Мета-анализ приема 200 или 600 мг мифепристона в сочетании с двумя видами простагландинов для прерывания беременности на ранних сроках (оригинальная научная статья)

Существуют различные мнения относительно эффективности и безопасности приема доз мифепристона 200 и 600 мг в сочетании с двумя видами простагландинов для прерывания беременности сроком до 63 дней. Намибылпроведенмета-анализрандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) по прямому сравнению двух схем дозировок. Конечными точками исследования считались полный аборт, сохранение беременности и побочные эффекты. Было обнаружено 4 РКИ (3482 пациента). Не меньшая эффективность дозы мифепристона 200 мг по сравнению с дозой 600 мг была доказана в отношении полных абортов (разница – 0,4 %; доверительный интервал [ДИ] 95 % – от -1,4 до 2,3 %). Неменьшаяэффективность с точки зрения сохранения беременности (разница – 0,4 %; ДИ 95 % – от -0,3 до 1,0 %) не была доказана. Это означает, что доля сохранившихся беременностей при дозе мифепристона 200 мг может быть на 1 % выше, чем при дозе 600 мг, в случае сочетания с разрешенными схемами приема простагландинов. Анализы на чувствительность подтвердили данные выводы. Существенной разницы в побочных эффектах между двумя дозами мифепристона не выявлено. Таким образом, несмотря на то что дозы 200 или 600 мг мифепристона в сочетании с двумя простагландинами, вероятно, обусловливают одинаковые показатели полного аборта, замена 600 на 200 мг может приводить к увеличению процента сохранившихся беременностей.

Введение

По оценкам, ежегодно во всем мире совершается 42 млн абортов [1]. Мифепристон, антагонист прогестероновых рецепторов, в настоящее время широко используется с целью медикаментозных абортов и был включен в перечень основных лекарственных средств ВОЗ [2]. В большинстве стран, где мифепристон разрешен к использованию в целях прерывания беременности, утверждена следующая схема приема: однократный прием 600 мг перорально с последующим приемом аналога простагландина (ПГ) Е1 через 36–48 часов. Дозировка мифепристона 600 мг была выбрана, поскольку она обусловливала самый низкий уровень сохранившихся (пролонгированных) беременностей при отдельном использовании, как показали исследования по подбору доз [3, 4]. ПГ, разрешенные к использованию вместе с мифепристоном, – это либо 400 мкг мизопростола перорально, либо 1 мг гемепроста вагинально в зависимости от страны.

Однако эффективность использования препарата в сочетании с 400 мкг мизопростола перорально уменьшается после 49 дней беременности [5–9]. Для того чтобы эффективность сохранялась до 63 дней, необходимо вводить 800 мкг мизопростола вагинально (неутвержденный способ введения препарата) или 1 мг гемепроста вагинально.

Все большее число фактов говорит о том, что для прерывания беременности на ранней стадии (до 63 дней аменореи) может быть эффективен прием мифепристона в дозировке 200 мг в том случае, если он используется в сочетании с вагинальным введением 800 мкг мизопростола или 1,0 мг гемепроста [9–15]. Данная эффективность была подтверждена в ходе Кокрановского мета-анализа, в рамках которого сравнивались дозы мифепристона 200 и 600 мг в сочетании с подходящей дозой ПГ и в качестве первичной конечной точки брался полный аборт [16].

В некоторых руководствах сегодня рекомендуется прием дозы 200 мг в сочетании с высокой дозой ПГ [17–20].

Однако в Кокрановском мета-анализе не рассматривались другие конечные точки, помимо неспособности достичь полного прерывания беременности и желудочно-кишечных побочных эффектов, в то время как в исходных исследованиях фазы II отдельного применения мифепристона в качестве конечной точки была взята «неудача», под которой понималось сохранение беременности. Это более строгий, чем полный аборт, критерий, и он минимизирует систематическую ошибку оценки в случае исследований открытым, а не слепым методом. Кроме того, сохранение беременности остается медицинской проблемой, связанной с тем, какие рекомендации дать пациентке: стоит ли продолжать дальнейшие вмешательства с целью прерывания беременности на более поздней к тому моменту ее стадии или позволить развитие беременности с неизвестным риском для плода? Ввиду всего вышеизложенного мы провели мета-анализ с привлечением тех же данных и статистических методов, что были использованы в исследовании Kulier и соавт. [16], но вводя параметры «неудачи» (сохранение беременности) и «успеха» (полный аборт) в качестве конечных точек. Так же как и в мета-анализе Kulier и соавт., мы не принимали во внимание различия в дозировке ПГ и способах его приема.

Методы

Для мета-анализа отбирались только рандомизированные прямые сравнительные исследования разных доз мифепристона, принимаемых женщинами со сроком беременности до 63 дней, для того чтобы обеспечить сопоставимость групп пациентов. Помимо исследований, найденных Kulier и соавт. [16], мы также искали исследования, опубликованные начиная с 2004 г., в базах данных Medline и EMBASE (январь 2004 г. – декабрь 2005 г., статьи на английском или французском языках). Был использован метод поиска по медицинским предметным рубрикам и ключевым словам «мифепристон» (mifepristone) и «аборт-вызванный-искусственно» (abortion-induced), а также «беременность-первый-триместр» (pregnancy-trimester-first) или «прерывание беременности на ранней стадии» (early termination), или «ранняя индукция беременности» (early medical induction); поиск велся только среди контролируемых исследований. Один из исследователей (Regine Sitruk-Ware) отобрал и изучил все исследования и провел оценку клинической значимости отобранных результатов. Другой исследователь (Miechel Lievre) извлек информацию и провел статистический анализ.

В качестве других источников информации использовались регистрационные досье на лекарственные препараты и исходные данные ВОЗ, в которых содержались неопубликованные сводные таблицы по сохранившимся беременностям среди женщин с аменореей < 50 и ≥ 50 дней [7, 21].

В качестве критерия эффективности прерывания беременности были выбраны «полный успех» (т.е. полное удаление плода без необходимости применения хирургической операции) или «неудача» (т.е. сохранение беременности). Кроме того, изучалась информация о побочных эффектах (кровотечения, боль, тошнота).

Со времени проведения данного мета-анализа был выполнен более поздний поиск опубликованных данных с целью обнаружения новых публикаций по этой теме. Новых исследований обнаружено не было.

Статистический анализ

Мы использовали модель мета-анализа с фи...

Мишель Льевре, Регине Ситрук-Варе