Метаболическое репрограммирование клеток как фактор индукции и прогрессии предрака и рака шейки матки

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, посвященной проблеме метаболического репрограммирования опухолевых клеток, а также провести поиск клинических и молекулярных маркеров для ранней диагностики и прогнозирования прогрессии предрака и рака шейки матки (РШМ).
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Описан механизм метаболического репрограммирования клеток и его роль в прогрессии или регрессии предрака и РШМ. Определены маркеры ранней диагностики.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований в направлении изучения роли метаболического репрограммирования клеток и его влияния на индукцию и прогрессию предрака и РШМ для разработки методов ранней диагностики, а также поиск маркеров, определяющих прогноз заболевания.

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) является одной из самых актуальных проблем онкогинекологии. Заболевание занимает третье место среди всех злокачественных новообразований у женщин в мире и первое по частоте среди женщин 15–39 лет, являясь самой частой причиной смерти от онкогинекологических заболеваний в развивающихся странах [1]. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 470 000 новых случаев рака шейки матки, и, несмотря на проводимые лечебные мероприятия, 233 000 больных умирают от этого заболевания. В 15% случаев РШМ диагностируется у женщин в возрастном диапазоне от 20 до 34 лет.

В структуре онкозаболеваемости женщин в Российской Федерации наибольший удельный вес имеют злокачественные новообразования репродуктивной системы (39,2%), при этом 18,3% – это опухоли половых органов. На рис. 1 представлена динамика постепенного роста заболеваемости РШМ с 2003 по 2013 гг. Удельный вес РШМ в структуре достигает 26,07%, что свидетельствует о недостаточности мероприятий по профилактике данного заболевания.

Несмотря на применение различных методов лечения,его результаты остаются неудовлетворительными. Так, в 2013 г. было зарегистрировано 15 427 новых случаев РШМ, при этом умерло 6522 женщины, что соответствует примерно 40%. Данные по возрастной стратификации смертности при РШМ представлены на рис. 2 [2].

Развитию РШМ предшествуют изменения морфологии клеток эпителия шейки матки разной степени выраженности – так называемые цервикальные интраэпителтальные неоплазии (ЦИН1-3).

При этом ЦИН сопровождается нарушением дифференцировки клеток, утратой их полярности и появлением атипических клеток. В соответствии с гистологической терминологией, предложенной в 1950-х годах J.W. Reagan и соавт. [3], предопухолевые изменения шейки матки классифицировали как слабо выраженную дисплазию I степени (базальные клетки с атипией занимают менее трети эпителиального пласта), умеренно выраженную – II степени (базальные клетки с атипией занимают 2/3 эпителия), резко выраженную – III степени (патологические изменения захватывают всю толщу эпителия, нет деления на слои) и внутриэпителиальный рак (рак in situ). В 1960-х годах R.M. Richard [4] предложил термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия». В 1968 г. появилась новая классификация, где ЦИН 1 и ЦИН 2 соответствуют дисплазии I и II степени, а ЦИН 3 включает дисплазию III степени и рак in situ (рис. 3).

В структуре патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста ЦИН составляют от 17 до 29%. По данным ВОЗ (2008) распространенность в мире ЦИН 1 степени составляет 30 млн случаев в год, а ЦИН 2–3-й степени – 10 млн. Средний возраст пациенток с диагностированным ЦИН всех степеней составляет 34,0±3,0 года. Анализ исходов ЦИН показал, что при ЦИН 1 регрессия наблюдается в 57% случаев, персистенция – в 32%, прог­рессия – в 11%, а развитие РШМ – только в 1% случаев. В то время как при выявлении ЦИН 3 малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия – лишь в 32% (таблица) [5].

Известно, что для снижения показателя заболеваемости РШМ необходимы профилактические мероприятия. При этом первичная профилактика РШМ предполагает проведение мероприятий в отношении лиц, в том числе не имеющих признаков заболевания на момент обследования, с целью предотвращения его развития в дальнейшем. В последнее время наиболее перспективной считается вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ). Вторичная профилактика РШМ предполагает раннее выявление и последующее лечение предраковых изменений шейки матки.

В настоящее время в нашей стране функционирует в основном система оппортунистического скрининга, при которой обследуются женщины, обратившиеся за помощью в лечебно-профилактические учреждения. В то время как в некоторых странах за рубежом широко внедрена система организованного скрининга. При таком подходе определяется популяция женщин, подлежащих скринингу, и его периодичность. Кроме того, женщины активно приглашаются на обследование. Данные современной литературы свидительствуют о более высокой эффективности организованного скрининга по сравнению с оппортунистическим [5].

Внедрение скрининга в современную медицинскую практику в России могло бы открыть широкие возможности для профилактики и диагностики предрака и РШМ и явиться основой для снижения заболеваемости в целом сохранения репродуктивного здоровья женщины.

В связи с этим актуальной проблемой является поиск маркеров для раннего выявления и прогнозирования прогрессии ЦИН и РШМ, которые позволили бы усовершенствовать подходы к прогнозу течения заболевания и эффективности терапии. Кроме того, необходимо выявить пациенток высокого риска и на основе найденных критериев определить группу женщин, требующих более тщательного наблюдения.

В последнее время, при поиске молекулярных и функциональных биомаркеров РШМ научными коллективами разных стран уделяется пристальное внимание состоянию митохондриального аппарата клеток эпителия шейки матки для установления причинно-следственных связей меж...

Хлебкова Ю.С., Высоких М.Ю., Межевитинова Е.А., Вишнякова П.А., Прилепская В.Н., Сухих Г.Т.