Микро-РНК как потенциальные неинвазивные маркеры в диагностике онкологических заболеваний мочеполовой системы

29.04.2016
782

Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук; Башкирский государственный университет, кафедра генетики и фундаментальной медицины; Башкирский государственный медицинский университет, кафедра урологии, Уфа

Малые некодирующие РНК (микро-РНК) участвуют практически во всех биологических механизмах канцерогенеза. Благодаря своей относительной стабильности в биологических жидкостях они являются перспективным биомаркером для диагностики и прогноза онкологических заболеваний. Данный обзор посвящен анализу микро-РНК как возможных диагностических маркеров онкологических заболеваний мочеполовой системы. Обсуждаются вопросы происхождения микро-РНК в жидкостях организма, их устойчивости и применения в качестве потенциального нового класса биомаркеров в медицине.

Введение. Онкоурологические заболевания, наиболее частыми нозологическими формами которых являются рак предстательной железы (РПЖ), почечноклеточный рак (ПКР), рак мочевого пузыря (РМП), составляют почти одну четвертую всех злокачественных новообразований человека и остаются одной из наиболее важных проблем клинической медицины, несмотря на успехи, достигнутые в хирургических, химиотерапевтических и радиологических методах лечения. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них неуклонно растут. Злокачественные новообразования предстательной железы в 2013 г. составили 12,1% от всех злокачественных новообразований мужского населения и заняли 2-е ранговое место в структуре онкологической заболеваемости, уступив лишь опухолям бронхолегочной системы [1]. Абсолютное число людей с впервые в жизни установленным диагнозом «рак предстательной железы» в России в течение десятилетия (2003–2013) ежегодно стабильно росло, достигнув к 2013 г. уровня в 31 569 заболевших. Показатель первичной заболеваемости РПЖ за 2003–2013 гг. увеличился более чем вдвое, прирост его составил +127,42%. Значительно меньший прирост первичной заболеваемости наблюдался для злокачественных новообразований мочевого пузыря и почки, составив +11,83 и +34,47% соответственно.

В настоящее время диагностика и мониторинг онкоурологических заболеваний основываются на стандартных методах диагностики, включая цистоскопию, цитологию мочи, экскреторную урографию, УЗИ. Многие из них трудоемки, инвазивны, а также недостаточно чувствительны и специфичны. Для диагностики РПЖ проводят определение в сыворотке крови специфического антигена простаты (ПСА) – единственного широко используемого маркера на сегодняшний день. Доступных прогностических и диагностических маркеров для ПКР и РМП, обладающих сопоставимой с ПСА диагностической силой, на данный момент не существует. Традиционные методы диагностики имеют ряд недостатков, таких как инвазивность, длительность обработки материала, необходимость повторных процедур, недостаточная специфичность и чувствительность. Например, цитоскопия обладает 90%-ной чувствительностью, однако процедура инвазивна и не всегда обеспечивает постановку окончательного диагноза. Цитологическое исследование мочи в настоящее время остается стандартной неинвазивной процедурой для раннего диагностирования заболевания с последующим наблюдением, но ее использование ограничено низкой чувствительностью. С учетом всего вышеизложенного необходимо введение простого, неинвазивного, достаточно чувствительного и специфичного метода, который позволит проводить диагностику заболеваний на ранних стадиях, а также прогнозировать их течение. Эти требования могут быть выполнены посредством диагностического подхода, основанного на анализе микро-РНК в моче. Молекулы микро-РНК также привлекательны в качестве терапевтических мишеней для пациентов со злокачественными новообразованиями, что обусловлено их участием в регуляции функционирования ключевых молекул и сигнальных путей, ассоциированных с механизмами онкогенеза, а также постоянством концентрации молекул в биологических жидкостях человека.

Микро-РНК как возможный диагностический маркер онкологических заболеваний мочеполовой системы

Микро-РНК представляют собой семейство коротких, от 18 до 25 нуклеотидов, некодирующих РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне путем воздействия на 3'-нетранслируемые области мРНК по принципу комплементарности. В результате происходит деградация мРНК и ингибирование трансляции белкового продукта. Способность микро-РНК ингибировать трансляцию онкогенов и опухолевых супрессоров предполагает их вовлеченность в процесс канцерогенеза. На сегодняшний день известно около 2000 микро-РНК человека, для каждой из которых существует несколько генов-мишеней [2]. Среди них гены, участвующие в дифференцировке клеток, апоптозе, клеточной пролиферации. В связи с этим микро-РНК могут оказывать влияние на процесс возникновения и развития опухоли. Современные исследования позволяют предположить, что микро-РНК могут служить биомаркерами при онкоурологических заболеваниях мочеполовой системы, таких как рак мочевого пузыря, предстательной железы и почки.

Анализ профилей экспрессии микро-РНК может использоваться для молекулярной классификации рака по аналогии с ДНК-микрочипами и профилями мРНК [3]. При некоторых онкоурологических заболеваниях обнаружены специфичные профили экспрессии микро-РНК, позволяющие осуществлять раннюю диагностику, прогноз заболевания, а также предсказывать ответ на терапию [4]. Микро-РНК также обнаруживаются в сыворотке крови и плазме, демонстрируя не только чрезвычайно высокую степень стабильности [5], но и при некоторых солидных формах рака хорошие аналитические характеристики [6]. За последние два года получено немало доказательств, подтверждающих наличие микро-РНК в моче пациентов с РПЖ, ПКР и уротелиальными опухолями [7].

Секреторные микро-РНК в различных жидкостях организма

Бо...

Список литературы

1. Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Malignancies in Russia in 2013 (morbidity and mortality). M.: MNIOI im. P.A. Gertsena filial FGBU «FMITs im. P.A. Gertsena» Minzdrava Rossii. 2015:4–15. Russian (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году

2. Peterson S.M., Thompson J.A., Ufkin M.L., Sathyanarayana P., Liaw L., Congdon C.B. Common features of microRNA target prediction tools. Front Genet. 2014;5:23.

3. Lu J., Getz G., Miska E.A., Alvarez-Saavedra E., Lamb J., Peck D., Sweet-Cordero A., Ebert B.L., Mak R.H., Ferrando A.A., Downing J.R., Jacks T., Horvitz H.R., Golub T.R. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature. 2005;435:834–838.

4. Slaby O., Jancovicova J., Lakomy R., Svoboda M., Poprach A., Fabian P., Kren L., Michalek J., Vyzula R. Expression of miRNA-106b in conventional renal cell carcinoma is a potential marker for prediction of early metastasis after nephrectomy. J Exp Clin Cancer Res. 2010;29:90.

5. Weber J.A., Baxter D.H., Zhang S., Huang D.Y., Huang K.H., Lee M.J., Galas D.J., Wang K. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem. 2010;56:1733–1741.

6. Redova M., Poprach A., Nekvindova J., Iliev R., Radova L., Lakomy R., Svoboda M., Vyzula R., Slaby O. Circulating miR-378 and miR-451 in serum are potential biomarkers for renal cell carcinoma. J Transl Med. 2012;10:55.

7. Mlcochova H., Hezova R., Stanik M., Slaby O. Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2014;32(1):41.

8. Komatsu S., Ichikawa D., Takeshita H., Morimura R., Hirajima S., Tsujiura M., Kawaguchi T., Miyamae M., Nagata H., Konishi H., Shiozaki A., Otsuji E. Circulating miR-18a: a sensitive cancer screening biomarker in human cancer. In vivo. 2014;28:293–298.

9. Raposo G., Nijman H.W., Stoorvogel W., Liejendekker R., Harding C.V., Melief C.J., Geuze H.J. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles. J. Exp. Med. 1996;183(3):1161–1172.

10. Valadi H., Ekström K., Bossios A., Sjöstrand M., Lee J.J., Lötvall J.O. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biology. 2007;9(6):654–659.

11. Katsuda T., Ikeda S., Yoshioka Y., Kosaka N., Kawamata M., Ochiya T. Physiological and pathological relevance of secretory microRNAs and a perspective on their clinical application. Biol. Chem. 2014;395(4):365–373.

12. Yun S.J., Jeong P., Kim W.T., Kim T.H., Lee Y.S., Song P.H., Choi Y.H., Kim I.Y., Moon S.K., Kim W.J. Cell-free microRNAs in urine as diagnostic and prognostic biomarkers of bladder cancer. Int. J. Oncol. 2012;41:1871–1878.

13. Huang X., Liang M., Dittmar R., Wang L. Extracellular microRNAs in urologic malignancies: chances and challenges. Int J Mol Sci. 2013;14(7):14785–14799.

14. Zhang J., Zhao H., Gao Y., Zhang W. Secretory miRNAs as novel cancer biomarkers. Biochim Biophys Acta. 2012;1826:32–43.

15. Arroyo J.D., Chevillet J.R., Kroh E.M., Ruf I.K., Pritchard C.C., Gibson D.F., Mitchell P.S., Bennett C.F., Pogosova-Agadjanyan E.L., Stirewalt D.L., Tait J.F., Tewari M. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011;5003–5008.

16. Wang J., Li L.C. Small RNA and its application in andrology and urology. Transl Androl Urol. 2012;1(1):33–43.

17. Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop T., Noch E., Yendamuri S., Shimizu M., Rattan S., Bullrich F., Negrini M., Croce C.M. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2999–3004.

18. Saito Y., Jones P.A. Epigenetic activation of tumor suppressor microRNAs in human cancer cells. Cell Cycle. 2006;5(19):2220–2222.

19. Saito Y., Liang G., Egger G., Friedman J.M., Chuang J.C., Coetzee G.A., Jones P.A. Specific activation of microRNA-127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatin- modifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell. 2006;9:435–443.

20. Hanke M., Hoefig K., Merz H., Feller A.C., Kausch I., Jocham D., Warnecke J.M., Sczakiel G. A robust methodology to study urine microRNA as tumor marker: microRNA-126 and microRNA-182 are related to urinary bladder cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2010;28(6):655–661.

21. Huang L., Luo J., Cai Q., Pan Q., Zeng H., Guo Z., Dong W., Huang J., Lin T. MicroRNA-125b suppresses the development of bladder cancer by targeting E2F3. Int J Cancer. 2011;128(8):1758–1769.

22. Snowdon J., Boag S., Feilotter H., Izard J., Siemens D.R. A pilot study of urinary microRNA as a biomarker for urothelial cancer. Can Urol Assoc J. 2012;7(1–2):28–32.

23. Yamada Y., Enokida H., Kojima S., Kawakami K., Chiyomaru T., Tatarano S., Yoshino H., Kawahara K., Nishiyama K., Seki N., Nakagawa M. MiR-96 and miR-183 detection in urine serve as potential tumor markers of urothelial carcinoma: correlation with stage and grade, and comparison with urinary cytology. Cancer Sci. 2011;102(3):522–529.

24. Kim S.M., Kang H.W., Kim W.T., Kim Y.J., Yun S.J., Lee S.C., Kim W.J. Cell-Free microRNA-214 From Urine as a Biomarker for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Korean J Urol. 2013;54(11):791–796.

25. Puerta-Gil P., García-Baquero R., Jia A.Y., Ocaña S., Alvarez-Múgica M., Alvarez-Ossorio J.L., Cordon-Cardo C., Cava F., Sánchez-Carbayo M. MiR-143, miR-222, and miR-452 are useful as tumor stratification and noninvasive diagnostic biomarkers for bladder cancer. Am J Pathol. 2012;180(5):1808–1815.

26. Wang G., Chan E.S., Kwan B.C., Li P.K., Yip S.K., Szeto C.C., Ng C.F. Expression of microRNAs in the urine of patients with bladder cancer. Clin Genitourin Cancer. 2012;10(2):106–113.

27. Bryant R.J., Pawlowski T., Catto J.W., Marsden G., Vessella R.L., Rhees B., Kuslich C., Visakorpi T., Hamdy F.C. Changes in circulating microRNA levels associated with prostate cancer. Br J Cancer. 2012;106(4):768–774.

28. Kuner R., Brase J.C., Sultmann H., Wuttig D. MicroRNA biomarkers in body fluids of prostate cancer patients. Methods. 2013;59:132–137.

29. Takeshita F., Patrawala L., Osaki M., Takahashi R.U., Yamamoto Y., Kosaka N., Kawamata M., Kelnar K., Bader A.G., Brown D., Ochiya T. Systemic delivery of synthetic microRNA-16 inhibits the growth of metastatic prostate tumors via downregulation of multiple cell–cycle genes, Mol. Ther. 2010;18(1):181–187.

30. Kosaka N., Iguchi H,. Yoshioka Y., Takeshita F., Matsuki Y., Ochiya T. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem. 2010;285(23):17442–17452.

31. Osaki M., Takeshita F., Sugimoto Y., Kosaka N., Yamamoto Y., Yoshioka Y., Kobayashi E., Yamada T., Kawai A., Inoue T., Ito H., Oshimura M., Ochiya T. MicroRNA-143 regulates human osteosarcoma metastasis by regulating matrix metalloprotease-13 expression. Mol. Ther. 2011;19(6):1123–1130.

32. Kosaka N., Iguchi H., Yoshioka Y., Hagiwara K., Takeshita F., Ochiya T. Competitive interactions of cancer cells and normal cells via secretory microRNAs, J. Biol. Chem. 2012;287(2):1397–1405.

33. von Brandenstein M., Pandarakalam J.J., Kroon L., Loeser H., Herden J., Braun G., Wendland K., Dienes H.P., Engelmann U., Fries J.W. MicroRNA 15a, inversely correlated to PKCα, is a potential marker to differentiate between benign and malignant renal tumors in biopsy and urine samples. AmJPathol. 2012;180:1787–1797.

34. Dias F., Teixeira A.L., Santos J.I., Gomes M., Nogueira A., Assis J., Medeiros R. Renal cell carcinoma development and miRNAs: a possible link to the EGFR pathway. Pharmacogenomics. 2013;14(14):1793–1803.

35. Zhao A., Li G., Péoc'h M., Genin C., Gigante M. Serum miR-210 as a novel biomarker for molecular diagnosis of clear cell renal cell carcinoma. Exp Mol Pathol. 2013;94(1):115–120.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И. Р. Гилязова – к.б.н., науч. сотр. лаборатории молекулярной генетики человека; e-mail: gilyasova_irina@mail.ru

Сведения об авторах:
Гилязова И.Р. – к.б.н., научный сотрудник ИБГ УНЦ РАН; тел.: 8(3472) 35-60-88, 8-927-313-19-57, e-mail: gilyasova_irina@mail.ru
Климентова Е.А. – аспирант ИБГ УНЦ РАН; тел. 8(3472) 35-60-88, e-mail: lissa987@yandex.ru
Павлов В.Н. – д.м.н., проф., ФГБОУ ВПО БГМУ, ректор БГМУ, зав. кафедрой урологии с курсом ИПО БГМУ; тел. 8(347) 272-41-73, e-mail: rectorat@bgmy.ru
Хуснутдинова Э.К. – ИБГ УНЦ РАН, БашГУ, зав. отделом геномики ИБГ УНЦ РАН, зав. кафедрой генетики и фундаментальной медицины БашГУ, д.б.н., проф.; тел. 8(3472) 35-60-88, e-mail: ekkh@anrb.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь