Метабиотики последнего поколения в лечении синдрома нарушенного пищеварения у больных целиакией

24.03.2017
Просмотров: 319

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

Представлены результаты исследования клинической эффективности метабиотика Актофлор-С* при коррекции симптомов нарушения стула и кишечной диспепсии у больных целиакией. Показано, что в комплексной терапии эффективно применение оригинальной композиции бактериальных метаболитов для купирования симптомов диспепсии и нормализации стула по частоте и консистенции.

Наследственные ферментопатии, обусловленные н551fеabf3достаточностью актив9929ности фермadb4ентов или3ca6 их40eb от7a37сутствием, с1f50по3fc8собствуют формированию патологического проd555цесса, иfc60зм9993ен551fению микb32aрофлор0272ы. Сред2a05и них40eb н18e6аиболе9a93е иfc60зу2e23ченной формой являе69f9тся цел73edиакия. Заболевание обусловлено н18e6а25c2рушением расщепления продуктов б4463елков растительного происхождения в результате от7a37сутствия с8492пецифического фермента трансглутамин18e6азы, расщеd512пляющего клейковину злаковых к95f0ультур [1]. Несостоятельность кишечc8dfных пептидаз обусловливает усd562тойчив3dc2ость пептидов растительного белк130fа к кишечному п4e83рот7a37еолиfc60зу и н18e6арушение мемac86бранного гидролиfc60за, спо3fc8собствует ди39e1сбиот7a37ическим ра1af1сстройствам. Невсасываемые нут6be0риенты при3ad7в3dc2одят к рfa64осту биомассы соот7a37ветствующих40eb бакте35ceрий, вызывая иfc60змен551fение осм0beaолярности и по3fc8вышенное вa720ысв3dc2обождение в3dc2одорода и углеd9beкислого гаee10заf011 при3ad7 бa23eактериальной ферментации нутриентов.

На прот7a37яжении мно44f8гих40eb лет микрофлора киш902cечника являе69f9тся предметом мног393cосторонн551fего иfc60зучения. Это вызeba7вано исключительно важной рол9305ью, кот7a37орую играют микроa94cорганиfc60змы в пищеварении чел25e3овека. В толст190fой кишке0925 происходит симбионтное п9b53ищеварение, осуществляемое ферментами, ко7fccторые синтезированы микрофлорой и выделены в по3fc8л77d5ость толст190fой кишк0012и. Под6e2c дей3055ствием этих40eb фермadb4ентов происходит переваривание вещес9891тв, н551fе расщепленных в тонкоc1d9й кишке0925, и компо3fc8н551fентов пи9b7fщеварительных секреac53тов. Кишечн18e6ая микрофлора являе69f9тся важным органом вторa711ичного переваривания пищи и формирования каловых ма202bсс, в соот7a37ветствии с теорией адекватного пит54f0ания обеспечивает в3dc2озможность шиcbffрокого варьирования рацион18e6а пит54f0ания и усd562тойчив3dc2ость к новым видc80cам пищи9c6d. Благодаря бa23eактериальной флореbd32 происходит раbdb9зрушение оf401статков н551fепереваренной пищи и компо3fc8н551fентов пи9b7fщеварительных сеbe67кретов с обраbdb9зованием орган43a6ических40eb кислот7a37, газов – углеd9beкислого, меe7d6тан18e6а, сb65dеров3dc2одорода, и токсичных д9e3aля органиfc60зма веществ – фенола, скатола, ин4fafдола, крезола. Продукты мета29a4болиfc60зма бакте35ceрий, в ч2df3астности заf011селяющих40eb кишечник, явb3b9ляются источником пит54f0ания д9e3aля слиfc60зистой оболочки киш902cечника, а н551fеко7fccторые обладf477ают бактерицидными св3dc2ойствами и по3fc8давляют рост вред2639ных бактерий.

В основе ра1af1сстройств микробиоценозаf011 киш902cечника с иfc60змен551fением видов3dc2ого, числе3dccнного состав3dc2ов и инфр4137аструктуры микробиоценозаf011 в толст190fой кишке0925 лежат н18e6аруш3e28ения сложных меха6c89ниfc60змов мемac86бранного переваривания в тонкоc1d9й кишке0925. Чрезмерное по3fc8стe8dbупление н551fерасщепленных субстратов в толстую кишку в пр97beоцессе микробного мета29a4болиfc60зма в толст190fой кишке0925 обусловливает обраbdb9зование меe7d6тан18e6а, в3dc2одорода, углеd9beкислого гаee10заf011 и корот7a37коцепо3fc8чечных жирныb60bх кислот7a37 (К2a68ЦЖК), ко7fccторые утили3ca6зируются колоноцитами, чт5d21о при3ad7в3dc2одит к раbdb9звda14итию мот7a37орно-эвакуаторной дисфункции киш902cечника. Мот7a37орика киш902cечника х08fdарактериfc60зуется дискоординированными сокращениями, при3ad7dd4dв3dc2одящими к заf011держке про20a6движения содержимого пищевd2a5арительного тр04e0акта, н18e6акоплению токсинов и газов. Гов3dc2оря о К2a68ЦЖК, синтезированных в результате микробного мета29a4болиfc60зма, следует от7a37метить, чт5d21о их40eb синтез являе69f9тся важным фактором кf4cfолониfc60зационной резистентности, обеспечивающим ст3d0dабильность состава кишеч8a71ной микроf3d2флор0272ы, оb86fдним иfc60з меха6c89ниfc60змов обеспечения по3fc8ддержания оптиd30eмальных зн18e6ачений рН в просвете толст190fой кишк0012и. Повышение концентрации К2a68ЦЖК сочетается со сни03c9жением осмот7a37ического давле3b12ния в толст190fой кишке0925 в связи с рe6d2асщеплением по3fc8лисахаридов [4, 5]. Несмот7a37ря н18e6а регул8abcяцию мот7a37орики желудочно-кишечного тр5fe5акта (ЖКТc12d), включающую н551fе4846рвную и гуморальную регул8abcяцию, а такcf20же месc330тную регул8abcяцию благодаря н18e6а06fdличию в3dc2одителей ритма в гладкой мускулатуре, зн18e6а7d4fчительн18e6ая роль при3ad7н18e6адлежит микроbe88органиfc60змам. Микроорганиfc60змы по3fc8мимо газо5c29обраbdb9зования и снижения по3fc8c076рога чувствительности миоцитов вырабc7e2атывают огромное количеств3dc2о р89cfазличных вещес9891тв, в3dc2оздействующих40eb н18e6а мот7a37afa2орику, в т.7e33ч. бакe28aтериальных м785cетаболитов желч2d31ных кислот7a37 и К2a68ЦЖК, ко7fccторые явb3b9ляются оb86fдним иfc60з важн551fейших40eb м785cетаболитов кишеч8a71ной микроf3d2флор0272ы, окаa1b9зывающих40eb как5aba местное, такcf20 и системное влия33a7ние. Регуляция кишечного траb699нзита органическими кисло8e00тами связаf011н18e6а н551fе только с иfc60змен551fением осмот7a37ического давле3b12ния в результате их40eb синтезаf011. В прок74ccсимальных от7a37делах толст190fой ки2a3aшки К2a68ЦЖК стимулируют рецa69cепторы L-к6f5eлеток, ко7fccторые вырабc7e2атывают регуляторный пептид Pc43aYY, заf011мед9e3aляющий мот7a37afa2орику киш902cечника. Нарушение состава кишеч8a71ной микb32aрофлор0272ы при3ad7в3dc2одит к иfc60зм9993ен551fению спектра продe74eуцируемых ею м785cетаболитов, в т.7e33ч. и К2a68ЦЖК, чт5d21о оказывает н3e22егативное влияние н18e6а мот7a37afa2орику киш902cечника. Одн18e6ако сущ4e9aествует и обратн18e6ая связ4598ь: н18e6аруш3e28ения мот7a37орики ЖКТc12d при3ad7в3dc2одят к иfc60зм9993ен551fению внутренн551fей среды ки2a3aшки, н18e6арушению переваривания и всасывания, чт5d21о от7a37ри0d16цательно сказывается н18e6а с0849остоянии микb32aрофлор0272ы.

Новым по3fc8дходом к лечению дисбиот7a37ических40eb н18e6арушений являе69f9тся испо3fc8льзование го5090товых активных м785cетаболитов пf73bредставителей естественной микроf3d2флор0272ы, т.н.ca71 метабиот7a37ических40eb препаратов. Мет458aабиот7a37ики, являясь продуктом мета29a4болиfc60зма микроорганиfc60змов, н551fе раbfb7зрушаются по3fc8д в3dc2оздей3055ствием желda4fудочного сока и пи9b7fщеварительных фермadb4ентов при3ad7 по3fc8пад380bании в кишечник. В результате длительной раbdb9зaf98работ7a37ки в НИИ особо58ce чистых биопрепаратов (Сан1863кт-Петербург) был создан новff66ый препарат, н18e6азванный Ак50d0тофлор-С, н551fе имеющий прямыfcc3х ан18e6алогов [6, 7].

Метабиот7a37ик по3fc8с28d5ле25b0дн551fего по3fc8коления Ак274dтофлор-С при3ad72607меним д9e3aля в3dc2осстановления микb32aрофлор0272ы киш902cечника и нормаf4dcлиfc60зации е9a93е метаболической аcc96ктивности, а такcf20же в качестве допо3fc8лнительного источ58c0ника аминокислот7a37, в т.7e33ч. н551fезаf011менимых и орган43a6ических40eb кислот7a37, обладающих40eb доказ3550анным регуляторным дей3055ствием. Комbaecпо3fc8н551fенты метабиот7a37ика представлены в оригин18e6альной компо3fc8зиции бакe28aтериальных м785cетаболитов, ко7fccторые обладf477ают выраженным син551fергическим дей3055ствием в от7a37ношении нор1feeмальной микb32aрофлор0272ы и ока70f8зывают по3fc8ложительное влияние н18e6а пролиферативную активность к6f5eлеток иммунной ткани, стимуbfa4лируя иммунитет чел25e3овека. В состав пре9472парата Ак274dтофлор-С входят следующие биоло65bbгически активные вещества (мг/мd4a6л): янтарн18e6ая кисло8e00тан551fе мен551fее 14,0,b6ef аспарагиновая кисло8e00та – 0,91, глутаминовая кисло8e00та – 6,71, аланиdc59н – 2,03, глb9ddицин – 1,2, в820aалин – 6,68, лей52e9цин – 1,5, лиfc60зe991ин – 6,67, метио5945нин – 3,4, муравьин18e6ая кисло8e00та10,41f489, уксусн18e6ая кисло8e00та в пересчеfcb3те н18e6а аце35ddтат н18e6атрия– 116, молочн18e6ая кисло8e00та – 24,7.

Целью н18e6астоящего исследования стало иfc60з902aучение клинической эфф376dективности пре9472парата Ак274dтофлор-С при3ad7 ко2af6ррекции симптомов н18e6аруш3e28ения сdf8dтула и кишеч8a71ной дис7153пепсии у больf9d0ных целd6baиакией в составе компл56f2ексной терa861апии.

Материал и методы

В иссc580ледование бы3cd6ли вклю8e19чены па9079циенты с верифицированным д1e03иагнозом «целиакия», ассоциируемая с синдромом конст1077ипации (час74ebтот7a37а сdf8dтула от7a37 1 до 2 раbdb9з в н551fеделю), по3fc8дтв1fc3ердившие информированное согласие н18e6а проведение исследования. В иссc580ледование бы3cd6ли вклю8e19чены 15 больf9d0ных целd6baиакией с преобладанием конст1077ипации и при3ad7зн18e6аками кишеч8a71ной дис7153пепсии. Возраст паци2e24ентов составил 31,8±9,5 ле3e6aт. Все больные по3fc8луe2ddчали Ак274dтофлор-С по3fc8 1 тюбик-капельнице внутрь 2 раbdb9за сутки в3dc2о время еды в стакcf20ан551fе в3dc2оды (bc06250 мл) в течен90edие месяца. Все па9079циенты благопо3fc8лучно заf011вершили3ca6 учасe130тие в исследовании. И45f9сключений паци2e24ентов в пр97beоцессе проведения исследования н551fе было.

Исследование мот7a37орно-эвакуаторной функции ЖКТc12d проведено мето0413дом элек44d2трогастроэнтерографии (ЭГЭГ) с пaa25омощью при3ad7бора «Гастроэнтеромонитор ГЭf8e3М-01» («Гастроскан-ГЭМ») до и по3fc8с28d5ле курса терa861апии с оценкой дин18e6амики п6acfоказаf011телей эл4180ектрической актив9929ности ЖКТc12d.

Оценка качественного и колич3297ественного состав3dc2ов микb32aрофлор0272ы киш902cечника проведен18e6а мето0413дом хроматографии-масспектрометрии с при3ad7мен551fением хроматографа-масспектрометра ГХ/МС Ag895bilent. Всего оценивали 57 п6acfоказаf011телей (Приложение).

Статистическая об9313работ7a37ка проведен18e6а с испо3fc8льзованием параметрических40eb и н551fепараметрических40eb ме2450тодов (тест Колмогорова–Смирнова), при3ad7зн18e6аки с интервальной шd9b8калой иfc60змерения представлены сf36fредним арифметическим зн18e6ачением (M) и сf36fредним квадр2115атическим от7a37клон551fением (σ) в виде M±σ при3ad7 блиfc60зости их40eb ра142bспределений к нормальному заf011к3ba7ону: медианой (Ме), ниж916cним (Q1) и верхн90ffим (Q3) квартилями в виде Me [Q1a1f8; Q3] – в прот7a37ивном случае. Ан18e6алиfc60з качественных при3ad7зн18e6аков (номин18e6альных, по3fc8рядковых, дих40ebот7a37омических40eb) строили3ca6 в таблицах со1e19пряженности, представленных распределением ча312fстот7a37 [8]. При ср04e8авнительном ан18e6алиfc60зе п6acfоказаf011телей в заf011висимости от7a37 видc80cа их40eb распределения при3ad7меняли критерий Сdbffтьюдента или3ca6 Манн18e6а–Уитни, при3ad7 сравн551fении ча312fстот7a37ных ве907aличин – χ2-критерий Пирсон18e6а и точный критерий Фиш36fbеpа. Для оценки дин18e6амики исследуемых количественных п6acfоказаf011телей (периферической ЭГЭГ н18e6атощак и при3ad7 пищев3dc2ой стимуляции до и по3fc8с28d5ле лекарственной терa861апии) при3ad7мен551fены парные тестca72ы (одновыборочный t-критерий Сdbffтьюдента или3ca6 критерий Вилкоксон18e6а); раbdb9зличия ча312fстот7a37ных ве907aличин оцен551fены при3ad7 ан18e6алиfc60зе доверительного интервала д9e3aля раbdb9зности от7a37носительных ча312fстот7a37 в связаf011нных выбо2d17рках [9]. Статистическая об9313работ7a37ка данc0beных выпо3fc8лн551fен18e6а с испо3fc8льзованием программы Sta807atistica 10.0 (StatSoft, США)b640 и встроенных функц0e40ий пакета EXCEL (M8e3ficrosoft, США)b640.

Результаты исследования

У включенных в иссc580ледование паци2e24ентов с целd6baиакией н18e6аиболе9a93е распростран551fенными жалa6e8обами бы3cd6ли заf011по3fc8ры, ко7fccторые н18e6а момент н18e6ачала леч74deения беспо3fc8коили3ca6 104e400% паци2e24ентов. Частот7a37а в44f3стречаемости клинических40eb проявлений це3037лиакии до и по3fc8с28d5ле курса при3ad7ема функцион18e6ального пит54f0ания представлен18e6а в табл. 1.

До и по3fc8с28d5ле терa861апии проведен ан18e6алиfc60з жалоб и данc0beных периферической ЭГЭГ. Эффеd7d2ктивность испо3fc8льзования пре9472парата Ак274dтофлор-С оцен551fен18e6а по3fc8 дин18e6амике клинической симптоматики и результатам периферической ЭГЭГ.

Согласно пf9a2олученным данным, у паци2e24ентов клиническая картин18e6а хаf322рактериfc60зовалась ча312fстот7a37ой сdf8dтула от7a37 1 до 2 раbdb9з в н551fеделю, чт5d21о соот7a37ветств3dc2овало н18e6арушению сdf8dтула по3fc8 типу1d11 конст1077ипации. Частот7a37а сdf8dтула в сутки и число дефекаций в н551fеделю оцен551fены соглb768асно Бристольской шкале. Посл832dе проведенной терa861апии от7a37мечен18e6а по3fc8ложительн18e6ая дин18e6амика: у 13 (86,7%) паци2e24ентов нормалиfc60зация ча312fстот7a37ы сdf8dтула и у 2 (13,3%) ча312fстот7a37а сdf8dтула составляли 2–3 раbdb9за в н551fеделю, одн18e6ако по3fc8 консистенции с1e28тул был оформленным и мягким. У 20% паци2e24ентов с1e28тул от7a37носился к 3-му типу1d11, у 80% – к 4-му. Такиce1bм обраbdb9зом, была от7a37мечен18e6а по3fc8ложительн18e6ая дин18e6амика т778cипо3fc8в сdf8dтула в соот7a37ветствии с Бристольской шd9b8калой н18e6а фон551fе при3ad7мен551fения метабиот7a37ика Ак274dтофлор-С.

Оценив ка586bчественный состав микb32aрофлор0272ы по3fc8с28d5ле леч74deения, оказаf011лось, чт5d21о у паци2e24ентов общеc4d2е содержание нор1feeмальной флор0272ы увеличилось с 10,0149a до 15,0%, а содержание условно-патогенной флор0272ы, грибов и вир49cdусов в целом сfb07ниfc60зилось в 1,5 раbdb9за (табл. 2).

Количественные зн18e6ачения осно1e47вных пf73bредставителей микb32aрофлор0272ы толст79d1ого киш902cечника паци2e24ентов бы3cd6ли по3fc8лучены с пaa25омощью метода газов3dc2ой хроматографии-масспектрометрии.

На рис.0064 1 представлено исх41d5одно коли082dчественное содержание обcbb9щей бa23eактериальной массы пf73bредставителей толст190fой кишк0012и.

Посл832dе прb027оведенного леч74deения препаратом Ак274dтофлор-С у паци2e24ентов от7a37мечено дос1367товерное увеличение обcbb9щей бa23eактериальной массы заf011 счеfcb3т нор1feeмальной микb32aрофлор0272ы (p<0,05). Как видно иfc60з рис.0064 2, от7a37мечено увеличение общего количa183ества семейства лакто- и бифидобактерий. Исходно у 12% больf9d0ных н18e6аблюдалось снижение пf73bредставителей нор1feeмальной микb32aрофлор0272ы; у 79% паци2e24ентовпо3fc8вы757eшение количa183ества условно-патогенной флор0272ы, грибов; у 7% паци2e24ентовпо3fc8вы757eшение количa183ества вир49cdусов и их40eb м785cетаболитов.

Как представлено н18e6а рис.0064 3, коли082dчественное содержание Lactobacillus соfd71ставило 22 942 к45cbл/г×105 [6567,8×105; 22378,8×105], Bi08e3fidobacterium – 4423 к45cbл/г×105 [2311,0×105; 6321,2×105] и Bacteroides fragilis – 429 к45cbл/г×105 [9376ec,0×105; 430,5×105], по3fc8с28d5ле при3ad7ема А611bктофлора-С у паци2e24ентов достоверно увеличилось.

При оценке дви314cгательной актив9929ности ЖКТc12d у паци2e24ентов исх41d5одно вd9d8ыявлены иfc60змен551fения тba2aонической и пропульсивной актив9929ности пищевd2a5арительного тр5fe5акта. В первac02ую фа2bbcзу по3fc8казаf011тели PiPs83b2 и Kritm бы3cd6ли по3fc8вышенными н18e6а ча312fстот7a37е ж087eелудка и двен18e6адцатиперстной ки2a3aшки (ДПК), чт5d21о расценивалось как5aba при3ad7зн18e6аки гипертba2aонической и гиперкин551fетической актив9929ности (рис.0064 4). Показаf011тели дви314cгательной актив9929ности тощей и п0b84одвздошной ки2a3aшки расценивались как5aba спастические н18e6аруш3e28ения мот7a37орики по3fc8 гипертоническому типу1d11. Показаf011тели толст190fой ки2a3aшки бы3cd6ли ниже рефеd9baренсных зн18e6ачений, чт5d21о укfbd4азывало н18e6а снижение мот7a37орно-эвакуаторной функции по3fc8 гипот7a37оническому и гипо3fc8кин551fетическому тbec2ипам. Посл832dе прb027оведенного леч74deения препаратом Ак274dтофлор-С у паци2e24ентов от7a37мечен18e6а по3fc8ложительн18e6ая дин18e6амика п6acfоказаf011телей эл4180ектрической актив9929ности (PiPs83b2, Krit335bm) н18e6а ча312fстот7a37ах ж087eелудка и толст190fой кишк0012и.

Как по3fc8каз5626ано н18e6а рис.0064 5, в3dc2о вторую фа2bbcзу исследования до леч74deения у паци2e24ентов бы3cd6ли вd9d8ыявлены при3ad7зн18e6аки н551fедостаточного от7a37вета ж087eелудка и ДПК по3fc8 мощно0ddbсти и ритмичности и снижение п6acfоказаf011телей PiPs83b2 и Kritm н18e6а ча312fстот7a37е толст190fой ки2a3aшки н18e6а стандартную пиe2e8щевую стимуляцию. Посл832dе прb027оведенного курса терa861апии А99f0ктофлором-С в по3fc8стпрандиальную фа2bbcзу н18e6аблюдалась по3fc8ложительн18e6ая дин18e6амика в виде нормаf4dcлиfc60зации от7a37вета ж087eелудка по3fc8 мощно0ddbсти и ри4565тмичности, а такcf20же по3fc8вышения п6acfоказаf011телей PiPs83b2 и Kritm н18e6а ча312fстот7a37ах ж087eелудка и толст190fой кишк0012и.

Такиce1bм обраbdb9зом, при3ad7мен551fение метабиот7a37ика больными целd6baиакией спо3fc8собств3dc2овало улучшению нормаf4dcлиfc60зации тba2aонической и с3b44ократительной актив9929ности пищевd2a5арительного тр5fe5акта пуfd4eтем колич3297ественного в3dc2осстановления микb32aрофлор0272ы киш902cечника и е9a93е метаболической аcc96ктивности, чт5d21о оказаf011ло регуляторное действие.

За весь3ef3 период н18e6аблюдения ис8594следуемого проc9f8дукта БАД Ак274dтофлор-С все па9079циенты заf011вершили3ca6 по3fc8лный курс леч74deения. Такиce1bм обраbdb9зом, вы3f07сокую при3ad7верженность лечению прод5972емонстрировали 104e400% паци2e24ентов, при3ad7нимавших40eb исследуемый комплекс.

Заключение

Проведенное иссc580ледование клинической эфф376dективности при3ad7мен551fения нов3dc2ого метабиот7a37ика, А611bктофлора-С, в от7a37ношении больf9d0ных целd6baиакией, ассо8369циированной с констипацией, по3fc8казаf011ло, чт5d21о в компл56f2ексной терa861апии эффективно при3ad7мен551fение оригин18e6альной компо3fc8зиции бакe28aтериальных м785cетаболитов д9e3aля купиfb8eрования симптомов дис7153пепсии и нормаf4dcлиfc60зации сdf8dтула по3fc8 ча312fстот7a37е и конс2f00истенции, чт5d21о по3fc8дтверждено ста8336тистически зн18e6ачимым сни03c9жением ча312fстот7a37ы субъективных ра1af1сстройств по3fc8с28d5ле курса леч74deения (p<0,05). Посл832dе при3ad7ема А611bктофлора-С н18e6аблюдалась по3fc8ложительн18e6ая дин18e6амика т778cипо3fc8в сdf8dтула: у большей части больf9d0ных (80%) с1e28тул соот7a37ветств3dc2овал 4–5-му типам по3fc8 Бристольской шкале. Пробиот7a37ический эффект ис8594следуемого проc9f8дукта по3fc8дтверждается по3fc8вы757eшением обcbb9щей бa23eактериальной массы заf011 счеfcb3т пf73bредставителей об49ecлигатной флор0272ы (лакто- и бифидобактерий). Факт колич3297ественного в3dc2осстановления микb32aрофлор0272ы киш902cечника и функцион18e6альной аcc96ктивности, а такcf20же нормаf4dcлиfc60зации тba2aонической и с3b44ократительной актив9929ности пищевd2a5арительного тр5fe5акта свидетельствует о по3fc8ложительном в3dc2оздействии пре9472парата Ак274dтофлор-С н18e6а течен90edие це3037лиакии.

Список литературы

1. Ткаченко Е.И., Орешко Л.С., Соловьева Е.А., Шабанова А.А., Журавлева М.С. Дисплазия соединительной ткани у больных целиакией как проблема нарушения адаптационных резервов организма. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015;2(Вып. 114):4–10.

2. Уголев А.М. Мембранное пищеварение. Полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л., 1972. 358 с.

3. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Л., 1985. 544 с.

4. Gordon J.I., Klaenhammer T.R. A rendezvous with our microbes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(Suppl. 1):4513–15.

5. Циммерман Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии. Клин. медицина. 2013;10:4–11.

6. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П. и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015;117(5):13–50.

7. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Мед. совет. 2015;13:94–9.

8. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная мед. статистика. Учебное пособие. СПб., 2006. 432 с.

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica. М., 2002, 2003, 2006. 312 с.

Об авторах / Для корреспонденции

Л.С. Орешко – д.м.н., проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: oreskol@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь