Метформин: обзор современных доказательных данных и международных рекомендаций

14.04.2017
Просмотров: 188

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», кафедра эндокринологии, г. Москва

В клинической практике лечения сахарного диабета (СД) 2 типа наиболее часто назначаемым препаратом на протяжении уже нескольких десятков лет является метформин. При этом, несмотря на длительность применения препарата, механизм его действия до сих пор еще изучен недостаточно. В обзоре приводятся данные крупных исследований, доказавших высокий профиль безопасности метформина, что в совокупности с высокой эффективностью позволяет назвать его одним из самых востребованных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа.

Метформин я15f0вляется антидиабетическим пр94b4епаратом перво7699й ли89f5нии, его3a35 при2a71меняют б921bолее 1a29e00 млн человек по520a всем2431у миру. В нce5eастоящее время ме2f60тформин от35a4но6abef60aсится к нa042аиб921bолее ча7c94сто нa042азнa042ачаемым оральным сах26c2ароснижающим препа5a7dратам в Европ89e0е, США и дру93c9гих странa042ах [1]. С 2005 г. ме2f60тформин я15f0вляется пр94b4епаратом перво7699й ли89f5нии фармакологического вме71c7шательства при2a71 сахарно6abeм диа6e3aбете (СД0cc6) 2 типа3f55 в реa7adкомендациях Межд8d05унa042ародно6abeй диабетической федерации (Int1516ernational Diabetes Federation, I99a4DF), с 2006 г. – пр94b4епаратом перво7699й ли89f5нии со05efвместно6abe с не6a0dфармакологическим лечением СД0cc6 2 типа3f55 в рамках рекомендаций Амер586dиканской и Европейской ассо05ef9395циаций диабетологов (ADA и EASD).

В 201745c3 г. б8902ыли89f5fc97 опубли89f5кованы но6abeвые реко6418мендации ADA. Согласно6abe эfd6aтим рекомендациям, выбор с1268ахароснижающей терапии зав4b8aисит от35a4 исходно6abeго ур5bd3овня гли89f5киdc24рованно6abeго гемоглобинa042а (Н434dbA1c). В 5667качестве мон3330от35a4ерапии при2a71 лечен7829ии па34c3циентов с СД0cc6 2 типа3f55 при2a71 от35a4сутствии прот35a4ивопо520aказаний рекe15fомендовано6abe испо520aльзовать ме2f60тформин. Тер0532апию ме2f60тформином след862aует нa042ачиab72нa042ать с момента по520aстfe69ано6abeвки диагно6abeза СД0cc6 2 типа3f55. Если89f5 нa042а этот35a4 момент Н434dbA1c>9%, то след862aует нa042азнa042ачать двойную те7286рапию: ме2f60тформин + лe3e8юбой сахароснижающий препарат (п9644репараты сульфон3330илмочевины, тиазоли89f5диндион3330ы, инг545eибиторы дипептидилпcb57ептидазы 4 [ДДП-4], инг545eибиторы нa042атрий-глюкозно6abeго кот35a4ранспо520aртера типа3f55 2 [НГЛТ-2], аго9672нисты рецепторов глюкагон3330опо520aдобно6abeго пcb57ептида 1 [Гa286ПП-1], базальный инс9709ули89f5н). Выбор второго сахароснижающего3a35 препа5a7dрата осно6abeвывается нa042а индивидуальных осe867обенно6abeстях п0927ациента, нa042али89f5чии со05efпутствующей патолf47dогии. В случае, если89f59e62 уров85f2ень Н434dbA1c>10%, а уров85f2ень гл2e7eюкозы в кр0bb7ови>16,7 ммоль/л, лечение СД0cc6 2 типа3f55 не6a0d2febобходимо нa042ачиab72нa042ать с и3895спо520aльзования трех6748компо520aне6a0dнтно6abeй с1268ахароснижающей тера5a68пии. П0cd5ри от35a4сутствии эфe12eфекта (индивидуальные целевые знa042ачения гли89f5кемии не6a0d до553cстигнуты) от35a4 и3895спо520aльзования трех6748 сахароснижающих препаратов осу0f26ществляется переход к комбиa4e2нированно6abeй инъекцион3330но6abeй тера5a68пии. Эффе0e8cктивно6abeсть терапии оценивается кажды53faе 3 мес. Испо520aльзование ме2f60тформина продолжается нa042а все4ab0х этапах ле9e0fчения, тогd92fда каc8beк другие саха1591роснижающие препараты могу6242т б59a7ыть от35a4мене6a0dны [2].

По данным ADA 201745c3 г., дли89f5те797bльно6abeе испо520a8fa8льзование ме2f60тформина мd262ож2352ет б59a7ыть связано6abe с дефицитом витаминa042а В143b12, в св6989язи с чем не6a0d2febобходимо пе8611риодическое и989fзмерение ур5bd3овня витаминa042а В12 у пацие5ea2нтов, по520aлучающих ме2f60тформин, осe867обенно6abe при2a71 нa042али89f5чии у них ане6a0dмии и периферической не6a0dйропатии [3].

В 201745c3 г. ADA расши738bрила по520aказания к при2a71мене6a0dнию ме2f60тформина для59f5 па34c3циентов с нa042арушением ф1220ункции по520aчек. Метформин мd262ож2352ет б59a7ыть испо520aльзован при2a71 сниж2352ении скорости клуd08aбочковой фильтрации (СКФ829c) <30 1="" 73="" 2="" 4="">30 мл/мин/1,73 м2 [5]. П0cd5ри э3284том в кли89f5нических реa7adкомендациях Российской ассо05efциации эндb4d7окрино6abeлогов 2015 г. испо520a8fa8льзование ме2f60тформина прот35a4ивопо520aка00fbзано6abe у па34c3циентов с СКФ829c <45 1="" 73="" 2="" 6="" p="">

МЕХАНИЗМ ДЕЙС4803ТВИЯ МЕТФОРМИНА

В мно6abeгочисленных иссfbd3ледованиях у4742стано6abeвлено6abe, что917d ме2f60тформин не6a0d вли89f5яет нa042а секреc776цию инсули89f5нa042а β-клеткой, а окaf12азывает экстрапанкреатическое дейс9156твие. Он вызывает:

  • сн8cbfиж2352ение всасывания углеводов в кишечнике;
  • по520aвышение превращения гл2e7eюкозы в лактат в ж0a7dелудочно6abe-кишечно6abeм тракте (ЖКТ);
  • усиление связывания инсули89f5нa042а с рецепторами;
  • экспрессию генa042а транс5273по520aртера ГЛЮТ-1 (секреция);
  • усиление транспо520aрта гл2e7eюкозы через мембрану в мышцах;
  • перемещение (транслокацию) ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 и989fз плазм3cddенно6abeй мембраны к по520aвер2890хно6abeстно6abeй мембране6a0d в мышцах;
  • сн8cbfиж2352ение глюконе6a0dогене6a0dза;
  • сн8cbfиж2352ение гли89f5когено6abeли989fза;
  • сн8cbfиж2352ение ур5bd3овня тригли89f5церидов и ли89f5по520aпрот35a4еино6abeв ни989fзкой плот35a4но6abeсти;
  • по520aвышение со05efдержания ли89f5по520aпрот35a4еино6abeв высо05efкой плот35a4но6abeсти.

Осно6abeвно6abeй механи989fзм действия ме2f60тформина нa042аправлен нa042а прео7bfaдоление резистентно6abeсти периферических ткане6a0dй к действию инсули89f5нa042а, в осe867обенно6abeсти этоfafd касается мышечно6abeй и печено6abeчно6abeй ткани.

Важно6abeй мишенью для59f5 действия ме2f60тформина я15f0вляется адено6abeзинмон3330офосфат-активируемая прот35a4еинкинa042аза (АМПКb6a09e79) – клеточный эне6a0dргетический сенсо05efр, активирующийся при2a71 метаболи89f5ческом стрессе. Акт8964ивация АМПКb6a0 ингибирует п8fdcродукцию гл2e7eюкозы в пе3eabчени, по520aвышает чувствительно6abeсть к инсули89f5ну и п80efоглощение гл2e7eюкозы мd447ышцами, а так35298320ж2352е вызывает окисл27f8ение жиa495рных кислот35a4. Дл9855я этоfafdй активации не6a0d2febобходимо фосфорили89f5рование треон3330инa042а-172, а ген-супрессо05efр опухоли89f5 LKB10444 я15f0вляется осно6abeвно6abeй от35a4ветственно6abeй кинa042азой. Осно6abeвно6abeй нe098иж2352естоящей целью АМПКb6a0 я15f0вляется мишень рапамицинa042а млекоd1b9питающих (МРМ), кинa042аза, чьe754я активно6abeсть очень важнa042а в процессах кле657bточно6abeго роста и кот35a4орая ингибируется АМПКb6a0f28c, что917d при2a71водит к сb7c1ниж2352ению синтеза белка [7].11f9 АМПКb6a0 мd262ож2352ет б59a7ыть активированa042а фи989fзическими нa042агрузками, гормонa042ами, цитокинa042ами и лекарственными препа5a7dратами [7].11f9 Метформин дозозависимым об0a9bразом активирует время АМПКb6a0f28c, что917d при2a71водит к тормож2352ению продукции гл2e7eюкозы в пе3eabчени, увел7a05ичению по520aглощения ее мd447ышцами, ингибированию ацетил-КоА-карбоксилазы и сb7c1ниж2352ению экспрессии син8f85тетазы жиa495рных кислот35a4 в гепатоцитах крыс [8] и, возможно6abe, увел7a05ичению утили989fзации гл2e7eюкозы в печени через не6a0dзависимые от35a4 инсули89f5нa042а пут9789и [9]. Акт8964ивация АМПКb6a0 ме2f60тформином, по520a всеd1e3й видимости, не6a0d зав4b8aисит от35a4 и989fзмене6a0dния со05efот35a4но6abeшения АМ0aadФ/АТФ [9, 10] благодаря ингибированию кcf66омплекса I митохон3330дриально6abeй дых694fательно6abeй цепи и увел7a05ичению активных форм азот35a4а (RNS) [10, 11]f256. Однa042ако исследование нa042а мышах покaf12азывает, что917d ме2f60тформин мd262ож2352ет инги1e55бировать глюконе6a0dогене6a0dз по520a АМПКb6a0-не6a0dзависимому пут9789и через и989fзмене6a0dния в со05efот35a4но6abeшении АМ0aadФ/АТФ [12].

Одним и989fз возможных меf3d8хани989fзмов антигипергли89f5кемического действия ме2f60тформина я15f0вляется его3a35 вли89f55307яние нa042а инкретино6abeвые пут9789и. В исследовании Maidf648a и со05efавт. у4742стано6abeвлено6abe, что917d ме2f60тформин резко121f по520aвышал уровн2ca8и Гa286ПП-1 у мышей без1a8f со05efпутствующего3a35 введения гл2e7eюкозы, но6abe не6a0d в5adaли89f5ял нa042а другие кc9c3ишечные пептиды, так3529ие каc8beк пептид YY и GIP. П0cd5ри э3284том ме2f60тформин сн8924ижал сcd1dкорость опо520aрожне6a0dния ж2352елудка и улучшал толерантно6abeсть к глюкозе, но6abe этоfafd действие не6a0d б8902ылf975о опо520aсредовано6abe Гa286ПП-1 [13].01ae Эффекта ме2f60тформина нa042а активно6abeсть ДПП-4 не6a0d обнa042аруж2352ено6abe [13].01ae

Метформин и989fзменяет метe775аболи989fзм ж2352елчных кислот35a4, в3c89ли89f5яя нa042а увели89f5чение д36cbыхательно6abeго СО14 и фекал7292ьно6abeго СО14 у бол561bьных СД0cc6 2 типа3f55 по520aсле введения СО1b7f94-гли89f5кохолата [14]. Как по520aка00fbзано6abe в иссfbd3ледованиях нa042а живот35a4ных, вероятно6abe, этоfafd действие связано6abe с уменьшением абсо05efрбции со05ef23d2лей ж2352елчных кислот35a4 в по520aдвздошно6abeй кишке [15]ccce за счет у1eb2меньшения активно6abeго транспо520aрта, не6a0dзависимо от35a4 Na/K-АТФ-азы [16]a997. Это могло б8902ы объяснить ж2352елудочно6abe-кc9c3ишечные эф8262фекты ме2f60тформина и его3a35 гипо520aли89f5пидемические свойства; он3330 мd262ож2352ет б59a7ыть воedbfвлечен в кон3330троль гл2e7eюкозы, т.к. ж2352елчные кислот35a4ы активируют со05efпряж2352енный с G-белком рецептор TGR5bc1e, кот35a4орый мd262ож2352ет сad47тимули89f5ровать высвобождение Гa286ПП-1 и989fз L-клеток [17]. В своем исследовании Pa5fcatti и со05efавт. [18]33cd по520aказали89f5, что917d у пацие5ea2нтов, перене6a0dсших шуeb4fнтирование ж2352елудка, б921bолее выс49dbокие уровн2ca8и ж2352елчных кислот35a4 по520a сравне6a0dнию с пациентами с и989fзб8902ыточным весо05efм или89f5 ожиреcecbнием, и эти уровн2ca8и по520aложительно6abe коррели89f5ровали89f5 с по520aстпрандиальным пиком Гa286ПП-1 и от35a4рицательно6abe – с уровне6a0dм гл2e7eюкозы, что917d по520aдтверждает идею057a о том, что917d ж2352елчные кислот35a4ы могу6242т сad47тимули89f5ровать Гa286ПП-1.

Объяснить сахароснижающий эффеc91eкт ме2f60тформина можно6abe так35298320ж2352е его3a35 вли89f55307янием нa042а и989fзмене6a0dние островковых а6141милоидных от35a4лож2352ений. Известно6abe, что917d от35a4лож2352ение амилоида при2a71водит к уменьшению масс034aы β-клеток, кот35a4орое я15f0вляется об8902ычным при2a71 СД0cc6 2 типа3f55. В исследовании нa042а траadf4нсгенных мышах (экспрессирующих ос6b8cтровковый амилоидный пептид) ме2f60тформин сн8924ижал распростране6a0dнно6abeсть и тяж2352есть островкового амил2fd7оидоза, хот35a4я и не6a0d в5adaли89f5ял нa042а обр552fазование амилоида. Устано6abeвлено6abe, что917d этот35a4 эффеc91eкт мd262ож2352ет б59a7ыть связан с и989fзмене6a0dниями жировой масс034aы телaecbа и секре6f8aции инсули89f5нa042а [19].

Метформин об8902ычно6abe с699fнижает Hbc723A1c нa042а 1–1,56a55% и имеет прев081cосходные по520aказатели89f5 без1a8fопасно6abeсти, но6abe есть существеннa042ая разнd2e0ица в том, каc8beк хорошо пациенты реаc513гируют нa042а него3a35 [20,cb55 21]. В не6a0dдавних иссfbd3ледованиях у4742стано6abeвлено6abe, что917d гене6a0dтические факторы вл2271ияют нa042а гли89f5кемический от35a4вет нa042а ме2f60тформин [53bb22]. Проведено6abe трех6748ступенчатое общегено6abeмно6abeе исследование ассо05efциации (Gefeb0nome-Wide Association Studies – GWAS), включающее 13 123 участника разли89f5чно6abeго происхождения. С-ал0adcлель rs87215192675 в интроне6a0d SL1759C2A2, кот35a4орый кодирует трансc7ccпо520aртер гл2e7eюкозы ГЛЮТ-2 и связан со05ef сниж2352е6afaнием Hbc723A1c, я15f0вляется гла67ceвным выраж2352ением локус коли89f572a8чественных при2a71знa042аков для59f5 SLC15e22A2 в 1226 образ301aцах печени человека, преba6fдпо520aлагая ключевую роль для59f5 печено6abeчно6abeй ГЛЮТ-2 в регуляции действия ме2f60тформина. Полученные данные пред1cceпо520aлагают, что917d rs87215192675 марк0a4cирует гене6a0dтический дефект в метe775аболи989fзме гл2e7eюкозы при2a71 СД0cc6 2 типа3f55, кот35a4орый уменьшается при2a71 лечен7829ии ме2f60тформином. Выявленa042а нa042адежнa042ая связь ме5996жду rs87215192675 и ме2f60тформин-индуцированным сниж2352е6afaнием ур5bd3овня Hbc723A1c в большой по520aл69edиэтнической когорте. Учитывая вз777dаимосвязь ме5996жду rs87215192675 и Hbc723A1c нa042а фоне6a0d терапии ме2f60тформином, и989fзучено6abe фармакогене6a0dтическое вли89f55307яние rs87215192675 у 2654 у4e15частников, по520aлучавших препараты сульфон3330илмочевины, еще одно6abeго распростране6a0dнно6abeго класса прот35a4иводиабетических препа7f75ратов. Как и у по520aльзователей ме2f60тформина, С-ал0adcлель б8902ыла так35298320ж2352е связанa042а с б921bолее в8b7bысо05efким исходным уровне6a0dм Hbc723A1c. Однa042ако, в от35a4ли89f5чие от35a4 по520aльзователей ме2f60тформина, С-ал0adcлель оставалась связано6abeй с б921bолее в8b7bысо05efким Hbc723A1c. Таким об0a9bразом, св6989язи ме5996жду rs87215192675, уровне6a0dм Hbc723A1c и при2a71емом препаратов сульфон3330илмочевины не6a0d устано6abeвлено6abe [23258b–26]. Метформин осe867обенно6abe реком8a0eендуется для59f5 ле9e0fчения диаe1f5бета у ли89f5ц, стра8a52дающих ожиреcecbнием, вследствие его3a35 благопри2a71ятно6abeго воздействия нa042а вес телaecbа. В св6989язи с эfd6aтим б8902ылf975о проведено6abe иссfcccледование, целью кот35a4орого б8902ылf975о определи89f5ть, от35a4ли89f5чается ли89f5 фармакогене6a0dтическое вли89f55307яние rs87215192675 по520a индексу масс034aы телaecbа (ИМТ9620). ИМТ9620 б8902ыл связан со05ef сниж2352е6afaнием Hbc723A1c, но6abe не6a0d с генот35a4ипо520aм rs87215192675 (р=0,52). Регули89f5ровка ИМТ9620 не6a0d ос33deлабляла нa042аблюдаемый фармакогене6a0dтический эффеc91eкт rs87215192675 [27–29]. Данно6abeе исследование по520aдтвердило вли89f55307яние ме2f60тформина нa042а сн8cbfиж2352ение Hbc723A1c. Измене6a0dние ур5bd3овня Hbc723A1c нa042а фоне6a0d терапии ме2f60тформином ос4520уществлялось за счет его3a35 св6989язи с генот35a4ипо520aм rs87215192675. В ходе201f иссfbd3ледования не6a0d б8902ылf975о от35a4мечено6abe взаимосв6989язи ме5996жду ИМТ9620 и rs87215192675, но6abe б8902ылf975о у4742стано6abeвлено6abe, что917d масса телaecbа не6a0d вли89f5яет нa042а действие rs87215192675 в от35a4но6abeшении метe775аболи989fзма гл2e7eюкозы. Таким об0a9bразом, даb66dж2352е при2a71 нa042азнa042ачении ме2f60тформина пациентам, не6a0d сe2d3традающим ожиреcecbнием, будет дос7c06тигнуто ул2143учшение углеводно6abeго обменa042а за счет св6989язи ме2f60тформина с генот35a4ипо520aм rs87215192675. Действие ме2f60тформина реали989fзуется нa042а гене6a0dтическом уровне6a0d, что917d ли89f5шний раз по520aдтверждает уникально6abeсть данно6abeго препа5a7dрата и от35a4крывает но6abeвые возможно6abeсти к его3a35 при2a71мене6a0dнию.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФ6418ЕКТЫ МЕТФОРМИНА

В резу2302льтате вли89f5яния нa042а метe775аболи989fзм гл2e7eюкозы (ул9ae9учшение утили989fзации гл2e7eюкозы ткаccc1нями, уменьшение продукции гл2e7eюкозы печенью и тbad7ормож2352ение всасывания гл2e7eюкозы в тон3330ком кишечнике) ме2f60тформин эффеc91eктивно6abe с699fнижает уров85f2ень гл2e7eюкозы кр0bb7ови каc8beк нa042атощак, так3529 и по520aсле пищевой нa042агрузки. Т.к. препарат не6a0d окaf12азывает стимули89f5рующего3a35 вли89f5яния нa042а секреc776цию инсули89f5нa042а, лечение ме2f60тформином не6a0d со05efпровождается рf766иском раdcf7звития гипо520aгли89f5кемических со05efстояний и увели89f5чением масс034aы телaecbа. Напрот35a4ив, ме2f60тформин спо520aсо05efбствует стабили989fзации и даb66dж2352е не6a0dкот35a4орому сb7c1ниж2352ению масс034aы у бол561bьных с о7620жирением. Сниж2352ение апп5735етита при2a71 регулярно6abeм при2a71еме ме2f60тформина ведет к уменьшению пот35a4ребления пищиf037. Такж2352е по520aлагают, что917d один и989fз меf3d8хани989fзмов ано6abeрексигенно6abeго действия препа5a7dрата связан с его3a35 вли89f55307янием нa042а метe775аболи989fзм Гa286ПП-1.

Крda4dоме того, ме2f60тформин окaf12азывает вли89f55307яние и нa042а метe775аболи989fзм ли89f5пидов [30da8a–32]. Препарат обладает спо520aсо05efбно6abeстью снижать нa042а 10–ed7730% окисл27f8ение свободных жиa495рных кислот35a4. Исследованиями по520aa7fdследних лет доказано6abe, что917d ме2f60тформин с699fнижает со05efдержание в кр0bb7ови холестеринa042а, тригли89f5церидов, ли89f5по520aпрот35a4еидов ни989fзкой плот35a4но6abeсти, тем самыe178м уменьшая рf766иск раdcf7звития тяж2352елых сердечно6abe-со05efсудистых осложне6a0dний. Кардиопрот35a4ективные эф8262фекты ме2f60тформина связаны с его3a35 вли89f55307янием нa042а эндот35a4ели89f5альную функцию, со05efсудистую реактивно6abeсть, систему гемостаза и реологию кр0bb7ови и др. [33–35].

Следует от35a4метить, что917d, по520aдавляя по520aвышенную а029eдгезию мон3330оцитов к эндот35a4ели89f5ю со05efсудов, ли89f5по520aидоз, ме2f60тформин вли89f5яет нa042а пуск4c17овые механи989fзмы раdcf7звития атеросклерот35a4ического по520aраж2352ения [36, 37dac1]. Препарат обладает спо520aсо05efбно6abeстью не6a0d только торм4352озить агрегацию тромбоцитов, но6abe и снижать рf766иск образования тромбов [37–39].

Сведения о вли89f5янии ме2f60тформина нa042а уров85f2ень артериально6abeго давлb396ения (АДfb8c) достаточно6abe прот35a4иворечивы. D. Giugliano и со05efавт. (1993) от35a4метили89f5 знa042ачимый гипот35a4ензивный эффеc91eкт ме2f60тформина у бол561bьных артериально6abeй гипертензией с о7620жирением и СД0cc6 2 типа3f55. Однa042ако O. Snorgaard и со05efавт. (1997) не6a0d обнa042аружили89f5 вли89f5яния ме2f60тформина нa042а уров85f2ень АДfb8c у бол561bьных каc8beк с но6abeрмально6abeй, так3529 и с и989fзб8902ыточно6abeй массо05efй телaecbа.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТФОРМИНА

Наиб921bолее по520aлно6abe данa042а оценка ме2f60тформину в сравне6a0dнии с другими видами ле9e0fчения в Британском проспективно6abeм исследовании сахарно6abeго диаe1f5бета (UKP2201DS), в кот35a4орое включали89f5 па34c3циентов с впервые выявл8104енным СД0cc6 2 типа3f55 с 1977 г. по520a 1991 г. В cbc6исследовании при2a71няли89f5 участие 5102ff7d пациента с впервые выявл8104енным СД0cc6 2 типа3f55: 59% мужчин и 41% ж2352енщин, с ИМТ9620 28 кг/м2, гли89f5кемией нa042атощак (медианa042а) 14eb21,5 ммоль/л, НвА1с (медианa042а) 9,1%. Повышенно6abeе АДfb8c документировано6abe у 39% па34c3циентов. Осно6abeвнa042ая идея055a UKP2201DS заключалась в и989fзучении вли89f5яния гипергли89f5кемии, по520aвышенно6abeго ур5bd3овня АДfb8c и осно6abeвных меd141тодов их коррекции нa042а раз968bвитие осложне6a0dний СД0cc6. Все исследование со05efстояло и989fз двух ч700dастей: 1. исследование кон3330троля гли89f5кемии; 2. исследование кон3330троля АДfb8c. Исследование кон3330троля гли89f5кемии имело двеcbb4 задачи: 1. оd09dценить, мd262ож2352ет ли89f5 ул2143учшение ур5bd3овня гл2e7eюкозы кр0bb7ови при2a71 СД0cc6 2 типа3f55 предот35a4вратить раз968bвитие кли89f5нических осложне6a0dний з8469аболевания; 2. оd09dценить, имеет ли89f5 каc8beкие-ли89f5бо специфические преим01d9уществали89f5 не6a0dдостатки) т6086ерапия препа5a7dратами сульфон3330илмочевины (I или89f5 II гене6a0dрации), инсули89f5но6abeм или89f5 ме2f60тформином. Заe166 3 года нa042а ме2f60тформине б8902ылf975о дос7c06тигнуто так3529ое ж2352е сн8cbfиж2352ение ур5bd3овня гл2e7eюкозы пла0af9змы нa042атощак (ГПН) и Н434dbA1c, каc8beк и нa042а прои989fзводных сульфон3330илмочевины или89f5 инсули89f5не6a0d. Крda4dоме того, ме2f60тформин сн8924ижал уров85f2ень инсули89f5нa042а пла0af9змы нa042атощак и не6a0d вызывал нa042абора ве30abса [40]. На фоне6a0d терапии ме2f60тформином от35a4меченa042а меньшая ча7c94стота гипо520aгли89f5кемических эпи989fзодов по520a сравне6a0dнию с препа5a7dратами сульфон3330илмочевины и инсули89f5но6abeм, но6abe большая по520a сравне6a0dнию с диетот35a4ерапией [47e5a1]. Десятилетний анa042али989fз по520aказал [21], что917d ме2f60тформин дает со05efпо520aставимый с другими группами гли89f5кемический кон3330троль без1a8f знa042ачимых разли89f5чий в массd5aaе телaecbа, но6abe при2a71 б921bолее ни989fзком уровне6a0d инсули89f5нa042а пла0af9змы нa042атощак и меньшей ча7c94стоте гипо520aгли89f5кемических эпи989fзодов при2a71 сравне6a0dнии с прои989fзводными сульфон3330илмочевины и инсули89f5но6abeм.

П0cd5ри оц7990енке вли89f5яния терапии нa042а раз968bвитие осложне6a0dний СД0cc6 в гd485руппе ме2f60тформина б8902ыл ниж2352е рf766иск лe3e8юбой связанно6abeй с СД0cc6 коне6a0dчно6abeй точкe4baи (32%): связа289fнных с диабетом смертей (42%e351), общей смертно6abeсти (36fd66%), инфаркта миокарда (39c521%) и все4ab0х макросо05efсудистых заболеваний (30%) при2a71 сравне6a0dнии с группо520aй диетот35a4ерапии. В гd485руппе ме2f60тформина по520a сравне6a0dнию с группо520aй традицион3330но6abeй терапии от35a4мечен б921bолее ни989fзкий рf766иск прогa9d1рессирования ретино6abeпатии, в от35a4но6abeшении не6a0dфропатии существенных разли89f5чий не6a0d выявлено6abe. П0cd5ри проведении сравне6a0dния с группами прои989fзводных сульфон3330илмочевины и инсули89f5нa042а в гd485руппе ме2f60тформина достоверно6abe б921bолее ни989fзкими б8902ыли89f5fc97 только рf766иски связа289fнных с диабетом коне6a0dчных точек и смертно6abeсти от35a4 все4ab0х при2a71чин [21]. Преимущества ме2f60тформина оценивали89f5сь только у па34c3циентов с и989fзб8902ыточным весо05efм. В резу2302льтате нa042аблюдательно6abeго ретроспективно6abeго исслfbf5едования, и989fзучавшего3a35 базу дан8dedных пацие5ea2нтов, по520aлучавших ме2f60тформин или89f5 прои989fзводные сульфон3330илмочевины не6a0d мене6a0dе 6 мес [42], по520aсле проведения гли89f5кемического кон3330троля и связа289fнных с диабетом осложне6a0dний б8902ыл сделан вывод о том, что917d ме2f60тформин мd262ож2352ет б59a7ыть так3529 ж2352е эффеc91eктивен, каc8beк и сульфон3330илмочевинa042а у па34c3циентов с о7620жирением и без1a8f него3a35. Таким об0a9bразом, UKP2201DS по520aказало, что917d ме2f60тформин я15f0вляется столь ж2352е эффеc91eктивным в от35a4но6abeшении гли89f5кемического кон3330троля, каc8beк прои989fзводные сульфон3330илмочевины и инсули89f5н, с б921bолее ни989fзким рf766иском гипо520aгли89f5кемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмот35a4ря нa042а то,131a что917d препарат испо520aльзуется в кли89f5нической праb3f6ктике уж2352е б921bолее 50 лет и достаточно6abe хорошо и989fзучен, иссfbd3ледования по520aa7fdследних лет от35a4крывают его3a35 но6abeвые гf8b5рани, по520aдтверждая тем самыe178м его3a35 исключительно6abeсть.

Список литературы

  1. De Fronzo R.A. Metformin. The gold standard. A scientific handbook. Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. 2007. P. 37.
  2. American diabetes association. Standards of medical care in diabetes – 2017. Diabetes Care. 2017.
  3. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B., Knowler W.C., Marcovina S.M., Orchard T.J., Bray G.A., Schade D.S., Temprosa M.G., White N.H., Crandall J.P. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:1754–61.
  4. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S., Segal J.B., Wilson L.M., Chatterjee R., Marinopoulos S.S., Puhan M.A., Ranasinghe P., Block L., Nicholson W.K., Hutfless S., Bass E.B., Bolen S. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med. 2011;154(9):602–13.
  5. U.S. Food and Drug Administration. Metformincontaining drugs: drug safety communication – revised warnings for certain patients with reduced kidney function
  6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып. М., 2015.
  7. Luo Z., Zang M., Guo W. AMPKas a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010;6:457–70.
  8. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest. 2001;108(8):1167–74.
  9. Yoshida T., Okuno A., Tanaka J., Takahashi K., Nakashima R., Kanda S., Ogawa J., Hagisawa Y., Fujiwara T. Metformin primarily decreases plasma glucose not by gluconeogenesis suppression but by activating glucose utilization in a non-obese type 2 diabetes Goto-Kakizaki rats. Eur. J. Farmacol. 2009;623(1–2):141–7.
  10. Zou M.H., Kirkpatrick S.S., Davis B.J., Nelson J.S., Wiles W.G., Schlattner U., Neumann D., Brownlee M., Freeman M.B., Goldman M.H. Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic drug metformin in vivo. Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J. Biol. Chem. 2004;279:43940–51.
  11. Fujita Y., Hosowaka M., Fujimoto S., Mukai E., Abudukadier A., Obara A., et al. Metformin suppressis hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levers through reactive nitrogen species in mice. Diabetologia. 2010;53:1472–81.
  12. Foretz M., Hebrard S., Leclerc J., Zarrinpashnen E., Soty M., Mitheux G., Sakamoto K., Andreelli F., Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J. Clin. Inverst. 2010;120:2355–69.
  13. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339–49.
  14. Scarpello J.H., Hodgson E., Howlett H.C. Effect of metformin on bile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 1998;15:651–6.
  15. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C.J. Differential effects of metformin on bile salt absorption from the jejunum and ileum. Diabetes Obes. Metab. 2003;5:120–5.
  16. Carter D., Howlett H.C., Wiernsperger N.F., Bailey C. Effects of metformin on bile salt transport by mono layers of human intestinal Caco-2 cells. Diabetes Obes. Metab. 2002;4:424–7.
  17. Thomas C., Oloiello A., Noriega L., Strehlr A., Оury J., Rizzo G., Macchiarulo A., Yamamoto H., Mataki C., Pruzanski M., Pellicciari R., Auwerx J., Schoonjans K. TGR5-mediaifd bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell. Metab. 2009;10:167–77.
  18. Patti M.E., Houten S.M., Bianco A.C., Bernier R., Larsen P.R., Holst J.J., et al. Serum bile acids are higher is humans with prior gastric bypass potential contribution to improved glucose and lipid metabolism. Obesity (Silver Spring). 2009;17:1671–7.
  19. Hull R.L., Shen Z.P., Waits M.R., Kodama L., Carr D.B., Utzschneider K.M., Zraika S., Wang F., Kahn S.E. Long-term treatment with rosiglitaione and metformin reduces the extent of, but does not prevent, islet amyloid deposition in mice expressing the gene for human islet amyloid polypeptide. Diabetes. 2005;54(7):2235–44.
  20. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1995;333:541–9.
  21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–65.
  22. Zhou K., Donnelly L., Yang J., Li M., Deshmukh H., Van Zuydam N., Ahlqvist E.; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Spencer C.C., Groop L., Morris A.D., Colhoun H.M., Sham P.C., McCarthy M.I., Palmer C.N., Pearson E.R. Heritability of variation in glycaemic response to metformin: a genome-wide complex trait analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):481–7.
  23. van Leeuwen N., Nijpels G., Becker M.L., Deshmukh H., Zhou K., Stricker B.H., Uitterlinden A.G., Hofman A., van ‘t Riet E., Palmer C.N., Guigas B., Slagboom P.E., Durrington P., Calle R.A., Neil A., Hitman G., Livingstone S.J., Colhoun H., Holman R.R., McCarthy M.I., Dekker J.M., ‘t Hart L.M., Pearson E.R. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55:1971–7.
  24. GoDARTS and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group Wellcome Trust Case Control Consortium 2 & MAGIC investigators. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat. Genet. 2011;43:117–20.
  25. Zhou K., Donnelly L., Burch L., Tavendale R., Doney A.S., Leese G., Hattersley A.T., McCarthy M.I., Morris A.D., Lang C.C., Palmer C.N., Pearson E.R. Loss-of-function CYP2C9 variants improve therapeutic response to sulfonylureas in type 2 diabetes: a Go-DARTS study. Clin. Pharmacol. Ther. 2010;87:52–6.
  26. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–53.
  27. Diabetes Prevention Program Research Group Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012;35:731–7.
  28. Diabetes Prevention Program Research Group 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677–86.
  29. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Kravitz B.G., Lachin J.M., O’Neill M.C., Zinman B., Viberti G. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N. Engl. J. Med. 2006;355:2427–43.
  30. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology. 2004;55(6):3145–52.
  31. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab. 2003;29:6S71–6.
  32. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes Metab. 2003;29:6S36–43.
  33. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., André P., Vague P., Juhan-Vague I. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabetes Care. 1998;21(11):1967–75.
  34. Davis B.J., Xie Z., Viollet B., Zou M.H. Activation of the AMP–activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006;55(2):496–50.
  35. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first–degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. Diabetes Care. 2006;29(5):1083–9.
  36. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N. Engl. J. Med. 1996;334:574–9.
  37. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Meteb. 2003;29:6S45–52.
  38. Jadhav S., Ferrell W., Greer I.A. at al. Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48(5):956–63.
  39. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats. Hypertension. 2000;35:108–12.
  40. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes fol- lowed for three years. BMJ. 1995;310:83–8.
  41. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Holman R.R. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:UKPDS73. J. Diabetes Complications. 2006;20:395–401.
  42. Ong C.R., Molyneaux L.M., Constantino M.I., Twigg S.M., Yue D.K. Long-term efficacy of metformin therapy in monobese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2361–4.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юльевна Демидова, д.м.н., профессор; профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования». Адрес: 125315, г. Москва,
ул. Часовая, д. 20. Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Ирина Николаевна Дроздова, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Адрес: 125315, г. Москва, ул. Часовая, д. 20.
Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: docdrozdova@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также