Метформин: обзор современных доказательных данных и международных рекомендаций

В клинической практике лечения сахарного диабета (СД) 2 типа наиболее часто назначаемым препаратом на протяжении уже нескольких десятков лет является метформин. При этом, несмотря на длительность применения препарата, механизм его действия до сих пор еще изучен недостаточно. В обзоре приводятся данные крупных исследований, доказавших высокий профиль безопасности метформина, что в совокупности с высокой эффективностью позволяет назвать его одним из самых востребованных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа.

Метформин является антидиабетическим препаратом первой линии, его применяют более 100 млн человек по всему миру. В настоящее время метформин относится к наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратам в Европе, США и других странах [1]. С 2005 г. метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете (СД) 2 типа в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), с 2006 г. – препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 типа в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD).

В 2017 г. были опубликованы новые рекомендации ADA. Согласно этим рекомендациям, выбор сахароснижающей терапии зависит от исходного уровня гликированного гемоглобина (НbA1c). В качестве монотерапии при лечении пациентов с СД 2 типа при отсутствии противопоказаний рекомендовано использовать метформин. Терапию метформином следует начинать с момента постановки диагноза СД 2 типа. Если на этот момент НbA1c >9%, то следует назначать двойную терапию: метформин + любой сахароснижающий препарат (препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 [ДДП-4], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера типа 2 [НГЛТ-2], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [ГПП-1], базальный инсулин). Выбор второго сахароснижающего препарата основывается на индивидуальных особенностях пациента, наличии сопутствующей патологии. В случае, если уровень НbA1c >10%, а уровень глюкозы в крови >16,7 ммоль/л, лечение СД 2 типа необходимо начинать с использования трехкомпонентной сахароснижающей терапии. При отсутствии эффекта (индивидуальные целевые значения гликемии не достигнуты) от использования трех сахароснижающих препаратов осуществляется переход к комбинированной инъекционной терапии. Эффективность терапии оценивается каждые 3 мес. Использование метформина продолжается на всех этапах лечения, тогда как другие сахароснижающие препараты могут быть отменены [2].

По данным ADA 2017 г., длительное использование метформина может быть связано с дефицитом витамина В12, в связи с чем необходимо периодическое измерение уровня витамина В12 у пациентов, получающих метформин, особенно при наличии у них анемии и периферической нейропатии [3].

В 2017 г. ADA расширила показания к применению метформина для пациентов с нарушением функции почек. Метформин может быть использован при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 1="" 73="" 2="" 4="">30 мл/мин/1,73 м2 [5]. При этом в клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов 2015 г. использование метформина противопоказано у пациентов с СКФ <45 1="" 73="" 2="" 6="" p="">

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА

В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• повышение превращения глюкозы в лактат в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);
• усиление связывания инсулина с рецепторами;
• экспрессию гена транспортера ГЛЮТ-1 (секреция);
• усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
• перемещение (транслокацию) ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
• снижение глюконеогенеза;
• снижение гликогенолиза;
• снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности;
• повышение содержания липопротеинов высокой плотности.

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани.

Важной мишенью для действия метформина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК) – клеточный энергетический сенсор, активирующийся при метаболическом стрессе. Активация АМПК ингибирует продукцию глюкозы в печени, повышает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы мышцами, а также вызывает окисление жирных кислот. Для этой активации необходимо фосфорилирование треонина-172, а ген-супрессор опухоли LKB1 является основной ответственной киназой. Основной нижестоящей целью АМПК является мишень рапамицина млекопитающих (МРМ), киназа, чья активность очень важна в процессах клеточного роста и которая ингибируется АМПК, что приводит к снижению синтеза белка [7]. АМПК может быть активирована физическими нагрузками, гормонами, цитокинами и лекарственными препаратами [7].

Т.Ю. Демидова, И.Н. Дроздова