Метаболические эффекты комбинированной гормональной контрацепции и риск тромботических осложнений

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.108-114

27.06.2016
560

НИО женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова

Цель исследования. Провести систематизированный обзор литературных данных относительно влияния на риск венозного и артериального тромбоза комбинированных оральных контрацептивов с разными прогестагенными компонентами.
Материал и методы. С целью проведения анализа был осуществлен поиск зарубежных и отечественных публикаций в международной системе Pubmed за последние 15 лет.
Результаты. Описаны факторы риска тромботических осложнений у женщин, проанализированы различия влияния факторов риска на реализацию венозного или артериального тромбоза. Обсуждены литературные данные относительно роли прогестина в составе комбинированных гормональных контрацептивов в контексте возникновению артериального или венозного тромбоза. Упомянуты прогестины, продемонстрировавшие наиболее благоприятный профиль безопасности в составе комбинированных противозачаточных средств.
Заключение. Подчеркнута необходимость дифференцированного подхода к определению риска артериального и венозного тромбоза у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы.

Высокоэффективный метод предохранения от нежеланной беременности – комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – обладает множеством положительных качеств, в числе которых контроль менструального цикла, снижение менструальной кровопотери, устранение дисменореи, лечение андрогензависимых дермопатий, проявлений предменструального синдрома и другие позитивные терапевтические и профилактические свойства [1]. Но как и любому другому вмешательству, гормональной контрацепции присущи свои недостатки, и главным недостатком КОК, как и парентерально применяемых комбинированных препаратов, признается небольшое достоверное повышение риска тромбоэмболических осложнений. Поскольку КОК крайне редко применяют для лечения угрожающих жизни состояний, их назначение всегда должно происходить в условиях строгого взвешивания соотношения пользы и риска, причем польза, вытекающая от предотвращения нежеланной беременности, принимается во внимание в первую очередь. Специфику воздействия прогестинов, входящих в состав КОК, можно использовать для получения дополнительных лечебных преимуществ, но одновременно следует помнить о рисках, которые хотя и встречаются в абсолютных числах весьма редко [2], но в сознании общественности, в том числе медицинской, занимают порой неадекватно высокое место. Психологию этого явления легко понять: КОК назначают молодым здоровым женщинам, и внезапное тромботическое осложнение, вне зависимости от его исхода, всегда становится трагедией. В этой связи закономерно возникают вопросы как об оценке исходного статуса здоровья женщин, принимающих КОК, так и о тромботическом потенциале самих контрацептивов. Только зная ответы на эти два вопроса, мы можем надеяться, что индивидуальный подбор противозачаточного средства реально позволит соблюсти баланс эффективности и безопасности.

Рассматривая риски тромботических осложнений у женщин, использующих контрацепцию, надо принимать во внимание не только вызывающую непреходящий интерес проблему венозной тромбоэмболии (ВТЭ), но и менее обсуждаемую проблему артериального тромбоза, тем более что сегодня стала очевидной связь этих видов тромбоза в контексте повышения их риска [3]. В совокупности острые эксцессы, вызванные артериальным и венозным тромбозом у пользователей КОК, оцениваются как 6–9,9 инцидентов на 10 000 женщин в год [4]. У женщин, принимающих комбинированные контрацептивы, отмечено двукратное повышение риска ишемического инсульта, в то время как риск геморрагического инсульта не меняется [5–7]. В целом инсульт редко встречается у женщин в детородном возрасте (1 случай на 10 000 в год). Таким же редким событием у молодых женщин является инфаркт миокарда, и применение КОК здоровыми некурящими женщинами не повышает его риск вплоть до менопаузы [5, 7]. Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) – тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии среди населения в целом низкий (1 на 10 000), но при приеме КОК он повышается до 3 на 10 000 [8]. Однако это трехкратное повышение несоизмеримо с 5–10-кратным увеличением риска ВТЭ во время беременности, а также в течение  6 недель после родов, когда вероятность венозной тромбоэмболии вырастает в 16—84 раза [9].

Известно, что степень повышения риска тромботических осложнений у женщин зависит от многих факторов, сходных и различающихся для отдельных форм тромбозов [10]. Риск и артериальных, и венозных осложнений возрастает при наследственной предрасположенности к тромбозам, в частности у носительниц мутации V фактора Лейдена и/или гена протромбина [11], но в гораздо большей степени для ВТЭ, по сравнению с артериальным тромбозом. В любом случае, если в семейной истории есть указания на тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) или инсульт/инфаркт в молодом возрасте, имеет смысл провести обследование женщины для исключения лейденской мутации и других форм тромбофилии, а в случае обнаружения этих дефектов отдать предпочтение чисто прогестагенной контрацепции, применение которой не связано с повышением риска тромбоэмболических осложнений [12]. Клинически значимые мутации, наличие которых несовместимо с приемом комбинированных гормональных контрацептивов, указаны в руководствах «Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции», выпущенных ВОЗ и национальными обществами акушеров-гинекологов.

Возраст также является фактором, увеличивающим риск любого тромбоза [10]. Например, для ВТЭ ежегодный риск негативных событий у женщин младше 40 лет составляет 1 на 10 000, в 60–69 лет – 1 на 1000, а у женщин старше 80 лет – 1 на 100. Аналогичная тенденция характеризует артериальный тромбоз, и, по-видимому, возраст является единственным фактором риска, имеющим сходное значение для обоих видов сосудистых осложнений. Напротив, курение, избыточный вес и дислипидемия хотя и рассматриваются с позиций общего негативного влияния на сосуды и свертывание крови [13, 14], их значимость в реализации артериальных или венозных тромбозов существенно различается. Так, исследования случай-контроль выявили ассоциацию между в...

Список литературы

1. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ; 2006.

2. Blanco-Molina A., Rota L.L., Di Micco P., Brenner B., Trujillo-Santos J., Ruiz-Gamietea A., Monreal M.; RIETE Investigators. Venous tromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use. Thromb. Haemost. 2010; 103(2): 306-31.

3. Sørensen H.T., Horvath-Puho E., Pedersen L., Baron J.A., Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20- year cohort study. Lancet. 2007; 370(9601): 1773-9.

4. Benefits of combined hormonal contraceptives (CHCs) continue to outweigh risks. Products information updated to help women make informed decision about their choice of contraception. European Medicines Agency; 2014.

5. Havrilesky L.J., Gierisch J.M., Moorman P.G., Coeytaux R.R., Urrutia R.P., Lowery W.J. et al. Oral contraceptive use for the primary prevention of ovarian cancer. Evid. Rep. Technol. Assess. (Full Rep.). 2013; (212): 1-514.

6. Yang L., Kuper H., Sandin S., Margolis K.L., Chen Z., Adami H.O., Weiderpass E. Reproductive history, oral contraceptive use, and the risk of ischemic and hemorrhagic stroke in a cohort study of middle-aged Swedish women. Stroke. 2009; 40(4): 1050-8.

7. Lidegaard Ø., Løkkegaard E., Jensen A., Skovlund C.W., Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N. Engl. J. Med. 2012; 366(24): 2257-66.

8. Ahrendt H.J., Makalová D., Parke S., Mellinger U., Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80(5): 436-44.

9. Virkus R.A., Lokkegaard E.C., Bergholt T., Mogensen U., Langhoff-Roos J., Lidegaard Ø. Venous thromboembolism in pregnant and puerperal women in Denmark 1995-2005. A national cohort study. Thromb. Haemost. 2011; 106(2): 304-9.

10. Wang C., Li Y., Li H., Sun T., Jin G., Sun Z. et al. Increased risk of stroke in oral contraceptive users carried replicated genetic variants: a population-based case-control study in China. Hum. Genet. 2012; 131(8): 1337-44.

11. Quist-Paulsen P., Næss I.A., Cannegieter S.C., Romundstad P.R., Christiansen S.C., Rosendaal F.R., Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous thrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2). Haematologica. 2010; 95(1): 119-25.

12. Mantha S., Karp R., Raghavan V., Terrin N., Bauer K.A., Zwicker J.I. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ. 2012; 14: e4944.

13. Lowe G.D. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Br. J. Haematol. 2008; 140(5): 488-95.

14. Franchini M., Mannucci P.M. Venous and arterial thrombosis: different sides of the same coin? Eur. J. Intern. Med. 2008; 19(7): 476-81.

15. Pomp E.R., Rosendaal F.R., Doggen C.J. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am. J. Hematol. 2008; 83(2): 97-102.

16. Brækkan S.K., Mathiesen E.B., Njølstad I., Wilsgaard T., Størmer J., Hansen J.B. Family history of myocardial infarction is an independent risk factor for venous thromboembolism: the Tromsø study. J. Thromb. Haemost. 2008; 6(11): 1851-7.

17. MacGregor E.A. Contraception and headache. Headache. 2013; 53(2): 247-76.

18. Martin K.A., Douglas P.S. Risk and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives. Up to Date 2009 Jun

19. James A.H. Pregnancy-associated thrombosis. See comment in PubMed Commons belowHematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009: 277-85.

20. Bitzer J., Amy J.J., Beerthuizen R., Birkhäuser M., Bombas T., Creinin M. et al. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2013; 18(3): 143-7.

21. Sitruk-Ware R., Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27(1): 13-24.

22. Jick S.S., Jick H. Cerebral venous sinus thrombosis in users of four hormonal contraceptives: levonorgestrel-containing oral contraceptives, norgestimate-containing oral contraceptives, desogestrel-containing oral contraceptives and the contraceptive patch. Contraception. 2006; 74(2): 290-2.

23. Blickstein I. Thrombophilia and women’s health: an overview. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2006; 33(3): 347-56.

24. Parkin L., Sharples K., Hernandez R.K., Jick S.S. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ. 2011; 342: d2139.

25. Martínez F., Ramírez I., Pérez-Campos E., Latorre K., Lete I. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2012; 17(1): 7-29.

26. van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P., Doggen C.J., Rosendaal F.R. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921.

27. Reid R.L., Fortier M.P., Smith L., Mirkin S., Grubb G.S., Constantine G.D. Safety and bleeding profile of continuous levonorgestrel 90 mcg/ethinyl estradiol 20 mcg based on 2 years of clinical trial data in Canada. Contraception. 2010; 82(6): 497-502.

28. Dinger J.C., Heinemann L.A.J., Kühl-Habich D. The safety of a drospirinone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142475 women-years of observation. Contraception. 2007; 75(5): 344-54.

29. Sehovic N., Smith K.P. Risk of venous thromboembolism with drospirenone in combined oral contraceptive products. Ann. Pharmacother. 2010; 44(5): 898-903.

30. Dhont M., Verhaeghe V. Hormonal anticonception anno 2013: a clinician's view. Facts Views Vis. Obgyn. 2013; 5(2): 149-59.

31. Zahradnik H.P., Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) – an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception. 2008; 77(5): 337-43.

32. Winkler U.H., Röhm P., Höschen K. An openlabel, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol/2 mg chlormadinone acetate on hemostatic parameters and lipid and carbohydrate metabolism variables. Contraception. 2010; 81(5): 391-400.

33. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G., Conard J., Meyer G., Lévesque H. et al.; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115(7): 840-5.

34. Canonico M., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G., Olié V., Scarabin P.Y. Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen. Menopause. 2010; 17(6): 1122-7.

35. EMA/607314/2013. PRAC confirms that benefits of all combined hormonal contraceptives (CHCs) continue to outweigh risks. 11. October 2013. Available at: http://www.ema.europa.eu

36. Kerscher M., Reuther T., Krueger N., Buntrock H. Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate and ethinylestradiol on hair and skin quality in women wishing to use hormonal contraception. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013; 27(5): 601-8.

37. Арефьева М. Тромботический риск при использовании гормональных контрацептивов. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2013; 69(5): 66-70.

38. Stegeman B.H., Helmerhorst F.M., Vos H.L., Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A. Sex hormone-binding globulin levels are not causally related to venous thrombosis risk in women not using hormonal contraceptives. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(10): 2061-7.

39. Stegeman B.H., Raps M., Helmerhorst F.M., Vos H.L., van Vliet H.A., Rosendaal F.R., van Hylckama Vlieg A. Effect of ethinylestradiol dose and progestagen in combined oral contraceptives on plasma sex hormone-binding globulin levels in premenopausal women. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(1): 203-5.

40. De Groote D., Perrier d'Hauterive S., Pintiaux A., Balteau B., Gerday C., Claesen J., Foidart J.M. Effects of oral contraception with ethinylestradiol and drospirenone on oxidative stress in women 18–35 years old. Contraception. 2009; 80(2): 187-93.

41. Uras R., Orrù M., Etzi R., Peppi G., Marotto M.F., Pilloni M. et al. Evidence that in healthy young women, a six-cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception. 2009; 79(2): 117-21.

42. Franceschini S.A., Vieira C.S., Martins W.P., França J.B., Ferriani R.A. Effects of combined oral contraceptives containing levonorgestrel or chlormadinone on the endothelium. Contraception. 2013; 87(6): 766-72.

43. Ziller M., Ziller V., Haas G., Rex J., Kostev K. Risk of venous thrombosis in users of hormonal contraceptives in German gynaecological practices: a patient database analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(2): 413-9.

Поступила 20.05.2016

Принята в печать 27.05.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Кузнецова Ирина Всеволодовна, д.м.н., профессор, г.н.с. НИО женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Для цитирования: Кузнецова И.В. Метаболические эффекты комбинированной гормональной контрацепции и риск тромботических осложнений. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 108-114.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.108-114

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь