Метформин: обновленные рекомендации и плейо­тропный потенциал

Метформин – один из самых назначаемых и эффективных антидиабетических препаратов в мире, предоставляющий дополнительные преимущества пациентам с сахарным диабетом 2 типа в отношении контроля некоторых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также риска некоторых форм рака. Накапливается все больше данных о множестве биологических плейотропных эффектов метформина (антиоксидативный, гиполипидемический, противоспалительный, анорексигенный, антиатеросклеротический, антипролиферативный), клиническое значение которых требует дальнейшего изучения.

История метформина может быть прослежена от насчитывающего несколько веков использования в традиционной медицине растения Galega officinalis. G. officinalis (син. – козлятник, французская сирень) – первое описанное лекарственное растение с четким антидиабетическим действием [1]. Попытки клинического применения гуанидина (1918), которым богато растение, позже – изоамилена гуанидина (галегин), дигуанидина (синтолин А, синтолин Б) (1920-е гг.) оказались неудачными из-за сочетания очевидного сахароснижающего эффекта с выраженной токсичностью. С конца 20-х гг. вплоть до 50-х гг. прошлого века независимыми исследователями Германии и Франции синтезировались и активно изучались первые бигуаниды. В 1957–1958 гг. впервые были опубликованы результаты исследования эффектов метформина, буформина и фенформина. Фенформин и буформин, войдя в клиническую практику, обнаружили наиболее мощное сахароснижающее действие, но с конца 1970-х гг. их применение было прекращено в связи с очевидным риском развития лактацидоза [2]. С этого времени единственным клинически применяемым бигуанидом стал метформин (диметилбигуанид).

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТФОРМИНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Во всем мире метформин уже более 50 лет широко используется в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа [3, 4]. Это эффективный пероральный антидиабетический препарат с эффектом снижения инсулинорезистентности (ИР) в печени и скелетных мышцах, угнетающий продукцию глюкозы печенью, повышающий периферический захват глюкозы, корректирующий гиперинсулинемию. Оптимально эффективная доза метформина составляет ≥1500 мг. Метформин адсорбируется в основном в 12-перстной и тощей кишке, его биодоступность при пероральном приеме составляет 50–60%. Метформин накапливается в печени в концентрации, примерно в 10 раз превышающей плазменную. Выводиться метформин через почки, не метаболизируясь; период полужизни препарата составляет около 5 ч.

Помимо антидиабетического, метформин имеет множество биологических эффектов: антиагрегационный, антиоксидативный, гиполипидемический (влияние на общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицериды), противовоспалительный, анорексигенный, антиатеросклеротический, эффект снижения уровня конечных продуктов гликирования, антипролиферативный и др. Механизм его действия до сих пор не вполне ясен. Общепризнано, что антигипергликемическое действие метформина – комплексное и многофакторное и, вероятно, в основном связано с преходящим ингибированием комплекса I митохондриальной дыхательной цепи, что ведет к повышению коэффициента АМФ/АТФ и активации АМФ-киназы. Последнее сопровождается множеством эффектов на уровне клетки, ткани, органа и организма в целом, учитывая биологические последствия снижения активности АМФ-киназы (табл. 1).

Метформин-ассоциированная активация АМФ-киназы переводит клетку из анаболического в катаболическое состояние с угнетением синтеза глюкозы, липидов и белка, увеличением окисления жирных кислот и глюкозы [5]. Хотя АМФ-киназа на сегодняшний день – основная мишень клеточного действия метформина, метаболические эффекты препарата могут быть независимы от АМФ-киназного механизма [6].

Традиционно печень рассматривается как ключевой орган в противодиабетическом действии метформина. Вместе с тем последнее время все больше обсуждаются кишечные эффекты препарата, именно им, возможно, принадлежит главенствующая роль в реализации его гипогликемического действия, тем более что основным «резервуаром» метформина является именно кишечник, где концентрация препарата в 300 раз выше, чем в плазме крови [7]. Установлено, что метформин опосредованно повышает глюкозозависимую секрецию инсулина через повышение секреции глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) L-клетками кишечника и, возможно, также путем снижения деградации ГПП-1 [7–9]. Кроме того, в экспериментах на животных было показано, что метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, увеличивает продукцию лактата энтероцитами, усиливает метаболизм желчных кислот и влияет на состав кишечной микробиоты [10, 11].

Выраженность сахароснижающего эффекта метформина сопоставима с таковой препаратов сульфонилмочевины, но в отличие от последних применение метформина характеризуется низким риском гипогликемии, снижения функции почек, развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гепатоцеллюлярной карциномы [12–14].

Сердечно-сосудистые плейотропные эффекты метформина в группе пациентов с СД 2 типа впервые были обнаружены при анализе результатов исследования UKPDS (n=342): у пациентов с СД 2 типа и ожирением метформин достоверно снижал частоту случаев инфаркта миокарда на 39%, коронарной смерти на 50% и смерти от всех причин на 36%. Десятилетний период наблюдения после заверш...

И.В. Друк, Е.А. Ряполова