Место обратимых ингибиторов рецепторов Р2Y12 при остром коронарном синдроме

Ингибиторы аденозиновых рецепторов Р2Y12 играют важную роль в лечении острого коронарного синдрома (ОКС), являясь составной частью комбинированной антитромбоцитарной терапии в течение острого периода. Несмотря на хорошо изученный антитромботический эффект тиенопиридиновой группы антагонистов рецепторов Р2Y12, в частности клопидогрела, остаются ограничения в его применении. В связи с появлением новых антитромбоцитарных препаратов расширяется возможность выбора терапии у больных
с ОКС. В статье представлены характеристика и результаты клинических исследований, проведенных с применением одного из новых антитромбоцитарных препаратов — обратимого антагониста рецепторов Р2Y12 тикагрелора, являющегося первым представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов.

В настоящее время антитромбоцитарные препараты являются одной из наиболее значимых групп для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В связи с появлением новых антитромбоцитарных препаратов, в зависимости от особенностей механизма действия, расширяются возможности их применения. Согласно последним рекомендациям ВНОК (2006, 2007 гг.) и Европейского кардиологического общества (2008, 2010, 2011 гг.) лечение ОКС включает комбинированную антитромботическую терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) и препаратами — блокаторами аденозин-5′-дифосфата (АДФ) рецепторов тромбоцитов Р2Y12 в течение острого периода, а также в качестве вторичной профилактики.

Тромбоцитарные рецепторы Р2Y₁₂

Процесс активации тромбоцитов запускается при помощи различных тромбоцитарных факторов, вклю-
чающих АДФ, тромбин и тромбоксан А2. АДФ — агонист связанных с белком G пуриновых тромбоцитарных рецепторов двух видов: Р2Y12 и Р2Y1. Несмотря на то что максимальный антитромбоцитарный эффект достигается при одновременной стимуляции рецепторов обоих видов, Р2Y12 играет ведущую роль в активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa фибрина на заключительном этапе молекулярных процессов активации тромбоцитов. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y1 приводит к активации белка Gq, в свою очередь активируется фосфолипаза С, таким образом приводя к мобилизации внутриклеточного кальция, изменению формы тромбоцитов и транзиторному нарушению их агрегации. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y12 приводит к активации белка Gi, блокаде аденилатциклазы, снижению количества циклического АМФ (cAMP), активации РI3-киназы, что сопровождается повышенной дегрануляцией тромбоцитов, продукцией тромбоксана, а также длительным нарушением агрегации.

Блокаторы рецепторов Р2Y₁₂

Пуриновый рецептор Р2Y12 — трансмембранный белок, состоящий из 342 аминокислотных остатков, расположен в мембране тромбоцитов, эндотелиальных клеток, клеток глии и гладких мышечных клеток; лигандами к рецептору служат пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды. Структура рецептора закодирована в хромосоме 3q21—q25, среди аминокислотных остатков выделяют 4 цистеиновых в положениях 17, 97, 175 и 270: цистеиновые остатки в положениях 97 и 175, связанные дисульфидным мостиком, участвуют в процессе экспрессии рецептора, в то время как 2 N-концевых участка гликозилирования влияют на его активность. Агонистами рецепторов Р2Y12 являются АДФ и его аналоги: 2-метилтиоАДФ и (N)-метанокарба-2-метилтио-АДФ, в то время как АТФ и его аналоги являются антагонистами.

Различают обратимые и необратимые блокаторы рецепторов Р2Y12_. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела, прасугрела. Элиногрел, тикагрелор, кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12. Так, было показано, что
тикагрелор связывается с рецептором P2Y12 в участке, отличном от места связывания с клопидогрелом. Таким образом, осуществляется неконкурентное с молекулой АДФ ингибирование рецепторов [1]. Следует отметить, что среди обратимых блокаторов рецепторов P2Y12 элиногрел и кангрелор пока находятся в стадии клинических исследований с весьма туманной перспективой их доведения до клиники, в то время как тикагрелор является зарегистрированным препаратом.

Элиногрел (PRT060128) — первый препарат с возможностью внутривенного и перорального применения прошел II фазу клинических исследований INNOVATE-PCI (Novel Intravenous and Oral P2Y₁₂ Inhibitor, in Non-Urgent PCI), превосходящий по антитромбоцитарной активности клопидогрел. По состоянию на январь 2012 г. исследования препарата прекращены.

Кангрелор — препарат для внутривенного введения с быстрым обратимым эффектом после прекращения инфузии, показавший сравнительно больший антитромботический эффект по сравнению с клопидогрелом в ходе II фазы клинических исследований; тем не менее эти результаты не были подтверждены в III фазе клинических исследований: CHAMPION-PCI (A Clinical Trial to Demonstrate the Efficacy of Cangrelor) и CHAMPIONPLATFORM (Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve
Optimal Management of Platelet Inhibition).

Фармакодинамические характеристики перечисленных групп представлены в таблице.

Таблица. Сравнительная характеристика препаратов, взаимодействующих с рецепторами P2Y₁₂ на тромбоцитах.

Наиболее изученным среди блокаторов рецепторов Р2Y₁₂ является клопидогрел, относящийся к группе тиенопиридинов, метаболиты которого необратимо модифицируют рецепторы Р2Y12. Препарат является пролекарством, активный метаболит образуется в результате биотрансформации, которая включает его взаимодействие с ферментной системой цитохромов печени, в частности цитохрома Р450, изофермента CYP2C19.

Фармако...

Бурякина Т.Н., Затейщиков Д.А.