Метформин предупреждает развитие фибрилляции предсердий

В настоящее время рассматривается практика перепрофилирования лекарственных препаратов, предназначенных для лечения одной нозологии, в качестве средства для лечения новых заболеваний или состояний. Так, метформин как производное бигуанида (диметилбигуанид), предназначенный как гипогликемическое средство для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, показывает эффективность в предупреждении и лечении фибрилляции предсердий (ФП). Накоплено множество данных, свидетельствующих о различных эффектах метформина помимо гипогликемического действия, в частности кардиопротективное.
В основе кардиопротекции лежит активация 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), что помогает сохранять/генерировать АТФ, предотвращать некроз/апоптоз, уменьшать окислительный стресс и воспаление. В экспериментальных работах показано, что метформин предотвращает неблагоприятное структурное и электрическое ремоделирование предсердий, предупреждая развитие ФП. Проведено несколько когортных исследований, в которых у пациентов, применявших метформин, отмечается снижение риска развития эпизодов ФП и увеличение выживаемости, а при сравнении с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндион, ингибиторы α-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) именно в группе метформина наблюдался значимо меньший риск развития ФП. По результатам транскриптомного анализа для метформина получены данные, демонстрирующие препарат в качестве кандидата на перепрофилирование препарата для лечения ФП. На данном этапе первостепенное значение имеют дальнейшие исследования надлежащего качества для выяснения положительного влияния метформина на сердечные аритмии.

Введение

Метформин как производное бигуанида (диметилбигуанид) был основным препаратом в гипогликемическом лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с 1950-х гг. С тех пор накоплено множество данных, свидетельствующих о различных эффектах метформина помимо гипогликемического действия. Так, метформин препятствует развитию эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, улучшает гемостаз, благоприятно воздействует на факторы риска (липиды, массу тела, артериальное давление), а также оказывает положительное влияние на защиту сердечно-сосудистой системы [1, 2]. В известном Британском проспективном исследовании UKPDS длительное лечение метформином показало снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при СД2 в большей степени, чем другие сахароснижающие препараты, предполагая, что протективное действие метформина выходит за рамки контроля гликемии [3].

Впервые в мета-анализе 35 крупных долгосрочных рандомизированных клинических исследований (РКИ, n=18 472), изучавших сердечно-сосудистые исходы, установлено преимущество применения метформина по снижению риска сердечно-сосудистых событий (относительный риск [OР]=0,79; p=0,031) и смертности (OР=0,801; p=0,076) по сравнению с плацебо/отсутствием терапии, и особая польза влияния метформина наблюдалась в более длительных исследованиях (≥52 недель) [4].

В одном из последних мета-анализов 40 РКИ (n=1 066 408) также показано значимое снижение риска сердечно-сосудистой и общей смертности, сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ОР=0,81, ОР=0,67 и ОР=0,83 соответственно; р<0,00001) [5].

Было предложено несколько механизмов кардиопротективного эффекта метформина. Среди них: активация 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) и увеличение соотношения AMP:ATP посредством ингибирования митохондриального комплекса 1, увеличение фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота в кардиомиоцитах с увеличением продукции оксида азота, активация протеинкиназы C, которая воздействует на митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы (K+-АТФ); активация пути NF-kB в сосудистой стенке, который помогает сохранять/генерировать АТФ, предотвращать некроз/апоптоз, уменьшать окислительный стресс, уменьшать воспаление и предотвращать атеросклероз [6–8].

Метформин и фибрилляция предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, известна своим прогрессирующим характером и повышенным риском инсульта [9]. Показано, что специфические стрессоры, такие как сердечная недостаточность, СД, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ожирение или генетическая предрасположенность, вызывают дилатацию предсердий, интерстициальный фиброз и укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий. Повышенное давление в предсердиях при сердечной недостаточности приводит к дилатации и фиброзу предсердий, что является структурным субстратом ФП. Было продемонстрировано, что инсулинорезистентность и СД вызывают структурное, электрическое, электромеханическое и вегетативное ремоделирование предсердий, которые впоследствии становятся аритмогенными субстратами ФП [10]. К механизмам, участвующим в развитии фиброза предсердий на клеточном уровне, относятся увеличение уровня трансформирующего фактора роста TGF-β, экспрессия фактора роста соединительной ткани, увеличение продукции супероксида, аномальная активация белков, связанных с гомеостазом кальция, при этом повышенный кальциевый ток L-типа и снижение натриевого тока могут приводить к увеличению продолжительности потенциала действия, увеличению дисперсии предсердного эффективного рефрактерного периода и замедлению проводимости [11]. В результате сочетание фиброза предсердий и задержки проводимости приводит к разъединению возбуждения и сокращения, способствуя развитию ФП.

И наоборот, наличие ФП способствует усугублению сердечной недостаточности из-за нерегулярного наполнения желудочков, потери сокращения предсердий и неблагоприятному структурному ремоделированию левого предсердия, включая миолиз, отложение гликогена, обеспечивая возникновение порочного круга и сохранение ФП [12].

В экспериментальных условиях показано, что метформин предотвращает неблагоприятное структурное и электрическое ремоделирование предсердий путем ослабления миолиза, снижения образования внутриклеточных активных форм

Леонова М.В.