В частности, показано, что терапия с цефалоспоринами, клиндамицином или пенициллинами широкого спектра действия имеет четкую связь с повышенным риском развития ААД [5], применение ампициллина обусловливает развитие ААД у 10% пациентов, а использование других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, ко-тримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, гентамицин), – у 2–5% [18].

По данным В.Т. Ивашкина и соавт., развитие ААД не зависит от способа введения АБС. При пероральном приеме помимо влияния на кишечную микрофлору происходит местное воздействие их непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении АБС воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышает риск ААД увеличение длительности антибактериальной терапии и проведение повторных ее курсов, комбинации нескольких препаратов, а также использование АБС, выводящихся с желчью [19].

Клиническая картина ААД может варьироваться от незначительных симптомов дискомфорта со стороны органов пищеварения до тяжелых форм диареи и колита, заканчивающихся летальным исходом. Основные клинические симптомы ААД: водянистая диарея, боли в животе, которые могут носить схваткообразный характер и уменьшаться после дефекации. При тяжелых формах характерны повышение температуры тела, наличие выраженных симптомов интоксикации. В крови отмечается лейкоцитоз, что позволило некоторым авторам назвать ААД «кишечным сепсисом». В копрограмме могут определяться лейкоциты, слизь, эритроциты. Развитие эксикоза сопровождается гипопротеинемией и вторичной экссудативной энтеропатией. Клинические формы ААД представлены в таблице [20].

В настоящее время в плане профилактики и терапии ААД, по данным большинства специалистов, ведущая роль принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А [21]. Проведенный за рубежом мета-анализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов показал, что пробиотики значительно (на 57%) снижают относительный риск ААД [17]. Эти данные были подтверждены и в других работах [21–26].

В настоящее время одним из перспективных направлений в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза является метабиотическая терапия. Метабиотики – структурные компоненты пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические и/или реакции поведения, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [27]. К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, КЖК, различные другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты и др. [28].

Данный вид терапии характеризуется высоким профилем безопасности и эффективностью, доказанной как при проведении экспериментальных исследований, так и в клинической практике [36–39]. Это обусловлено патогенетическими аспектами фармакологических эффектов метабиотиков. Метабиотики представляют собой биологически активные субстанции, фактически выполняющие роль сигнальных молекул в системе микробиоценоз–энтероциты. Они обеспечивают взаимодействие между микробиомом и клетками человека и регулируют метаболические, иммунные и нервно-рефлекторные реакции.

Входящие в состав метабиотиков КЖК (уксусная, пропионовая, масляная кислоты) остаются ведущими компонентами метабиотической терапии. Это обусловлено их влиянием на систему микробиоценоза и клетки человека. В частности, уксусная кислота оказывает антигипоксическое действие на слизистую оболочку кишечника, повышая усвоение кислорода; повышает колонизационную резистентность и секреторную активность кишечника за счет регулирования уровня pН [29]. Пропионовая кислота за счет блокировки адгезии патогенных возбудителей и УПФ реализует механизмы противоинфекционной защиты. Масляная кислота участвует в стимуляции роста и обновления клеток слизистой оболочки кишечника, обеспечивая протективные свойства муцинового слоя. Пропионовая и масляная кислоты – необходимые компоненты для синтеза некоторых гормонов и нейромедиаторов (серотонин, эндорфины) [30, 31], что нашло отражение в последних работах по влиянию микробиоты на психический статус пациентов [32].

Лекарственным средством, имеющимся в арсенале практикующего врача и относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. В его состав входит пастеризованный раствор метаболитов Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis [40]. Входящий в состав препарата комплекс метаболитов является результатом жизнедеятельности микроорганизмов с различным типом метаболизма. Например, L. acidophilus, L. helveticus и S. faecalis характеризуются сахаролитическим типом обмена веществ, Е. coli – протеолитическим. Данный факт позволяет наиболее полно реализовывать терапевтические эффекты препарата на микробиоценоз ЖКТ за счет комплексного регулирующего действия. Это позволяет рекомендовать Хилак форте пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД на фоне антибактериальной терапии. Схема терапии включает прием препарата внутрь до или во время приема пищи с небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 раза в сутки, взрослым – по 40–60 капель на прием; детям – по 20–40 капель на прием; младенцам – по 15–30 капель на прием [40].

В заключение хотелось бы сказать, что использование АБС в клинической практике должно быть рациональным, а для предотвращения развития дестабилизирующих процессов со стороны микробиоценоза ЖКТ на фоне антибактериальной терапии наиболее целесообразно использовать современные способы подхода к терапии, в частности метабиотическую терапию.

Список литературы

1. Aminov R.I. A Brief History of the Antibiotic Era: Lessons Learned and Challenges for the Future. Front. Microbiol. 2010;1:134.

2. Falkinham J.O., Wall T.E., Tanner J.R., Tawaha K., Alali F.Q., Li C., Oberlies N.H. Proliferation of antibiotic-producing bacteria and concomitant antibiotic production as the basis for the antibiotic activity of Jordan’s red soils. Appl. Environ Microbiol. 2009;75(9):2735–41.

3. Nelson M.L., Dinardo A., Hochberg J., Armelagos G.J. Brief communication: mass spectroscopic characterization of tetracycline in the skeletal remains of an ancient population from Sudanese Nubia 350–550 CE. Am. J. Phys. Anthropol. 2010;143(1):151–54.

4. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные подходы к профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей. Consilium Medicum. Педиатрия. Прил. 2005;2.

5. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig. Dis. 1998;16:292–307.

6. Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granström G., Lagergren L., Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. Antimicrob. Chemother. 2001;47:43–50.

7. Elstner C.L., Lindsay A.N., Book L.S., Matsen J.M. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children. Pediatr. Inf. Dis. 1983;2:364–66.

8. Turck D., Bernet J.P., Marx J., Kempf H., Giard P., Walbaum O., Lacombe A., Rembert F., Toursel F., Bernasconi P., Gottrand F., McFarland L.V., Bloch K. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003;37:22–6.

9. Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005;21:583–90.

10. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002;4(3):200–32.

11. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Системный подход к оценке микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей. Совр. проблемы науки и образования. 2015;5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 (дата обращения: 17.04.2016).

12. Beaugerie L., Beaugerie L., Petit J.C. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004;18:337–52.

13. Clausen M.R., Bonnen H., Tvede M., Mortensen P.B. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterol. 1991;101:1497–504.

14. Asha N.J. Tompkins D., Wlilcox M.H. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due to Clostridium difficile, Clostridium perfringens, and Staphylococcus aureus. J. Clin. Microbiol. 2006;44:2785–91.

15. Ardawi M.S.M., Newsholme E.A. Fuel utilization in colonocytes of the rat. Biochem. J. 1985;231:713–19.

16. Hogenauer C., Langner C., Beubler E. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis. N. Engl. J. Med. 2006;355:2418–26.

17. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin. Infect. Dis. 1998;27:702–10.

18. Thomas M.R., Litin S.C., Osmon D.R., Corr A.P., Weaver A.L., Lohse C.M. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc. 2001;76:883–89.

19. Ивашкин В.Т., ШептулинА.А. Синдром диареи. М., 2000;135 с.

20. Каннер Е.В., Горелов А.В., Крутихина С.Б. Антибиотико-ассоциированная диарея у детей: современный взгляд на проблему. Мед. совет. 2017;1:226–30.

21. Floch M.H. Recommendations for Probiotic Use in Humans-A 2014 Update. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7(10):999–1007. Published online 2014 Oct 10.

22. Lau C.S., Chamberlain R.S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Gen. Med. 2016;9:27–37.

23. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. Br. Med. J. 2002;324:1361–64.

24. Cremonini F., Di Caro S., Nista E.C., Bartolozzi F., Capelli G., Gasbarrini G., et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002;16:1461–67.

25. Szajewska H., Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005;22:365–72.

26. Hawrelak J.A., Whitten D.L., Myers S.P. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. Digestion 2005;72:51–6.

27. Shenderov B.A. Probiotic (symbiotic) bacterial languages. Anaerobe. 2011;17(6):490–95.

28. Сафонова М.А., Кузнецов О.Ю. Пробио-тические препараты для коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Вестн. Ивановской мед. акад. 2012; 17(1):49–54.

29. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Дисc. докт. мед. наук. М., 2003.

30. Головенко О.В., Халиф И.Л., Головенко А.О. Роль масляной кислоты в лечении органических и функциональных заболеваний толстой кишки. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001;3:20–9.

31. Mischke M., Plösch T. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome. Adv. Exp. Med. Biol. 2016;902:33–44.

32. Akbari E., Asemi Z., Daneshvar Kakhaki R., Bahmani F., Kouchaki E., Tamtaji O.R., Hamidi G.A., Salami M. Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. Front. Aging. Neurosci. 201610;8:256.

33. Mrasek M., Fidler A. Access to pharmaceuticals and regulation in the Commonwealth of Independent States. In: Mossialos E., Mrasek M., Walley T., ed. Regulating Pharmaceuticals in Europe: Striving for Efficiency, Equity adn Quality. Maidenhead, Berkshire: Open UP; 2004. 341 p.

34. Hood K., Nuttall J., Gillespie D., Shepherd V., Wood F., Duncan D., et al. Probiotics for Antibiotic-Associated Diarrhoea (PAAD): a prospective observational study of antibiotic-associated diarrhoea (including Clostridium difficile-associated diarrhoea) in care homes. Health Technology Assessment. 2014;18(Issue:63).

35. Antunes L.C., Han J., Ferreira R.B., Lolić P., Borchers C.H., Finlay B.B. Effect of Antibiotic Treatment on the Intestinal Metabolome. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(4):1494–503. Published online 2011 Jan 31.

36. Несчисляев В.А., Крылова Т.В., Чистохина Л.П. Исследование специфической активности комплексного метаболитного пробиотика. Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2013;2(46):32–34.

37. Погорелова О.О., Горелов А.В., Усенко Д.В., Плоскирева А.А. Опыт применения метаболического пробиотика в лечении острых респираторных заболеваний у детей. Вопросы практической педиатрии. 2015;10(4):61–65.

38. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Место метаболитных пробиотиков в практике клинициста. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014;3:232.

39. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А., Дармов И.В., Гаврилов К.Е., Позолотина Н.В. Эволюция пробиотиков: историческая оценка и перспектива. Дневник казанской медицинской школы. 2015;1(7):42–51

40. Инструкция по медицинскому применению препарата Хилак форте.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.А. Плоскирева – доцент, старший науч. сотр. ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; e-mail: antonina@ploskireva.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь