Метаболическая терапия при хронической сердечной недостаточности

29.08.2016
1109

1 ГУП «Медицинский центр Управления делами мэра и Правительства Москвы», г. Москва 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, г. Москва 3 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра общей и клинической фармакологии медицинского института, г. Москва

Рассмотрены современные представления о роли свободных жирных кислот (СЖК) и гликолиза в энергетическом метаболизме миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата. При ишемической болезни сердца метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде. Среди лекарственных средств, обладающих способностью влиять на метаболические процессы в миокарде, выделяют цитопротекторы, антиоксиданты и антигипоксанты. К первым относят триметазидин и ранолазин, представителем второй группы является убихинон. Среди антигипоксантов особого внимания заслуживает Цитохром С. Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что этот препарат оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН, существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных. Учитывая «универсальность» действия Цитохрома С и его безопасность, препарат можно использовать и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (сахарный диабет, нарушения функции печени и мозгового кровообращения).

Сегодня в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) в основном доминирует «механический» принцип, направленный на сохранение адекватного коронарного кровообращения [1]. Этот принцип, включающий чрескожную ангио­пластику, аортокоронарное шунтирование и широко внедренный в клиническую практику в прошлом столетии, позволил существенным образом снизить летальность при ИБС. Однако совершенствование эндоваскулярной терапии и используемых в кардиохирургии методов, а также внедрение новых лекарственных средств не вполне решили проблему лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и эта проблема сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Как указывает M. Marzilli [1], несмотря на успешно проведенную реваскуляризацию, у 67% больных вновь возникает стенокардия, и через 3 года не наблюдается различий в конечных результатах при использовании интервенционного и фармакотерапевтического принципов лечения. Отчасти недостатки обоих методов лечения об­условлены, как было показано, сохраняющимися метаболическими нарушениями, выраженность которых хоть и снижается в результате проведенных мероприятий, но полностью они не устраняются. Т.к. работа сердца в основном зависит от вырабатываемой в кардиомиоцитах энергии, почти любая форма заболевания миокарда (не только ишемия), но также и мутация генов, участвующих в энергетическом обмене, приводит к нарушению образования энергии, что в свою очередь снижает функцию миокарда [2], особенно при хронической сердечной недостаточности (ХСН), учитывая частоту, распространенность и последствия этого клинического синдрома [3, 4].

«Здоровый» миокард способен изменять источники образования энергии и в зависимости от их доступности переключать метаболизм со свободных жирных кислот (СЖК) на углеводный. В нормальных условиях до 60–80% энергии в митохондриях кардиомиоцитов образуется за счет метаболизма СЖК, в остальных случаях – за счет гликолиза. Длинноцепочечные ЖК поступают в сердце как в составе триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, так и в связи с альбумином [5]. Это происходит вследствие пассивной диффузии ЖК или в результате образования их комплекса с альбумином [6], т.к. СЖК в саркоплазматическом ретикулуме является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям (в т.ч. окислению) до тех пор, пока не будет активирована. Активация ЖК происходит на наружной поверхности мембраны митохондрий и катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой с образованием ацил-КоА. Последний транспортируется с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы-1 (КПТ1) в митохондриальный матрикс и может превращать ацил-КоА в ацилкарнитин длинноцепочечной ЖК, который легко проходит через внутреннюю мембрану [7]. Поэтому угнетение активности КПТ-1 снижает поступление ЖК в митохондрии, в связи с чем β-окисление уменьшается. Это приводит к усилению окисления глюкозы, что улучшает сопряжение с гликолизом и снижает образование протонов.

Основное количество глюкозы поступает в сердце из крови в результате работы транспортных систем – транспортера-1 (GLUT-1) и транспортера-4 (GLUT-4). За счет активности GLUT-1 глюкоза поступает в кардиомиоциты, тогда как эффект другого транспортера глюкозы – GLUT-4 обеспечивает ее доставку из внутриклеточного пространства в саркоплазматический ретикулум в ответ на действие инсулина [8]. Следует подчеркнуть, что при метаболизме СЖК требуется на 10% больше кислорода [9] по сравнению с метаболизмом углеводов, поэтому в условиях ишемии миокарда ослабляются процессы окислительного фосфорилирования и источником образования энергии становится анаэробный гликолиз. В условиях дефицита образования энергии в кардиомицитах повышается продукция лактата и ...

Список литературы

  1. Marzilli M. Metabolic profile in heart disease. Heart Metab. 2006;32:3–4.
  2. Lopaschuk G.D. 1994, цит. по Ussher J.R., Lopaschuk G.D. Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease. Heart Metab. 2006;32:9–17.
  3. Rosamond W., Flegal K., Furie K., Go A., Greenlund K., Haase N. et al. Heart disease and stroke statistics, 2008 update: a report from American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117:25–146.
  4. Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M., Hellermann-Homan J.P., Killian J., Yawn B.P., Jacobsen S.J. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004;292:344–50.
  5. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itoi T., Schönekess B.O. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1994;1213:263–76.
  6. van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease. Cardiovasc. Res. 2000;45,279–93.
  7. Schultz H. Regulation of fatty acid oxidation in heart. J. Nutr. 1994;124:165–71.
  8. Young L.H., Renfu Y., Russel R., Hu X., Caplan M., Ren J., Shulman G.I., Sinusas A.J. Low-flow ischemia leads to translocation of canine heart GLUT-4 and GLUT-1 glucose transporters to the sarcolemma in vivo. Circulation. 1997;95:415–22.
  9. Neely J.R., Morgan H.E. Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and the energy balance of heart muscle. Annu. Rev. Physiol. 1974;36:413–59.
  10. Dennis S.C., Gevers W., Opie L.H. Protons in ischemia: where do they come from; where do they go to? J. Mol. Cell Cardiol. 1991;23:1077–86.
  11. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic intervention. Heart Failure Rev. 2002;7:115–30.
  12. Malmberg K., Norhammar A., Webel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction. Long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation. 1999;99:2626–32.
  13. Beanlands R.S.B., Nahmias C., Gordon E., Coates G., deKemp R., Firnau G., Fallen E. The effects of beta 1-blockade on oxidative metabolism and the metabolic cost of ventricular work in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 2000;12:2070–5.
  14. Folmes C.D., Clanachan A.S., Lopaschuk G.D. Fatty acid oxidation inhibitor in the management of chronic complication of atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2005;7:63–70.
  15. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev. 2005;85:1093–129.
  16. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., Austin P.C., Fang J., Haouzi A., Gong Y., Liu P.P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N. Engl. J. Med. 2006;355(3):260–9.
  17. Jaswal J.S., Ussher J.R. Differentiating diastolic dysfunction from classic heart failure. Heart Metab. 2012;57:4–7.
  18. Ussher J.R., Jaswal J.S. Inhibition of fatty acid oxidation as an approach to treat diastolic heart failure. Heart Metab. 2013;61:20–4.
  19. Gaasch W.H., Zile M.R. Left ventricular structural remodeling in health and disease: with special emphasis on volume, mass and geometry. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58:1733–40.
  20. Wood P., Piran S., Liu P.P. Diastolic heart failure: progress, treatment challenges and prevention. Can. J. Cardiol. 2011;27:302–10.
  21. Clarke B., Wyatt K.M., McCormack J.G. Ranolazine increases active pyruvate dehydrogenase in perfused normoxic rat hearts: evidence for an indirect mechanism. J. Mol. Cell Cardiol. 1996;28:341–50.
  22. Николаева Е.А. Поражение сердца при митохондриальных заболеваниях: основные клинические формы, возможности лечения. Медицинский альманах. 2013;4(28):129–32.
  23. Семенова И.Г., Баллюзек М.Ф., Новиков Ю.А., Тугушева Ф.А. Эффективность терапии больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца препаратом Цитохром С. Фарматека. 2013;10:91–6.
  24. Баллюзек М.Ф., Семенова И.Г. Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца. Практическая медицина. 2013;3(73):47–51.
  25. Лесиовская Е.Е. Антигипоксанты прямого действия – перспективные нейропротекторы. Terra Medica. 2012;4:49–57.

Об авторах / Для корреспонденции

Чельцов Виктор Владимирович, д.м.н., профессор, ГУП «Медицинский центр Управления делами мэра и Правительства Москвы». Адрес: 101000, г. Москва, Б. Спасоглинищевский пер., д. 12, стр. 5. Телефон: (495) 660-53-60. E-mail: vcheltsov@mail.ru

Мартынов Анатолий Иванович, акад. РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1. E-mail: mailbox@rnmot.ru

Гущина Юлия Шамилевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: gushchina@mail.ru

Илларионова Татьяна Семеновна, к.б.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: illarionova@med.rudn.ru

Коровякова Элина Аркадьевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: elinakor@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь