«Метотрексатовое легкое»: взгляд на проблему сегодня

Метотрексат обладает потенциальным пневмопатическим действием, являясь основным лекарственным средством для лечения ревматоидного артрита (РА). «Метотрексатовое легкое» относится к редким осложнениям терапии метотрексатом, но характеризуется достаточно высоким уровнем летальности. Диагноз метотрексатовой пневмопатии (М-пневмопатии) основывается на интеграции клинических и радиологических данных, является диагнозом исключения. В клинической практике достаточно сложно разграничить М-пневмопатию от поражения легких при РА и инфекционных осложнений без проведения детального обследования. «Триада» из метотрексата, интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и РА служит предметом дискуссий и разногласий на протяжении многих лет. С одной стороны, имеются данные об увеличении риска М-пневмопатии у пациентов с предшествовавшим ИЗЛ, с другой – накапливаются результаты исследований, свидетельствующих о протективном действии метотрексата в отношении риска ИЗЛ у больных РА.

Введение

За последние десятилетия метотрексат признан «золотым» стандартом лечения ревматоидного артрита (РА) и некоторых других форм артрита, а также аутоиммунных заболеваний [1, 2].

Впервые он был использован в лечении РА и псориаза в 1951 г. после его разработки в конце 1940-х гг. в качестве химиотерапевтического средства злокачественных новообразований. Однако ему уделялось мало внимания в терапии ревматических заболеваний, пока в начале 1980-х не было опубликовано серии случаев, описывающих его эффективное использование при РА [3].

Краткосрочные рандомизированные исследования в середине 1980-х гг. подтвердили его эффективность при РА, а последующие долгосрочные наблюдения показали, что ответ был стойким, а токсичность управляемой. Все это способствовало широкому использованию метотрексата в качестве терапии первой линии и признанию его стандартом лечения РА во всем мире [3, 4].

Несмотря на появление множества новых препаратов в ревматологии в последние годы, в т.ч. таргетной биологической терапии, метотрексат остается основой лечения РА благодаря его доступности и оптимальному профилю соотношения эффективности и безо-пасности [1].

Метотрексат используют как в качестве монотерапии первой линии пациентов, ранее не получавших модифицирующие препараты, так и в составе комбинированной терапии в сочетании с другими традиционными или биологическими модифицирующими антиревматическими препаратами при недостаточном ответе на метотрексат для максимального терапевтического эффекта [5–7], однако даже низкие дозы препарата не лишены лекарственно-индуцированной пневмопатии.

Эпидемиология

Потенциальные побочные эффекты, связанные с метотрексатом, привлекают значительное внимание, поскольку они считаются основной причиной отмены препарата [8]. Наиболее частые побочные реакции, связанные с метотрексатом, – это желудочно-кишечные проявления и гепатотоксичность. Поражение легких встречается значительно реже и характеризуется тенденцией к снижению в последние десятилетия [9]. Частота метотрексатового пневмонита варьируется, по данным разных исследований, от 0,3 до 11,6% [10, 11] в зависимости от использованной методологии и критериев диагностики «метотрексатового легкого». Точную частоту метотрексатовой пневмопатии (М-пневмопатии) определить невозможно ввиду сопутствующей потенциально пневмотоксичной терапии, а также возможных легочных проявлений основного ревматологического заболевания [9, 12].

По данным литературы, М-пневмо-патия характеризуется достаточно высокой летальностью, варьирующейся в диапазоне от 11 до 30% [13–16]. Кроме того, показано, что на уровень смертности может влиять продолжительность терапии и именно ранние сроки применения препарата требуют пристального внимания к пациентам. Так, при анализе 56 случаев М-пневмопатии у больных РА показано, что смертность была выше среди пациентов, у которых развился пневмонит на фоне лечения метотрексатом в течение <6 месяцев, по сравнению с пациентами, лечившимися в течение более длительного периода времени [16].

В связи с этим потенциальные побочные эффекты требуют информированности и настороженности со стороны как врачей, так и пациентов при использовании этого препарата [1].

Патогенез и патологические варианты

В отличие от препаратов с дозозависимыми механизмами пневмопатии, такими как амиодарон или блеомицин, при использовании метотрексата легочная токсичность может развиваться при лечении как высокими, так и низкими дозами препарата, что свидетельствует о реакции гиперчувствительности, не связанной с антагонизмом фолиевой кислоты [17]. Соответственно, М-пневмопатия не связана с дефицитом фолиевой кислоты и может возникать при относительно низких дозах (<20 мг в неделю), которые обычно и используются в практике ведения пациентов с РА [18, 19].

Механизмы патологического влияния метотрексата на легкие изучены недостаточно. Обсуждается несколько возможных патогенетических механизмов М-пневмопатии, включая прямую легочную токсичность препарата, гиперчувствительность, иммуносупрессию и измененную экспрессию цитокинов, способствующих воспалительному ответу легких и повреждению тканей [1, 20, 21]. Большинство исследователей полагают, что М-пневмопатия индуцирована реакцией гиперчувствительности IV типа, с чем связаны лихорадка, периферическая эозинофилия, увеличение CD4 клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), а также инфильтрация мононуклеарными клетками и формирование гранулематозного воспаления в легких [10, 12, 22, 23]. Вместе с тем существует предположение и о прямой пневмотоксичности метотрексата, опосредованной повреждением альвеолярного эпителия и последующим формированием фиброза легких с уменьшением количества альвеолярных эпителиальных клеток и увеличением фибробластных клеток в легочной ткани [24].

Выделяют два фенотипа М-пневмо-патии: 1-й фенотип возникает на ранних сроках приема метотрексата (<6 месяцев) с преобладанием нейтрофилов, формированием фиброзных изменений в легких и высоким уровнем смер...

И.Н. Трофименко, Б.А. Черняк