Метформин: обзор современных доказательных данных и международных рекомендаций

14.04.2017
Просмотров: 320

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», кафедра эндокринологии, г. Москва

В клинической практике лечения сахарного диабета (СД) 2 типа наиболее часто назначаемым препаратом на протяжении уже нескольких десятков лет является метформин. При этом, несмотря на длительность применения препарата, механизм его действия до сих пор еще изучен недостаточно. В обзоре приводятся данные крупных исследований, доказавших высокий профиль безопасности метформина, что в совокупности с высокой эффективностью позволяет назвать его одним из самых востребованных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа.

Метформин являb9d2ется антидиабетическим препe4a8аратом перed0cвой ли7d3dнии, его5353 прa606именяют боc290лее 100 м9815лн человек по972a в62b0сему миру. В на92dfс17b6тоящее время ме3b5fтформин от05d9н0d6cосится к на92dfибоc290лее ча05b7сто на92dfзна92dfчаемым оральным сeef6ахароснижающим пр0210епаратам в Европc73fе, США и друг60c3их страна92dfх [1]. С 2005 г. ме3b5fтформин являb9d2ется препe4a8аратом перed0cвой ли7d3dнии фармакологического вмеша9a40тельства прa606и сахарно35c8м диаб4621ете (СДb865) 2 т27e3ипа в рекоde1aмендациях Мaea2еждуна92dfродно35c8й диабетической федерации (Ifabdnternational Diabetes Federation, IDF),1129 с 2006 г. – препe4a8аратом перed0cвой ли7d3dнии со05f5вместно35c8 с неefc4фармакологическим лечением СДb865 2 т27e3ипа в рамках рекомендаций Амеd02bриканской и Европейской ассо05f5957fциаций диабетологов (ADA и EASD).

В 20170b39 г. б081dыли7d3d опубли7d3dкованы но35c8вые ре7a73комендации ADA. Согласно35c8 этимd09e рекомендациям, выбор сахadf3ароснижающей терапии за3029висит от05d9 исходно35c8го уровe8b7ня гли7d3de9ecкированно35c8го гемоглобина92df (Н2d89bA1c). В b0b0качестве мо72f3нот05d9ерапии прa606и лечен54c7ии паци4730ентов с СДb865 2 т27e3ипа прa606и от05d9сутствии прот05d9ивопо972aказаний рекcef6омендовано35c8 испо972aльзовать ме3b5fтформин. Терап01d0ию ме3b5fтформином сad86ледует н6d57ачина92dfть с момента по972aст1c48ано35c8вки диагно35c8за СДb865 2 т27e3ипа. Если7d3d на92df этот05d9 момент Н2d89bA1c >9%, то сad86ледует на92dfзна92dfчать двойную терапf81eию: ме3b5fтформин + л09d1юбой сахароснижающий препарат (препe054араты сульфо72f3нилмочевины, тиазоли7d3dдиндио72f3ны, ингbf3dибиторы дипептидилпептиbe51дазы 4 [ДДП-4], ингbf3dибиторы на92dfтрий-глюкозно35c8го кот05d9ранспо972aртера т27e3ипа 2 [НГЛТ-2], аго72f3ниebf8сты рецепторов глюкаго72f3нопо972aдобно35c8го пептиbe51да 1 [ГППd658-1], базальный и27efнсули7d3dн). Выбор второго сахароснижающего5353 пр0210епарата осно35c8вывается на92df индивидуальных о60d6со05f5бенно35c8стях пациеe65bнта, на92dfли7d3dчии со05f5путствующей пат36deологии. В случае, есл99bdи уроeba1вень Н2d89bA1c >10%, а уроeba1вень глюc302козы в к2a79рови >16,7 ммоль/л, лечение СДb865 2 т27e3ипа неefc4обb4f2ходимо н6d57ачина92dfть с и2a25спо972aльзования т86d8рехкомпо972aнеefc4нтно35c8й сахadf3ароснижающей тера1d64пии. Пaea4ри от05d9сутствии эф7e47фекта (индивидуальные целевые зна92dfчения гли7d3dкемии неefc4 до67e7стигнуты) от05d9 и2a25спо972aльзования т86d8рех сахароснижающих препаратов ос2e84уществляется переход к комбc1c0инированно35c8й инъекцио72f3нно35c8й тера1d64пии. Эф5a00фективно35c8сть терапии оценивается кажды211dе 3 мес. Испо972aльзование ме3b5fтформина продолжается на92df всех2dca этапах л0403ечения, тогд12bbа ка10aeк другие с985fахароснижающие препараты мог6f3eут бы7f9aть969d от05d9менеefc4ны [2].

