Метформин: обзор современных доказательных данных и международных рекомендаций

14.04.2017
Просмотров: 54

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», кафедра эндокринологии, г. Москва

В клинической практике лечения сахарного диабета (СД) 2 типа наиболее часто назначаемым препаратом на протяжении уже нескольких десятков лет является метформин. При этом, несмотря на длительность применения препарата, механизм его действия до сих пор еще изучен недостаточно. В обзоре приводятся данные крупных исследований, доказавших высокий профиль безопасности метформина, что в совокупности с высокой эффективностью позволяет назвать его одним из самых востребованных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа.

Метea1dформин яв1ad5ляется антидиабетическим преeeb0паратом пе65dfрвой линии, его4ba9 приa178меняют болеdb73е 10edaa0 млн человек пf2d6о вс4d46ему миру. В н5d06а5f41стоящее время мd3a6етформин от52bcноf163f43cсится к н5d06аиболеdb73е чbb66асто н5d06азн5d06ачаемым оральным сахар21b5оснижающим препаратам в Еe6a4вропе, США и дру1188гихcd0f стран5d06ах [1]. С 2005 г. мd3a6етформин яв1ad5ляется преeeb0паратом пе65dfрвой линии фармакологического вмеш93f9ательства приa178 сахарноf163м ди6b47абете (СД7405) 2 тe667ипа в рек0d52омендациях Междуa01eн5d06ародноf163й диабетической федерации (Inc7afternational Diabetes Federation, ID073eF), с 2006 г. – преeeb0паратом пе65dfрвой линии совме86edстноf163 с не7262фармакологическим леч4a45ением СД7405 2 тe667ипа в рамках рекомендаций Амb11dериканской и Европейской ассоц537bиаций диабетологов (ADA и EASD).

В 29ef9017 г. б170cыли опубликованы ноf163вые рек48f7омендации ADA. Согласноf163 э4e72тим рекомендациям, выбор сахарa444оснижающей тера236bпии заbab0висит от52bc исходноf163го уров0378ня гли31c4кированноf163го гемоглобин5d06а (НbA48291c). Вff59 качестве монот52bcерапии приa178 леc0bcчении пd1e1ациентов с СД7405 2 тe667ипа приa178 от52bcсутствии прот52bcивопf2d6оказаbab0ний рекоff03мендованоf163 испf2d6ользовать мd3a6етформин. Теc130рапию мd3a6етформином сл3302едует н5d06а83baчин5d06ать с момента п3404останоf163вки диагноf163заbab0 СД7405 2 тe667ипа. Если н5d06а этот52bc момент НbA48291c>9%, то сл3302едует н5d06азн5d06ачать двойную терапcd89ию: мd3a6етформин + любойa5b2 сахароснижающий препарат (прe562епараты су68e2льфонилмочевины, тиазолидиндионы, иe629нгибиторы дипепти02adдилпепaec2тидазы 4 [ДДП-4], иe629нгибиторы н5d06атрий-глюкозноf163го кот52bcранспf2d6ортера тe667ипа 2 [НГЛТ-2], агони7ecfсты рецепторов глюкагоноf163пf2d6одобноf163го пепaec2тида 1 [ГПП-1], базаbab0льный и9907нсулин). Выбор второго сахароснижающего4ba9 препарата осноf163вывается н5d06а индивидуальных ос0ad2обенноf163стях па3a57циента, н5d06аличии сопутствующей пат3c47ологии. В случае, есb869ли уро5021вень НbA48291c>10%, а уро5021вень г4257люкозы в крови>16,7 ммол759dь/л, леч4a45ение СД7405 2 тe667ипа не7262о70c4бходимо н5d06а83baчин5d06ать с испf3cbользования трех1f35компf2d6оне7262нтноf163й сахарa444оснижающей тера5cdcпии. При от52bcсутствии эффеc854кта (индивидуальные целевые зн5d06ачения гл9be2икемии не7262 достa624игнуты) от52bc испf3cbользования трех1f35 сахароснижающихcd0f препаратов осуще3c59ствляется переход к кdc13омбинированноf163й инъекционноf163й тера5cdcпии. Эффек7380тивноf163сть тера236bпии оценивается ка4cc6ждые 3 ме86edс. Испf2d6ользование мd3a6етформина продолжается н5d06а всеaed5х этапах лечения, тог0eecда как другие са9d86хароснижающие препараты могут бы2ff4ть от52bcмене7262ны [2].

По данным ADA 29ef9017 г., дли0937тельноf163е и8dfdспf2d6ользование мd3a6етформина мa4a7ожеd265т бы2ff4ть связаbab0ноf163 с дефицитом витамин5d06а В0c1312, в связdba1и с чем не7262о70c4бходимо периоf4bdдическое и7e57змерение уров0378ня витамин5d06а В12 у паци7d52ентов, пf2d6олучающихcd0f мd3a6етформин, ос0ad2обенноf163 приa178 н5d06аличии у нихcd0f ане7262мии и периферической не7262йропатии [3].

В 29ef9017 г. ADA расши48b8рила пf2d6оказаbab0ния к приa178мене7262нию мd3a6етформина д9919ля пd1e1ациентов с н5d06арушением ф87bbункции пf2d6очек. Метea1dформин мa4a7ожеd265т бы2ff4ть испf2d6ользован приa178 снижеd265нии скорости клу115aбочковой фильтрации (Сdee9КФ) <30 мл>30 мл/мин/1,73 м2 [5]. При э3b45том в клиническихcd0f рек0d52омендациях Российской ассоциации эндоe95fкриноf163логов 2015 г. и8dfdспf2d6ользование мd3a6етформина прот52bcивопf2d6оказаbab0ноf163 у пd1e1ациентов с Сdee9КФ <45 мл>

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА

В мноf1632fd7гочисленных иссл3a47едованиях устаноf163вленоf163, чтоa17b мd3a6етформин не7262 влияе5204т н5d06а секрецию инсулин5d06а β-клетcce8кой, а ока76bfзывает экстрапанкреатическое де18b4йствие. Онc9db вызывает:

  • снижеd265ние вса5909сывания углеводов в кишечнике;
  • пf2d6овышение п534eревращения г4257люкозы в лакfceeтат в жеd265лудочноf163-кишечноf163м трdfdbакте (ЖКТ);
  • усиление связывания инсулин5d06а с рецепторами;
  • экспрессию ген5d06а транспf2d6ортера ГЛЮТ4a49-1 (секреция);
  • усиление транспf2d6орта г4257люкозы чере159eз мембрану в мышцах;
  • перемещde94ение (тран6f25слокацию) ГЛЮТ4a49-1 и ГЛЮТ-70dd4 и7e57з плазменноf163й мa61dембраны к пf2d6оверхноf163стноf163й мембрd1fdане7262 в мышцах;
  • снижеd265ние глю5eb5коне7262огене7262за;
  • снижеd265ние гликогеноf163ли7e57за;
  • снижеd265ние уров0378ня трcdf8иглицеридов и липf2d6опрот52bcеиноf163в ни7e57зa03dкой плот52bcноf163сти;
  • пf2d6овышение содержания липf2d6опрот52bcеиноf163в высade9окой плот52bcноf163сти.

Осноf163вноf163й механd050и7e57зм дей8383ствия мd3a6етформина н5d06аправлен н5d06а преодоление резd95cистентноf163сти периферическихcd0f ткане7262й к действию инсулин5d06а, в ос0ad2обенноf163сти это касd63dается мышечноf163й и печa984еноf163чноf163й ткани.

Важноf163й миbe4cшенью д9919ля дей8383ствия мd3a6етформина яв1ad5ляется адa3a0еноf163зинмоноf163фосфат-активируемая прот52bcеинкин5d06азаbab0 (АМПКb3b0) – клетcce8очный эне7262ргетический сен420aсор, активирующийся приa178 метаб446aолическом стрессе. Активация АМПКb3b0 ингибирует продукцию г4257люкозы в п1d38ечени, пf2d6овы14deшает чувствительноf163сть к иa467нсулину и пf2d6оглощение г4257люкозы мышцами, а такbe18жеd265 вызывает о8a5eкисление жир012fных кислот52bc. Для эef90той активации не7262о70c4бходимо фо2fe4сфорилc226ирование треонин5d06а-172, а ген-сe726упрессор опухоли LKB1 яв1ad5ляется осноf163вноf163й от52bcветственноf163й кин5d06азой. Осноf163вноf163й нижеd265стоящей цель4ce5ю АМПКb3b0 яв1ad5ляется миbe4cшень рапамицин5d06а млекопитающихcd0f (МР1184М), кин5d06азаbab0, чья актив89b7ноf163сть очень важн5d06а в процессах клетcce8очноf163го ростa92cа и кот52bcорая инba7dгибируется АМПКb3b0, чтоa17b приa178водит к сниж0753ению си8d1bнтезаbab0 белка [7]. АМПКb3b0 мa4a7ожеd265т бы2ff4ть активирован5d06а фи7e57зическими н5d06агрузками, гормон5d06ами, цитокин5d06ами и ле9b2bкарственными пda06репаратами [7]. Метea1dформин дозозаbab0висимым обра9b8fзом ак32d0тивирует время АМПКb3b0, чтоa17b приa178водит к торf3a0можеd265нию продукции г4257люкозы в п1d38ечени, увеличению пf2d6о04b6глощения ее мышцами, инги6cdaбированию ацетил-КоА-карбоксилазы и сниж0753ению экспрессии синтетазы жир012fных кислот52bc в гепа889bтоцитах крыс [8] и, возможноf163, увеличению ут405dили7e57зации г4257люкозы в п1d38ечени чере159eз не7262заbab0висимые от52bc инсулин5d06а пу8d73ти [9].c31e Активация АМПКb3b0 мd3a6етформином, пf2d6о всей в0057идимости, не7262 заbab0висит от52bc и7e57змене7262ния соот52bcноf163шения АМФ/А679aТФ [9, 10] благa6c8одаря инги6cdaбированию комплекса I митохондриальноf163й дыхательноf163й цепиc6fb и увеличению актиf72bвных форм азот52bcа (30c2RNS) [10, 11]. Одн5d06ако ис5029следование н5d06а мыша3526х пока76bfзывает, чтоa17b мd3a6етформин мa4a7ожеd265т ингибировать глю5eb5коне7262огене7262з пf2d6о АМПКb3b0-не7262заbab0висимому пу8d73ти чере159eз и7e57змене7262ния в соот52bcноf163шении АМФ/А679aТФ [12].

Одним и7e57з возможных механd050и7e57змов а2678нтигипергликe1d1емического дей8383ствия мd3a6етформина яв1ad5ляется его4ba9 вли8bbbяние н5d06а инкретиноf163вые пу8d73ти. В и876dсследовании Maida и соавb0ceт. устаноf163вленоf163, чтоa17b мd3a6етформин резко п61d0овышал уров5f94ни ГПП-1 у мышей без сопутствующего4ba9 введения г4257люкозы, ноf163 не7262 влиad5fял н5d06а другие кишечные пеп507bтиды, такие как пепти02adд YY и GIP21cb. При э3b45том мd3a6етформин сниж5842ал скорость опf2d6ор129fожне7262ния жеd265лудка и улучe73eшал толерантноf163сть к глюко98a7зе, ноf163 это де18b4йствие не7262 былbf58d4f3о опf2d6осредованоf163 ГПП-1 [13]. Эффек8f03та мd3a6етформина н5d06а актив89b7ноf163сть ДПП-4 не7262 обн5d06аружеd265ноf163 [13].

Метea1dформин и7e57зменяет метаболи7e57зм жеd26599c0лчных кислот52bc, влияя н5d06а увеличение дыхательноf163го Сa405О14 и фекальноf163го Сa405О14 у больных СД7405 2 тe667ипа пf2d6осл2169е введения Сa405О14-гликохолата [14].c67c Как0e2b пf2d6оказаbab0ноf163 в иссл3a47едованиях н5d06а живот52bcных, вероятноf163, это де18b4йствие связаbab0ноf163 с у7207меньшением абсорбции солей жеd26599c0лчных кислот52bc в пf2d6одвздошноf163й кишке [15] заbab0 счет уменьшения активноf163го транспf2d6орта, не7262заbab0висимо от52bc Na/K-АТФ-азы [16]. Это06be могло бы объя06eaснить жеd265лудочноf163-кишечные эффекты мd3a6етформина и его4ba9 гипf2d6о9234липидемические свойства; он мa4a7ожеd265т бы2ff4ть вовлечен в кон36dfтроль г4257люкозы, т.к.8f29 жеd265лчнe83bые кислот52bcы актиb18fвируют сопряжеd265нный с G-б3f00елком рецептор TGR5, кот52bcорый мa4a7ожеd265т стиf509мулировать высвec76обождение ГПП-1 и7e57з L-к50a8летcce8ок [17]. В сво9d00ем и876dсследовании Patti и соавb0ceт. [18] пf2d6оказаbab0ли, чтоa17b у паци7d52ентов, перене7262сшихcd0f шунтирование жеd265луд7836ка, болеdb73е высокие уров5f94ни жеd26599c0лчных кислот52bc пf2d6о сравне7262нию с паци5579ентами с и7e57збыточным весc48eомbbf3 илc226и о5a1cжирением, и эти уров5f94ни пf2d6оложительноf163 коррелировали с пf2d6остпрандиальным пиком ГПП-1 и от52bcрицательноf163 – с уровнdce6ем г4257люкозы, чтоa17b пf2d6одтвержда4b07ет идею о т4068ом, чтоa17b жеd265лчнe83bые кислот52bcы могут стиf509мулировать ГПП-1.

Объяснить сахароснижающий эффект мd3a6етформина можноf163 такbe18жеd265 его4ba9 вли3217янием н5d06а и7e57змене7262ние островковых амилоидных от52bcложеd265ний. Извесc48eтноf163, чтоa17b от52bcложеd265ние амилоида приa178водит к у0682меньшению массы β-к00bfлетcce8ок, кот52bcорое яв1ad5ляется оa84fбычным приa178 СД7405 2 тe667ипа. В и876dсследовании н5d06а трансгенных мыша3526х (экспрессирующихcd0f островковый амbbd6илоидный пепти02adд) мd3a6етформин сниж5842ал распростране7262нноf163сть и тяжеd265baedсть островкового амилоидозаbab0, хот52bcя и не7262 влиad5fял н5d06а обра9b8fзование амилf8dbоида. Устаноf163вленоf163, чтоa17b этот52bc эффект мa4a7ожеd265т бы2ff4ть связаbab0н с и7e57змене7262ниями жировой массы тела7473 и секреции инсулин5d06а [19].

Метea1dформин обычноf163 снижает Haf3fbA1c н5d06а 1–1,5% и имеет превосходные пf2d6оказаbab0тели безопасноf163сти, ноf163 естьfe90 существенн5d06ая ра9b8fзница в т4068ом, как хоро2965шо пациенты реагируют н5d06а него4ba9 [20, 21].3f3c В не7262давнихcd0f иссл3a47едованиях устаноf163вленоf163, чтоa17b гене7262т716cические факторы влияют н5d06а гликемический от52bcвет н5d06а мd3a6етформин [22]. Проведеноf163 трех1f35ступенчатое общегеноf163мноf163е ис5029следование ассоциации (Genome-Wide Afe4association Studies – Gf035WAS), включающее 13 123 участника ра9b8fзличноf163го пbb39роисхождения. С-аc09bллель rdbd7s8192675 в интроне7262 SLC2A2, кот52bcорый кодирует транспf2d6ортер г4257люкозы ГЛЮТ-2 и связаbab0н со снижеd2654329нием Haf3fbA1c, яв1ad5ляется главным выр5696ажеd265нием локус количественных приa178зн5d06аков д9919ля SLC2A2 в 1226 обра9b8fзцах п1d38ечени человека, предпf2d6олагая ключеabb5вую роль д9919ля печa984еноf163чноf163й ГЛЮТ-2 в реe110гуляции дей8383ствия мd3a6етформина. Пол678eученные данные предпf2d6олагают, чтоa17b rdbd7s8192675 маркирует ге3268не7262тический дефект в метаболи7e57зме г4257люкозы приa178 СД7405 2 тe667ипа, кот52bcорый уменьшается приa178 леc0bcчении мd3a6етформином. Выявлен5d06а н5d06адежн5d06ая связь мcaf2ежду rdbd7s8192675 и мd3a6етформин-индуцированным снижеd2654329нием уров0378ня Haf3fbA1c в большой пf2d6олиэтнической когa750орте. Учитывая взаbab0имосвязь мcaf2ежду rdbd7s8192675 и Haf3fbA1c н5d06а фоне7262 тера236bпии мd3a6етформином, и7e57зученоf163 фарма68d2когене7262тическое вли8bbbяние rdbd7s8192675 у 2654 участников, пf2d6олучавшихcd0f препараты су68e2льфонилмочевины, ещde94е одноf163го распростране7262нноf163го кл37afасса прот52bcиводиабетическихcd0f препаратов. Как0e2b и у пf2d6ользователей мd3a6етформина, С-аc09bллель былbf58а4140 такbe18жеd265 связаbab0н5d06а с болеdb73е высоким исход07dcным уровнdce6ем Haf3fbA1c. Одн5d06ако, в от52bcличие от52bc пf2d6ользователей мd3a6етформина, С-аc09bллель оставалась связаbab0ноf163й с болеdb73е высоким Haf3fbA1c. Такимafee обра9b8fзом, связdba1и мcaf2ежду rdbd7s8192675, уровнdce6ем Haf3fbA1c и приa178емом препаратов су68e2льфонилмочевины не7262 устаноf163вленоf163 [23–26]. Метea1dформин ос0ad2обенноf163 рекомендуется д9919ля лечения диабета у лиц, страдающихcd0f о5a1cжирением, вследствие его4ba9 благоприa178ятноf163го воздей8383ствия н5d06а весc48e тела7473. В связdba1и с э4e72тим былbf58d4f3о проведеноf163 ис5029следование, цель4ce5ю кот52bcорого былbf58d4f3о опр3155еделить, от52bcличается ли фарма68d2когене7262тическое вли8bbbяние rdbd7s8192675 пf2d6о индексу массы тела7473 (ИМ6fa0Т). ИМ6fa0Т былbf58 связаbab0н со снижеd2654329нием Haf3fbA1c, ноf163 не7262 с генот52bcипf2d6ом rdbd7s8192675 (р=0,52). Регулировка ИМ6fa0Т не7262 ослабляла н5d06аблюдаемый фармакоге3268не7262тический эффект rdbd7s8192675 [27–29]. Данноf163е ис5029следование пf2d6одтвердило вли8bbbяние мd3a6етформина н5d06а снижеd265ние Haf3fbA1c. Измене7262ние уров0378ня Haf3fbA1c н5d06а фоне7262 тера236bпии мd3a6етформином осуществлялось заbab0 счет его4ba9 связdba1и с генот52bcипf2d6ом rdbd7s8192675. В ходе ис6dbbследования не7262 былbf58d4f3о от52bcмеченоf163 взаbab0имосвязdba1и мcaf2ежду ИМ6fa0Т и rdbd7s8192675, ноf163 былbf58d4f3о устаноf163вленоf163, чтоa17b масса тела7473 не7262 влияе5204т н5d06а де18b4йствие rdbd7s8192675 в от52bcноf163шении метаболи7e57зма г4257люкозы. Такимafee обра9b8fзом, дажеd265 приa178 н5d06азн5d06ачении мd3a6етформина п50f3ациентам, не7262 страдающим о5a1cжирением, будет достигнуто улf1dbучшение углеводноf163го обмен5d06а заbab0 счет связdba1и мd3a6етформина с генот52bcипf2d6ом rdbd7s8192675. Действие мd3a6етформина реали7e57зуется н5d06а гене7262тическом уровне7262, чтоa17b лишний ра9b8fз пf2d6одтвержда4b07ет уникальноf163сть данноf163го препарата и от52bcкрывает ноf163вые возможноf163сти к его4ba9 приa178мене7262нию.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА

В резуaadeльтате в1036лияния н5d06а метаболи7e57зм г4257люкозы (улf1dbучшение ут405dили7e57зации г4257люкозы тканями, умень843dшение продукции г4257люкозы печce20енью и торможеd265ние вса5909сывания г4257люкозы в тонко5329м кишечнике) мd3a6етформин эффективноf163 снижает уро5021вень г4257люкозы крови как н5d06атощак, так и пf2d6осл2169е пищевой н5d06агрузки. Т8521.к. препарат не7262 ока76bfзывает стимулирующего4ba9 в1036лияния н5d06а секрецию инсулин5d06а, леч4a45ение мd3a6етформином не7262 сопроf5cfвожда4b07ется риском ра9b8fзвития гипf2d6огликемическихcd0f состояний и ув576dеличением массы тела7473. Напрот52bcив, мd3a6етформин спf2d6особствует стабили7e57зации и дажеd265 не7262кот52bcорому сниж0753ению массы у больных с ожиреffdcнием. Снижеd265ние аппетита приa178 регулярноf163м приa178еме мd3a6етформина ведет к у0682меньшению пот52bcребления пищи. Т800dакжеd265 пf2d6олагают, чтоa17b один9be1 и7e57з механd050и7e57змов аноf163рексигенноf163го дей8383ствия препарата связаbab0н с его4ba9 вли3217янием н5d06а метаболи7e57зм ГПП-1.

Кроме тac9dого, мd3a6етформин ока76bfзывает вли8bbbяние и н5d06а метаболи7e57зм липидов [30–32]. Препdee5арат облада4b07ет спf2d6особноf163стью сни5004жать н5d06а 10–30% о8a5eкисление свободных жир012fных кислот52bc. Исследованиями пf2d6осл2169еднихcd0f летcce8 доказаbab0ноf163, чтоa17b мd3a6етформин снижает содержание в крови холестерин5d06а, трcdf8иглицеридов, липf2d6опрот52bcеидов ни7e57зa03dкой плот52bcноf163сти, тем самым умеb035ньшая риск ра9b8fзвития тяжe3f0елых сердечноf163-сосудистых осложне7262ний. Кардиопрот52bcективные эффекты мd3a6етформина связаbab0ны с его4ba9 вли3217янием н5d06а эндот52bcелиальную функц7eb9ию, сосудистую реактив89b7ноf163сть, сиbd79стему гемостазаbab0 и реолa7e4огию крови и дa380р. [33–35].

Следует от52bcметить, чтоa17b, пf2d6одавляя пf2d6овышенную адгезию моноf163цитов к эндот52bcелию сос24b7удов, липf2d6оидоз, мd3a6етформин влияе5204т н5d06а пусковые механd050и7e57змы ра9b8fзвития атеросклерот52bcического пf2d6оражеd265ния [36, 37]. Препdee5арат облада4b07ет спf2d6особноf163стью не7262 тол5de8ько тормозить агa561регацию тромбоцитов, ноf163 и сни5004жать риск обра9b8fзования тромбов [37–39].

Сведения о влияdce0нии мd3a6етформина н5d06а уро5021вень артериальноf163го давления e17fД) достаточноf163 прот52bcиворечивы. D. Giugliano и соавb0ceт. (1993) от52bcметилc226и зн5d06ачимый гипот52bcензивный эффект мd3a6етформина у больных артериальноf163й гипертензией с о41b8жирением и СД7405 2 тe667ипа. Одн5d06ако O. Snorgaard и соавb0ceт. (1997) не7262 обн5d06аружилc226и в1036лияния мd3a6етформина н5d06а уро5021вень АД у больных как с ноf163рмальноf163й, так и с и7e57збыточноf163й массfa27ой тела7473.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТФОРМИНА

Наиболеdb73е пf2d6олноf163 дан5d06а оценка мd3a6етформину в сравне7262нии с д37bdругими видами лечения в Британском проспективноf163м и876dсследовании сахарноf163го диабета (ae82UKPDb32fS), в кот52bcорое в0993ключали пd1e1ациентов с вперc101вые выявленным СД7405 2 тe667ипа с 197e62a7 г. пf2d6о 199ed4f1 г. В и876dсследовании приa178няли участие 5102 пациента с вперc101вые выявленным СД7405 2 тe667ипа: 59% мужчи2ae8н и 41% жеd265нщи6eddн, с ИМ6fa0Т 28 кг/м2, гликемией н5d06атощак (медиан5d06а) 11,5 ммол759dь/л, НвА1с (медиан5d06а) 9,1%b7cb. Повышенноf163е АД документированоf163 у 39% пd1e1ациентов. Осноf163вн5d06ая идея UKPDb32fS заbab0ключалась в и7e57зучении в1036лияния гипергл9be2икемии, пf2d6овышенноf163го уров0378ня АД и осноf163вных методов ихcd0f коррекции н5d06а ра9b8fзвитие осложне7262ний СД7405. Все28db ис5029следование состояло и7e57з двух частей: 1. ис5029следование контроля гл7b3cикемии; 2. ис5029следование контроля АД.9196 Исследование контроля гл9be2икемии имело две заbab0дачи: 1. оценить, мa4a7ожеd265т ли улf1dbучшение уров0378ня г4257люкозы крови приa178 СД7405 2 тe667ипа предот52bcвратить ра9b8fзвитие клиническихcd0f осложне7262ний заbab0болевания; 2. 525dоценить, имеет ли какиеa442-либо специфические преимущества (илc226иfdcc не7262достатки) терапия пda06репаратами су68e2льфонилмочевины (I илc226и II гене7262рации), инсулиноf163м илc226и мd3a6етформином. За 3 года н5d06а мd3a6етформине былbf58d4f3о достигнуто та25cdкое жеd265 снижеd265ние уров0378ня г4257люкозы плазмы н5d06атощак (ГПН) и НbA48291c, как и н5d06а прои7e57зводных су68e2льфонилмочевины илc226и инсулине7262. Кроме тac9dого, мd3a6етформин сниж5842ал уро5021вень инсулин5d06а плазмы н5d06атощак и не7262 в1103ызывал н5d06абора весc48eа [40].11ed На фоне7262 тера236bпии мd3a6етформином от52bcмечен5d06а меньf112шая чbb66астота гипf2d6огликемическихcd0f эпи7e57зодов пf2d6о сравне7262нию с пda06репаратами су68e2льфонилмочевины и инсулиноf163м, ноf163 боff8cльшая пf2d6о сравне7262нию с диетот52bcерапией [41]. Десятилетcce8ний ан5d06али7e57з пf2d6оказаbab0л [21]cc9d, чтоa17b мd3a6етформин да4b07ет сопf2d6оставимый с д37bdругими групп1cf6ами гликемический кон36dfтроль без зн5d06ачимых ра9b8fзличий в массе тела7473, ноf163 приa178 болеdb73е ни7e57зком уровне7262 инсулин5d06а плазмы н5d06атощак и меньшей чbb66астоте гипf2d6огликемическихcd0f эпи7e57зодов приa178 сравне7262нии с прои7e57зводными су68e2льфонилмочевины и инсулиноf163м.

При оценке в1036лияния тера236bпии н5d06а ра9b8fзвитие осложне7262ний СД7405 в груп2280пе мd3a6етформина былbf58 нижеd265 риск любойa5b2 связаbab0нноf163й с СД7405 коне7262чноf163й точки (38f1e2%): связаbab0нных с дb567иабетом смертей (42%), общa8f1ей смертноf163сти (36%), инфd3e5аркта миокарда (39%) и всеaed5х макрососудистых заbab0болеваний (30%) приa178 сравне7262нии с группf2d6ой диетот52bcерапии. В груп2280пе мd3a6етформина пf2d6о сравне7262нию с группf2d6ой традиционноf163й тера236bпии от52bcмечен болеdb73е ни7e57зкий риск прогрессирования ретиноf163патии, в от52bcноf163шении не7262фропатии существенных ра9b8fзличий не7262 выявленоf163. При пров2804едении сравне7262ния с групп1cf6ами прои7e57зводных су68e2льфонилмочевины и инсулин5d06а в груп2280пе мd3a6етформина достоверноf163 болеdb73е ни7e57зкими б170cыли тол5de8ько риски связаbab0нных с дb567иабетом коне7262чных точе7c4cк и смертноf163сти от52bc всеaed5х приa178чин [21].3f3c Преимущества мd3a6етформина оc588ценивались тол5de8ько у пd1e1ациентов с и7e57збыточным весc48eомbbf3. В резуaadeльтате н5d06аблюдательноf163го ретроспективноf163го ис6dbbследования, и7e57зучавшего4ba9 базу данных паци7d52ентов, пf2d6олучавшихcd0f мd3a6етформин илc226и прои7e57зводные су68e2льфонилмочевины не7262 мене7262е 6 ме86edс [42], пf2d6осл2169е про93f8ведения гликe1d1емического контроля и связаbab0нных с дb567иабетом осложне7262ний былbf58 сдел0362ан вывод о т4068ом, чтоa17b мd3a6етформин мa4a7ожеd265т бы2ff4ть так жеd265 эффективен, как и сульфонилмочевин5d06а у пd1e1ациентов с о41b8жирением и без него4ba9. Такимafee обра9b8fзом, UKPDb32fS пf2d6оказаbab0ло, чтоa17b мd3a6етформин яв1ad5ляется столь жеd265 эф8153фективным в от52bcноf163шении гликe1d1емического контроля, как прои7e57зводные су68e2льфонилмочевины и инсу6eb6лин, с болеdb73е ни7e57зким риском гипf2d6огл9be2икемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмот52bcря н5d06а то, чтоa17b препарат испf2d6ользуется в клинической практике ужеd265 болеdb73е 50 летcce8 и достаточноf163 хоро2965шо и7e57зучен, ис6dbbследования пf2d6осл2169еднихcd0f летcce8 от52bcкрывают его4ba9 ноf163вые грани, пf2d6одтверждая тем самым его4ba9 исключительноf163сть.

Список литературы

  1. De Fronzo R.A. Metformin. The gold standard. A scientific handbook. Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. 2007. P. 37.
  2. American diabetes association. Standards of medical care in diabetes – 2017. Diabetes Care. 2017.
  3. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., Knowler W.C., Marcovina S.M., Orchard T.J., Bray G.A., Schade D.S., Temprosa M.G., White N.H., Crandall J.P. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:1754–61.
  4. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S., Segal J.B., Wilson L.M., Chatterjee R., Marinopoulos S.S., Puhan M.A., Ranasinghe P., Block L., Nicholson W.K., Hutfless S., Bass E.B., Bolen S. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med. 2011;154(9):602–13.
  5. U.S. Food and Drug Administration. Metformincontaining drugs: drug safety communication – revised warnings for certain patients with reduced kidney function
  6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып. М., 2015.
  7. Luo Z., Zang M., Guo W. AMPKas a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010;6:457–70.
  8. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001;108(8):1167–74.
  9. Yoshida T., Okuno A., Tanaka J., Takahashi K., Nakashima R., Kanda S., Ogawa J., Hagisawa Y., Fujiwara T. Metformin primarily decreases plasma glucose not by gluconeogenesis suppression but by activating glucose utilization in a non-obese type 2 diabetes Goto-Kakizaki rats. Eur. J. Farmacol. 2009;623(1–2):141–7.
  10. Zou M.H., Kirkpatrick S.S., Davis B.J., Nelson J.S., Wiles W.G., Schlattner U., Neumann D., Brownlee M., Freeman M.B., Goldman M.H. Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic drug metformin in vivo. Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J. Biol. Chem. 2004;279:43940–51.
  11. Fujita Y., Hosowaka M., Fujimoto S., Mukai E., Abudukadier A., Obara A., et al. Metformin suppressis hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levers through reactive nitrogen species in mice. Diabetologia. 2010;53:1472–81.
  12. Foretz M., Hebrard S., Leclerc J., Zarrinpashnen E., Soty M., Mitheux G., Sakamoto K., Andreelli F., Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J. Clin. Inverst. 2010;120:2355–69.
  13. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339–49.
  14. Scarpello J.H., Hodgson E., Howlett H.C. Effect of metformin on bile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 1998;15:651–6.
  15. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C.J. Differential effects of metformin on bile salt absorption from the jejunum and ileum. Diabetes Obes. Metab. 2003;5:120–5.
  16. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C. Effects of metformin on bile salt transport by mono layers of human intestinal Caco-2 cells. Diabetes Obes. Metab. 2002;4:424–7.
  17. Thomas C., Oloiello A., Noriega L., Strehlr A., Оury J., Rizzo G., Macchiarulo A., Yamamoto H., Mataki C., Pruzanski M., Pellicciari R., Auwerx J., Schoonjans K. TGR5-mediaifd bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell. Metab. 2009;10:167–77.
  18. Patti M.E., Houten S.M., Bianco A.C., Bernier R., Larsen P.R., Holst J.J., et al. Serum bile acids are higher is humans with prior gastric bypass potential contribution to improved glucose and lipid metabolism. Obesity (Silver Spring). 2009;17:1671–7.
  19. Hull R.L., Shen Z.P., Waits M.R., Kodama L., Carr D.B., Utzschneider K.M., Zraika S., Wang F., Kahn S.E. Long-term treatment with rosiglitaione and metformin reduces the extent of, but does not prevent, islet amyloid deposition in mice expressing the gene for human islet amyloid polypeptide. Diabetes. 2005;54(7):2235–44.
  20. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995;333:541–9.
  21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–65.
  22. Zhou K., Donnelly L., Yang J., Li M., Deshmukh H., Van Zuydam N., Ahlqvist E.; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Spencer C.C., Groop L., Morris A.D., Colhoun H.M., Sham P.C., McCarthy M.I., Palmer C.N., Pearson E.R. Heritability of variation in glycaemic response to metformin: a genome-wide complex trait analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):481–7.
  23. van Leeuwen N., Nijpels G., Becker M.L., Deshmukh H., Zhou K., Stricker B.H., Uitterlinden A.G., Hofman A., van ‘t Riet E., Palmer C.N., Guigas B., Slagboom P.E., Durrington P., Calle R.A., Neil A., Hitman G., Livingstone S.J., Colhoun H., Holman R.R., McCarthy M.I., Dekker J.M., ‘t Hart L.M., Pearson E.R. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55:1971–7.
  24. GoDARTS and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group Wellcome Trust Case Control Consortium 2 & MAGIC investigators. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat. Genet. 2011;43:117–20.
  25. Zhou K., Donnelly L., Burch L., Tavendale R., Doney A.S., Leese G., Hattersley A.T., McCarthy M.I., Morris A.D., Lang C.C., Palmer C.N., Pearson E.R. Loss-of-function CYP2C9 variants improve therapeutic response to sulfonylureas in type 2 diabetes: a Go-DARTS study. Clin. Pharmacol. Ther. 2010;87:52–6.
  26. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–53.
  27. Diabetes Prevention Program Research Group Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012;35:731–7.
  28. Diabetes Prevention Program Research Group 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677–86.
  29. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Kravitz B.G., Lachin J.M., O’Neill M.C., Zinman B., Viberti G. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N. Engl. J. Med. 2006;355:2427–43.
  30. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology. 2004;55(6):3145–52.
  31. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab. 2003;29:6S71–6.
  32. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes Metab. 2003;29:6S36–43.
  33. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., André P., Vague P., Juhan-Vague I. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabetes Care. 1998;21(11):1967–75.
  34. Davis B.J., Xie Z., Viollet B., Zou M.H. Activation of the AMP–activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006;55(2):496–50.
  35. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first–degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. Diabetes Care. 2006;29(5):1083–9.
  36. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N. Engl. J. Med. 1996;334:574–9.
  37. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Meteb. 2003;29:6S45–52.
  38. Jadhav S., Ferrell W., Greer I.A. at al. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48(5):956–63.
  39. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats. Hypertension. 2000;35:108–12.
  40. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes fol- lowed for three years. BMJ. 1995;310:83–8.
  41. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Holman R.R. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:UKPDS73. J. Diabetes Complications. 2006;20:395–401.
  42. Ong C.R., Molyneaux L.M., Constantino M.I., Twigg S.M., Yue D.K. Long-term efficacy of metformin therapy in monobese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2361–4.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юльевна Демидова, д.м.н., профессор; профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования». Адрес: 125315, г. Москва,
ул. Часовая, д. 20. Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Ирина Николаевна Дроздова, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Адрес: 125315, г. Москва, ул. Часовая, д. 20.
Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: docdrozdova@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также