По данным ADA 20170b39 г., дли7d3dте3c14льно35c8е иdd47спо972aльзование ме3b5fтформина мо7accжеca18т бы7f9aть969d связано35c8 с дефицитом витамина92df В1c3f32, в с5bd3вязи с чем неefc4обb4f2ходимо периоae17дическое изb53dмерение уровe8b7ня витамина92df В12 у пац0c96иентов, по972aлучающих ме3b5fтформин, о60d6со05f5бенно35c8 прa606и на92dfли7d3dчии у них анеefc4мии и периферической неefc4йропатии [3].

В 20170b39 г. ADA расши8c56рила по972aказания к прa606именеefc4нию ме3b5fтформина дляaf0c паци4730ентов с на92dfрушением ф30e3ункции по972aчек. Метформин мо7accжеca18т бы7f9aть969d испо972aльзован прa606и снижеca18нии скорости клуб91fcочковой фильтрации (СКФ95f5) <30 1="" 73="" 2="" 4="">30 мл/мин/1,73 м2 [5]. Пaea4ри эт0842ом в кли7d3dнических рекоde1aмендациях Российской ассо05f5циации эндоba70крино35c8логов 2015 г. иdd47спо972aльзование ме3b5fтформина прот05d9ивопо972aказ3dceано35c8 у паци4730ентов с СКФ95f5 <45 1="" 73="" 2="" 6="" p="">

МЕХАНИЗМ Д8a84ЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА

В мно35c8гочисленных иfccfсследованиях усc283тано35c8влено35c8, чт6120о ме3b5fтформин неefc4 вли7d3dяет на92df сеc3e8крецию инсули7d3dна92df β-клеткой, а оказaeacывает экстрапанкреатическое д58d2ействие. Он вызывает:

  • сe451нижеca18ние всасывания углеводов в кишечнике;
  • по972aвышение превращения глюc302козы в лактат в жdb21елудочно35c8-кишечно35c8м тракте (ЖКТ);
  • усиление связывания инсули7d3dна92df с рецепторами;
  • экспрессию гена92df т422dранспо972aртера ГЛЮТ-1 (секреция);
  • усиление транспо972aрта глюc302козы через мембрану в мышцах;
  • перемещение (транслокацию) ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 изb53d п3a04лазменно35c8й мембраны к по972aвер3fc9хно35c8стно35c8й мембранеefc4 в мышцах;
  • сe451нижеca18ние глюконеefc4огенеefc4за;
  • сe451нижеca18ние гли7d3dкогено35c8лизb53dа;
  • сe451нижеca18ние уровe8b7ня тригли7d3dцеридов и ли7d3dпо972aпрот05d9еино35c8в низb53dкой плот05d9но35c8сти;
  • по972aвышение со05f5держания ли7d3dпо972aпрот05d9еино35c8в высо05f5кой плот05d9но35c8сти.

Осно35c8вно35c8й механизb53dм действия ме3b5fтформина на92dfправлен на92df п9d19реодоление резистентно35c8сти периферических тканеefc4й к действию инсули7d3dна92df, в о60d6со05f5бенно35c8сти э1b19то касается мышечно35c8й и печено35c8чно35c8й ткани.

Важно35c8й мишенью дляaf0c действия ме3b5fтформина являb9d2ется адено35c8зинмо72f3нофосфат-активируемая прот05d9еинкина92dfза (АМПf643К) – клеточный энеefc4ргетический сенсо05f5р, активирующийся прa606и метаболи7d3dческом стрессе. Актиbc0eвация АМ1954ПК ингибирует проду93e8кцию глюc302козы в пе5742чени, по972aвышает чувствительно35c8сть к инсули7d3dну и п3ce7оглощение глюc302козы м141aышцами, а так8eddжеca1888d5 вызывает окиed04сление жир74dcных кислот05d9. Дляeeda э1b19той активации неefc4обb4f2ходимо фосфорили7d3dрование трео72f3нина92df-172, а ген-супрессо05f5р опухоли7d3d LKB19e10 являb9d2ется осно35c8вно35c8й от05d9ветственно35c8й кина92dfзой. Осно35c8вно35c8й ни3f8aжеca18стоящей целью АМ1954ПК являb9d2ется мишень рапамицина92df мc51aлекопитающих (МРМ), кина92dfза, чьяbf2e активно35c8сть очень важна92df в процессах клетbaf9очно35c8го роста и кот05d9орая ингибируется А9dd3МПК, чт6120о прa606иводит к снa9cdижеca18нию синтеза белка [6eb67]. АМ1954ПК мо7accжеca18т бы7f9aть969d активирована92df физb53dическими на92dfгрузками, гормона92dfми, цитокина92dfми и лекарственными пр0210епаратами [6eb67]. Метформин дозозависимым о2ef3бразом активирует время А9dd3МПК, чт6120о прa606иводит к торможеca18нию продукции глюc302козы в пе5742чени, увели7d3d0cd0чению по972aглощения ее м141aышцами, ингибированию ацетил-КоА-карбоксилазы и снa9cdижеca18нию экспрессии с15b8интетазы жир74dcных кислот05d9 в гепатоцитах крыс [8] и, возможно35c8, увели7d3d0cd0чению утилизb53dации глюc302козы в печени через неefc4зависимые от05d9 инсули7d3dна92df путиf4fe [9]. Актиbc0eвация АМ1954ПК ме3b5fтформином, по972a вс0b49ей видимости, неefc4 за3029висит от05d9 изb53dменеefc4ния со05f5от05d9но35c8шения АМФ4082/АТФ [9, 10] благодаря ингибированию к8c4eомплекса I митохо72f3ндриально35c8й дd7f1ыхательно35c8й цепи и увели7d3d0cd0чению активных форм азот05d9а (RNS) [10, 11].c62e Одна92dfко исследование на92df мышах показaeacывает, чт6120о ме3b5fтформин мо7accжеca18т ингибa615ировать глюконеefc4огенеefc4з по972a АМ1954ПК-неefc4зависимому путиf4fe через изb53dменеefc4ния в со05f5от05d9но35c8шении АМФ4082/АТФ [12].

Одним изb53d возможных мехe15eанизb53dмов антигипергли7d3dкемического действия ме3b5fтформина являb9d2ется его5353 вли7d3dян6482ие на92df инкретино35c8вые путиf4fe. В исследовании Maca39ida и со05f5авт. усc283тано35c8влено35c8, чт6120о ме3b5fтформин р4cc2езко по972aвышал уро0fa2вни ГППd658-1 у мышей безc98a со05f5путствующего5353 введения глюc302козы, но35c8 неefc4 вли7d3dял11b1 на92df другие кишеч232fные пептиды, так8eddие ка10aeк пептид YY и GIP. Пaea4ри эт0842ом ме3b5fтформин снcf51ижал скf5a6орость опо972aрожнеefc4ния жеca18лудка и улучшал толерантно35c8сть к глюкозе, но35c8 э1b19то действие неefc4 бa485ыло опо972aсредовано35c8 ГППd658-1 [133d39]. Эффекта ме3b5fтформина на92df активно35c8сть ДПП-4 неefc4 обна92dfружеca18но35c8 [133d39].

Метформин изb53dменяет мета37aaболизb53dм жеca18лчных кислот05d9, вл0fa2ияя на92df увели7d3dчение д6dbfыхательно35c8го СО14 и фекаe6cdльно35c8го СО14 у боf466льных СДb865 2 т27e3ипа по972aсле введения СО189014-гли7d3dкохолата [14]. Как по972aказ3dceано35c8 в иfccfсследованиях на92df живот05d9ных, вероятно35c8, э1b19то действие связано35c8 с уменьшением абсо05f5рбции со05f5леe54cй жеca18лчных кислот05d9 в по972aдвздошно35c8й кишке [1fb955] за счет уме129dньшения активно35c8го транспо972aрта, неefc4зависимо от05d9 Na/K-АТФ-азы [5bf016]. Это могло бы7f9a объяснить жеca18лудочно35c8-кишеч232fные эффd444екты ме3b5fтформина и его5353 гипо972aли7d3dпидемические свойства; о72f3н мо7accжеca18т бы7f9aть969d вовле4e01чен в ко72f3нтроль глюc302козы, т.к. жеca18лчные кислот05d9ы активируют со05f5пряжеca18нный с G-белком рецептор TGb04eR5, кот05d9орый мо7accжеca18т сти0de5мули7d3dровать высвобождение ГППd658-1 изb53d L-клеток [17]. В своем исследовании Patt48d8i и со05f5авт. [18]8e13 по972aказали7d3d, чт6120о у пац0c96иентов, перенеefc4сших шуa820нтирование жеca18лудка, боc290лее вы5ae2со05f5кие уро0fa2вни жеca18лчных кислот05d9 по972a сравнеefc4нию с пациентами с изb53dбы7f9aточным весо05f5м или7d3d ожирfc0fением, и эти уро0fa2вни по972aложительно35c8 коррели7d3dровали7d3d с по972aстпрандиальным пиком ГППd658-1 и от05d9рицательно35c8 – с уровнеefc4м глюc302козы, чт6120о по972aдтверждает идею97b1 о том, чт6120о жеca18лчные кислот05d9ы мог6f3eут сти0de5мули7d3dровать ГППd658-1.

Объяснить сахароснижающий эффеc4d9кт ме3b5fтформина можно35c8 так8eddжеca1888d5 его5353 вли7d3dян6482ием на92df изb53dменеefc4ние островковых амfa54илоидных от05d9ложеca18ний. Известно35c8, чт6120о от05d9ложеca18ние амилоида прa606иводит к уменьшению масa159сы β-клеток, кот05d9орое являb9d2ется обы7f9aчным прa606и СДb865 2 т27e3ипа. В исследовании на92df тc37dрансгенных мышах (экспрессирующих остc5f8ровковый амилоидный пептид) ме3b5fтформин снcf51ижал распространеefc4нно35c8сть и тяжеca18сть островкового аa3d1милоидоза, хот05d9я и неefc4 вли7d3dял11b1 на92df обр87f7азование амилоида. Устано35c8влено35c8, чт6120о этот05d9 эффеc4d9кт мо7accжеca18т бы7f9aть969d связан с изb53dменеefc4ниями жировой масa159сы тела021b и секре2c21ции инсули7d3dна92df [19].

Метформин обы7f9aчно35c8 снижe38eает HbA1cfb76 на92df 1ccdf–1,5% и имеет превbe46осходные по972aказатели7d3d безc98aопасно35c8сти, но35c8 есть существенна92dfя разнd0a0ица в том, ка10aeк хорошо пациенты реаги0a7eруют на92df него5353 [20fcb3, 21]. В неefc4давних иfccfсследованиях усc283тано35c8влено35c8, чт6120о генеefc4тические факторы в8282ли7d3dяют на92df гли7d3dкемический от05d9вет на92df ме3b5fтформин [376922]. Проведено35c8 т86d8рехступенчатое общегено35c8мно35c8е исследование ассо05f5циации (G5653enome-Wide Association Studies – GWAS), включающее 13 123 участника разли7d3dчно35c8го происхождения. С-алл1bc2ель rs819c3e32675 в интронеefc4 S697aLC2A2, кот05d9орый кодирует тр9149анспо972aртер глюc302козы ГЛЮТ-2 и связан со05f5 сafc7нижеca18нием HbA1cfb76, являb9d2ется г0954лавным выражеca18нием локус коcd56ли7d3dчественных прa606изна92dfков дляaf0c SLC2e66dA2 в 1226 оc292бразцах печени человека, п804dредпо972aлагая ключевую роль дляaf0c печено35c8чно35c8й ГЛЮТ-2 в регуляции действия ме3b5fтформина. Полученные данные пред328dпо972aлагают, чт6120о rs819c3e32675 марки3115рует генеefc4тический дефект в мета37aaболизb53dме глюc302козы прa606и СДb865 2 т27e3ипа, кот05d9орый уменьшается прa606и лечен54c7ии ме3b5fтформином. Выявлена92df на92dfдежна92dfя связь ме45f0жду rs819c3e32675 и ме3b5fтформин-индуцированным сafc7нижеca18нием уровe8b7ня HbA1cfb76 в большой по972a9dfdли7d3dэтнической когорте. Учитывая взаи412eмосвязь ме45f0жду rs819c3e32675 и HbA1cfb76 на92df фонеefc4 терапии ме3b5fтформином, изb53dучено35c8 фармакогенеefc4тическое вли7d3dян6482ие rs819c3e32675 у 2654 учf79aастников, по972aлучавших препараты сульфо72f3нилмочевины, еще одно35c8го распространеefc4нно35c8го класса прот05d9иводиабетических преп6620аратов. Как и у по972aльзователей ме3b5fтформина, С-алл1bc2ель бы7f9aла так8eddжеca1888d5 связана92df с боc290лее вы189bсо05f5ким исходным уровнеefc4м HbA1cfb76. Одна92dfко, в от05d9ли7d3dчие от05d9 по972aльзователей ме3b5fтформина, С-алл1bc2ель оставалась связано35c8й с боc290лее вы189bсо05f5ким HbA1cfb76. Таким о2ef3бразом, с5bd3вязи ме45f0жду rs819c3e32675, уровнеefc4м HbA1cfb76 и прa606иемом препаратов сульфо72f3нилмочевины неefc4 устано35c8влено35c8 [2be523–26]. Метформин о60d6со05f5бенно35c8 реко7b95мендуется дляaf0c л0403ечения д012fиабета у ли7d3dц, ст9c66радающих ожирfc0fением, вследствие его5353 благопрa606иятно35c8го воздействия на92df вес тела021b. В с5bd3вязи с этимd09e бa485ыло проведено35c8 исa1e6следование, целью кот05d9орого бa485ыло определи7d3dть, от05d9ли7d3dчается ли7d3d фармакогенеefc4тическое вли7d3dян6482ие rs819c3e32675 по972a индексу масa159сы тела021b (ИМcb3aТ). ИМcb3aТ бы7f9aл связан со05f5 сafc7нижеca18нием HbA1cfb76, но35c8 неefc4 с генот05d9ипо972aм rs819c3e32675 (р=0,52). Регули7d3dровка ИМcb3aТ неefc4 ослабf5d0ляла на92dfблюдаемый фармакогенеefc4тический эффеc4d9кт rs819c3e32675 [27–29]. Данно35c8е исследование по972aдтвердило вли7d3dян6482ие ме3b5fтформина на92df сe451нижеca18ние HbA1cfb76. Изменеefc4ние уровe8b7ня HbA1cfb76 на92df фонеefc4 терапии ме3b5fтформином осущ9a6bествлялось за счет его5353 с5bd3вязи с генот05d9ипо972aм rs819c3e32675. В ходе0e26 иfccfсследования неefc4 бa485ыло от05d9мечено35c8 взаимос5bd3вязи ме45f0жду ИМcb3aТ и rs819c3e32675, но35c8 бa485ыло усc283тано35c8влено35c8, чт6120о масса тела021b неefc4 вли7d3dяет на92df действие rs819c3e32675 в от05d9но35c8шении мета37aaболизb53dма глюc302козы. Таким о2ef3бразом, да08fcжеca18 прa606и на92dfзна92dfчении ме3b5fтформина пациентам, неefc4 стрedcfадающим ожирfc0fением, будет досcdc9тигнуто улуч2f80шение углеводно35c8го обмена92df за счет с5bd3вязи ме3b5fтформина с генот05d9ипо972aм rs819c3e32675. Действие ме3b5fтформина реализb53dуется на92df генеefc4тическом уровнеefc4, чт6120о ли7d3dшний раз по972aдтверждает уникально35c8сть данно35c8го пр0210епарата и от05d9крывает но35c8вые возможно35c8сти к его5353 прa606именеefc4нию.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФ143dФЕКТЫ МЕТФОРМИНА

В рfd81езультате вли7d3dяния на92df мета37aaболизb53dм глюc302козы (улучd990шение утилизb53dации глюc302козы ткb5c4анями, уменьшение продукции глюc302козы печенью и тормо0ee8жеca18ние всасывания глюc302козы в то72f3нком кишечнике) ме3b5fтформин эффеc4d9ктивно35c8 снижe38eает уроeba1вень глюc302козы к2a79рови ка10aeк на92dfтощак, так8edd и по972aсле пищевой на92dfгрузки. Т.к. препарат неefc4 оказaeacывает стимули7d3dрующего5353 вли7d3dяния на92df сеc3e8крецию инсули7d3dна92df, лечение ме3b5fтформином неefc4 со05f5провождается рисd26aком раз99beвития гипо972aгли7d3dкемических со05f5стояний и увели7d3dчением масa159сы тела021b. Напрот05d9ив, ме3b5fтформин спо972aсо05f5бствует стабилизb53dации и да08fcжеca18 неefc4кот05d9орому снa9cdижеca18нию масa159сы у боf466льных с ожире54ecнием. Снижеca18ние аппетfd81ита прa606и регулярно35c8м прa606иеме ме3b5fтформина ведет к уменьшению пот05d9ребления пa154ищи. Такжеca18 по972aлагают, чт6120о один изb53d мехe15eанизb53dмов ано35c8рексигенно35c8го действия пр0210епарата связан с его5353 вли7d3dян6482ием на92df мета37aaболизb53dм ГППd658-1.

Кроме9070 того, ме3b5fтформин оказaeacывает вли7d3dян6482ие и на92df мета37aaболизb53dм ли7d3dпидов [30–347352]. Препарат обладает спо972aсо05f5бно35c8стью снижать на92df 10–3aca20% окиed04сление свободных жир74dcных кислот05d9. Исследованиями по972aс8112ледних лет доказано35c8, чт6120о ме3b5fтформин снижe38eает со05f5держание в к2a79рови холестерина92df, тригли7d3dцеридов, ли7d3dпо972aпрот05d9еидов низb53dкой плот05d9но35c8сти, тем самымae57 уменьшая рисd26aк раз99beвития тяжеca18лых сердечно35c8-со05f5судистых осложнеefc4ний. Кардиопрот05d9ективные эффd444екты ме3b5fтформина связаны с его5353 вли7d3dян6482ием на92df эндот05d9ели7d3dальную функцию, со05f5судистую реактивно35c8сть, систему гемостаза и реологию к2a79рови и др. [33–35].

Следует от05d9метить, чт6120о, по972aдавляя по972aвышенную адгез9de6ию мо72f3ноцитов к эндот05d9ели7d3dю со05f5судов, ли7d3dпо972aидоз, ме3b5fтформин вли7d3dяет на92df пуск2331овые механизb53dмы раз99beвития атеросклерот05d9ического по972aражеca18ния [36, 37].ce8b Препарат обладает спо972aсо05f5бно35c8стью неefc4 только торcc23мозить агрегацию тромбоцитов, но35c8 и снижать рисd26aк образования тромбов [37–39].

Сведения о вли7d3dянии ме3b5fтформина на92df уроeba1вень артериально35c8го давл55ebения (Аb02aД) достаточно35c8 прот05d9иворечивы. D. Giugliano и со05f5авт. (1993) от05d9метили7d3d зна92dfчимый гипот05d9ензивный эффеc4d9кт ме3b5fтформина у боf466льных артериально35c8й гипертензией с ожире54ecнием и СДb865 2 т27e3ипа. Одна92dfко O. Snorgaard и со05f5авт. (1997) неefc4 обна92dfружили7d3d вли7d3dяния ме3b5fтформина на92df уроeba1вень Аb02aД у боf466льных ка10aeк с но35c8рмально35c8й, так8edd и с изb53dбы7f9aточно35c8й массо05f5й тела021b.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТФОРМИНА

Наибоc290лее по972aлно35c8 дана92df оценка ме3b5fтформину в сравнеefc4нии с другими видами л0403ечения в Британском проспективно35c8м исследовании сахарно35c8го д012fиабета (UKP67ddDS), в кот05d9орое включали7d3d паци4730ентов с впервые в5525ыявленным СДb865 2 т27e3ипа с 1977 г. по972a 1991 г. В и2339сследовании прa606иняли7d3d участие 51024c87 пациента с впервые в5525ыявленным СДb865 2 т27e3ипа: 59% мужчин и 41% жеca18нщин, с ИМcb3aТ 28 кг/м2, гли7d3dкемией на92dfтощак (медиана92df) 11,5b636 ммоль/л, НвА1с (медиана92df) 9,1%. Повышенно35c8е Аb02aД документировано35c8 у 39% паци4730ентов. Осно35c8вна92dfя и1955дея UKP67ddDS заключалась в изb53dучении вли7d3dяния гипергли7d3dкемии, по972aвышенно35c8го уровe8b7ня Аb02aД и осно35c8вных мет0009одов их коррекции на92df развиb3fcтие осложнеefc4ний СДb865. Все исследование со05f5стояло изb53d двух частеe980й: 1. исследование ко72f3нтроля гли7d3dкемии; 2. исследование ко72f3нтроля Аb02aД. Исследование ко72f3нтроля гли7d3dкемии имело дв20caе задачи: 1. о965cценить, мо7accжеca18т ли7d3d улуч2f80шение уровe8b7ня глюc302козы к2a79рови прa606и СДb865 2 т27e3ипа предот05d9вратить развиb3fcтие кли7d3dнических осложнеefc4ний забbbafолевания; 2. о965cценить, имеет ли7d3d ка10aeкие-ли7d3dбо специфические пр4720еимуществали7d3d неefc4достатки) тераe629пия пр0210епаратами сульфо72f3нилмочевины (I или7d3d II генеefc4рации), инсули7d3dно35c8м или7d3d ме3b5fтформином. За3ed7 3 года на92df ме3b5fтформине бa485ыло досcdc9тигнуто так8eddое жеca18 сe451нижеca18ние уровe8b7ня глюc302козы пл039dазмы на92dfтощак (ГПН) и Н2d89bA1c, ка10aeк и на92df произb53dводных сульфо72f3нилмочевины или7d3d инсули7d3dнеefc4. Кроме9070 того, ме3b5fтформин снcf51ижал уроeba1вень инсули7d3dна92df пл039dазмы на92dfтощак и неefc4 вызывал на92dfбора вес1c9bа [40]. На фонеefc4 терапии ме3b5fтформином от05d9мечена92df меньшая ча05b7стота гипо972aгли7d3dкемических эпизb53dодов по972a сравнеefc4нию с пр0210епаратами сульфо72f3нилмочевины и инсули7d3dно35c8м, но35c8 большая по972a сравнеefc4нию с диетот05d9ерапией [417dc6]. Десятилетний ана92dfлизb53d по972aказал [21], чт6120о ме3b5fтформин дает со05f5по972aставимый с другими группами гли7d3dкемический ко72f3нтроль безc98a зна92dfчимых разли7d3dчий в ма479fссе тела021b, но35c8 прa606и боc290лее низb53dком уровнеefc4 инсули7d3dна92df пл039dазмы на92dfтощак и меньшей ча05b7стоте гипо972aгли7d3dкемических эпизb53dодов прa606и сравнеefc4нии с произb53dводными сульфо72f3нилмочевины и инсули7d3dно35c8м.

Пaea4ри оцe25eенке вли7d3dяния терапии на92df развиb3fcтие осложнеefc4ний СДb865 в грb203уппе ме3b5fтформина бы7f9aл нижеca18 рисd26aк л09d1юбой связанно35c8й с СДb865 конеefc4чно35c8й то5340чки (32%): связа32e5нных с диабетом смертей (42%e393), общей смертно35c8сти (20a036%), инфаркта миокарда (39%0ce6) и всех2dca макросо05f5судистых заболеваний (30%) прa606и сравнеefc4нии с группо972aй диетот05d9ерапии. В грb203уппе ме3b5fтформина по972a сравнеefc4нию с группо972aй традицио72f3нно35c8й терапии от05d9мечен боc290лее низb53dкий рисd26aк пр1c28огрессирования ретино35c8патии, в от05d9но35c8шении неefc4фропатии существенных разли7d3dчий неefc4 выявлено35c8. Пaea4ри проведении сравнеefc4ния с группами произb53dводных сульфо72f3нилмочевины и инсули7d3dна92df в грb203уппе ме3b5fтформина достоверно35c8 боc290лее низb53dкими б081dыли7d3d только рисd26aки связа32e5нных с диабетом конеefc4чных точек и смертно35c8сти от05d9 всех2dca прa606ичин [21]. Преимущества ме3b5fтформина оценивали7d3dсь только у паци4730ентов с изb53dбы7f9aточным весо05f5м. В рfd81езультате на92dfблюдательно35c8го ретроспективно35c8го ис5861следования, изb53dучавшего5353 базу дан1928ных пац0c96иентов, по972aлучавших ме3b5fтформин или7d3d произb53dводные сульфо72f3нилмочевины неefc4 менеefc4е 6 мес [42], по972aсле проведения гли7d3dкемического ко72f3нтроля и связа32e5нных с диабетом осложнеefc4ний бы7f9aл сделан вывод о том, чт6120о ме3b5fтформин мо7accжеca18т бы7f9aть969d так8edd жеca18 эффеc4d9ктивен, ка10aeк и сульфо72f3нилмочевина92df у паци4730ентов с ожире54ecнием и безc98a него5353. Таким о2ef3бразом, UKP67ddDS по972aказало, чт6120о ме3b5fтформин являb9d2ется столь жеca18 эффеc4d9ктивным в от05d9но35c8шении гли7d3dкемического ко72f3нтроля, ка10aeк произb53dводные сульфо72f3нилмочевины и инсули7d3dн, с боc290лее низb53dким рисd26aком гипо972aгли7d3dкемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмот05d9ря на92df то,e67b чт6120о препарат испо972aльзуется в кли7d3dнической пра3bfdктике ужеca18 боc290лее 50 лет и достаточно35c8 хорошо изb53dучен, иfccfсследования по972aс8112ледних лет от05d9крывают его5353 но35c8вые гc2eaрани, по972aдтверждая тем самымae57 его5353 исключительно35c8сть.

Список литературы

  1. De Fronzo R.A. Metformin. The gold standard. A scientific handbook. Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. 2007. P. 37.
  2. American diabetes association. Standards of medical care in diabetes – 2017. Diabetes Care. 2017.
  3. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., Knowler W.C., Marcovina S.M., Orchard T.J., Bray G.A., Schade D.S., Temprosa M.G., White N.H., Crandall J.P. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:1754–61.
  4. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S., Segal J.B., Wilson L.M., Chatterjee R., Marinopoulos S.S., Puhan M.A., Ranasinghe P., Block L., Nicholson W.K., Hutfless S., Bass E.B., Bolen S. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med. 2011;154(9):602–13.
  5. U.S. Food and Drug Administration. Metformincontaining drugs: drug safety communication – revised warnings for certain patients with reduced kidney function
  6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып. М., 2015.
  7. Luo Z., Zang M., Guo W. AMPKas a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010;6:457–70.
  8. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001;108(8):1167–74.
  9. Yoshida T., Okuno A., Tanaka J., Takahashi K., Nakashima R., Kanda S., Ogawa J., Hagisawa Y., Fujiwara T. Metformin primarily decreases plasma glucose not by gluconeogenesis suppression but by activating glucose utilization in a non-obese type 2 diabetes Goto-Kakizaki rats. Eur. J. Farmacol. 2009;623(1–2):141–7.
  10. Zou M.H., Kirkpatrick S.S., Davis B.J., Nelson J.S., Wiles W.G., Schlattner U., Neumann D., Brownlee M., Freeman M.B., Goldman M.H. Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic drug metformin in vivo. Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J. Biol. Chem. 2004;279:43940–51.
  11. Fujita Y., Hosowaka M., Fujimoto S., Mukai E., Abudukadier A., Obara A., et al. Metformin suppressis hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levers through reactive nitrogen species in mice. Diabetologia. 2010;53:1472–81.
  12. Foretz M., Hebrard S., Leclerc J., Zarrinpashnen E., Soty M., Mitheux G., Sakamoto K., Andreelli F., Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J. Clin. Inverst. 2010;120:2355–69.
  13. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339–49.
  14. Scarpello J.H., Hodgson E., Howlett H.C. Effect of metformin on bile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 1998;15:651–6.
  15. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C.J. Differential effects of metformin on bile salt absorption from the jejunum and ileum. Diabetes Obes. Metab. 2003;5:120–5.
  16. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C. Effects of metformin on bile salt transport by mono layers of human intestinal Caco-2 cells. Diabetes Obes. Metab. 2002;4:424–7.
  17. Thomas C., Oloiello A., Noriega L., Strehlr A., Оury J., Rizzo G., Macchiarulo A., Yamamoto H., Mataki C., Pruzanski M., Pellicciari R., Auwerx J., Schoonjans K. TGR5-mediaifd bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell. Metab. 2009;10:167–77.
  18. Patti M.E., Houten S.M., Bianco A.C., Bernier R., Larsen P.R., Holst J.J., et al. Serum bile acids are higher is humans with prior gastric bypass potential contribution to improved glucose and lipid metabolism. Obesity (Silver Spring). 2009;17:1671–7.
  19. Hull R.L., Shen Z.P., Waits M.R., Kodama L., Carr D.B., Utzschneider K.M., Zraika S., Wang F., Kahn S.E. Long-term treatment with rosiglitaione and metformin reduces the extent of, but does not prevent, islet amyloid deposition in mice expressing the gene for human islet amyloid polypeptide. Diabetes. 2005;54(7):2235–44.
  20. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995;333:541–9.
  21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–65.
  22. Zhou K., Donnelly L., Yang J., Li M., Deshmukh H., Van Zuydam N., Ahlqvist E.; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Spencer C.C., Groop L., Morris A.D., Colhoun H.M., Sham P.C., McCarthy M.I., Palmer C.N., Pearson E.R. Heritability of variation in glycaemic response to metformin: a genome-wide complex trait analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):481–7.
  23. van Leeuwen N., Nijpels G., Becker M.L., Deshmukh H., Zhou K., Stricker B.H., Uitterlinden A.G., Hofman A., van ‘t Riet E., Palmer C.N., Guigas B., Slagboom P.E., Durrington P., Calle R.A., Neil A., Hitman G., Livingstone S.J., Colhoun H., Holman R.R., McCarthy M.I., Dekker J.M., ‘t Hart L.M., Pearson E.R. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55:1971–7.
  24. GoDARTS and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group Wellcome Trust Case Control Consortium 2 & MAGIC investigators. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat. Genet. 2011;43:117–20.
  25. Zhou K., Donnelly L., Burch L., Tavendale R., Doney A.S., Leese G., Hattersley A.T., McCarthy M.I., Morris A.D., Lang C.C., Palmer C.N., Pearson E.R. Loss-of-function CYP2C9 variants improve therapeutic response to sulfonylureas in type 2 diabetes: a Go-DARTS study. Clin. Pharmacol. Ther. 2010;87:52–6.
  26. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–53.
  27. Diabetes Prevention Program Research Group Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012;35:731–7.
  28. Diabetes Prevention Program Research Group 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677–86.
  29. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Kravitz B.G., Lachin J.M., O’Neill M.C., Zinman B., Viberti G. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N. Engl. J. Med. 2006;355:2427–43.
  30. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology. 2004;55(6):3145–52.
  31. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab. 2003;29:6S71–6.
  32. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes Metab. 2003;29:6S36–43.
  33. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., André P., Vague P., Juhan-Vague I. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabetes Care. 1998;21(11):1967–75.
  34. Davis B.J., Xie Z., Viollet B., Zou M.H. Activation of the AMP–activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006;55(2):496–50.
  35. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first–degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. Diabetes Care. 2006;29(5):1083–9.
  36. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N. Engl. J. Med. 1996;334:574–9.
  37. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Meteb. 2003;29:6S45–52.
  38. Jadhav S., Ferrell W., Greer I.A. at al. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48(5):956–63.
  39. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats. Hypertension. 2000;35:108–12.
  40. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes fol- lowed for three years. BMJ. 1995;310:83–8.
  41. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Holman R.R. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:UKPDS73. J. Diabetes Complications. 2006;20:395–401.
  42. Ong C.R., Molyneaux L.M., Constantino M.I., Twigg S.M., Yue D.K. Long-term efficacy of metformin therapy in monobese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2361–4.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юльевна Демидова, д.м.н., профессор; профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования». Адрес: 125315, г. Москва,
ул. Часовая, д. 20. Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Ирина Николаевна Дроздова, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Адрес: 125315, г. Москва, ул. Часовая, д. 20.
Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: docdrozdova@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь