МикроРНК и преждевременная овариальная недостаточность

Актуальность изучения роли микроРНК в патогенезе заболеваний органов и систем не вызывает сомнения. Репродуктивная система не является исключением. С начала 2000-х гг. было проведено множество исследований по выявлению микроРНК в яичниках. Обзор литературы демонстрирует важную роль микроРНК в фолликулогенезе, в том числе в качестве регуляторов апоптоза в клетках гранулезы, при овуляции и лютеинизации. Установлено, что микроРНК могут быть важными регуляторными молекулами, участвующими непосредственно в формировании преждевременной овариальной недостаточности и синдрома поликистозных яичников. МикроРНК могут стать биологическими маркерами овариального резерва, что имеет большое значение в репродуктологии.

Основную функцию РНК определяли в роли мессенджеров между генами ДНК и функциональными единицами клетки. Примерно 20 лет назад были выделены небольшие некодирующие РНК, которые получили название микроРНК – регуляторные РНК без какого-либо белок-кодирующего потенциала. Были открыты многие новые классы нормативного кодирования РНК, включая эндогенные мелкие интерферирующие РНК (эндо-сиРНК), PIVI-ассоциированные РНК (пиРНК) и длинные некодирующие РНК. Их значимость была определена во многих биологических процессах экспрессии, биогенеза, функции, механизмов и способов действия [1].

Проведено множество исследований и выделено более 35 000 микроРНК. Создана специальная база miRBase, в которой опубликованы все известные микроРНК, распределенные по видовой принадлежности.

МикроРНК способны регулировать трансляцию и/или деградацию матричных РНК (мРНК), снижая или усиливая синтез белков, которые кодируются мРНК [1], обеспечивая регуляцию экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. Эта функциональная способность микроРНК расценивается с позиции биологических маркеров различных патологических процессов, в том числе опухолей. Интерес представляет изучение профиля микроРНК, участвующих в регуляции процессов репродуктивной системы и функции яичников.

Исследование экспрессии микроРНК при раке яичников имеет большое значение для практической медицины, на эту тему в современной литературе представлено большое количество оригинальных исследований и обзорных статей [1]. Однако микроРНК при нарушениях фертильности у женщин изучены в меньшей степени, исследования в этой области науки разноплановы и не структурированы. В статье приведены результаты опытов, которые позволяют получить данные о функциональных возможностях микроРНК, участвующих в стероидогенезе и фолликулогенезе яичников и при развитии синдрома преждевременной овариальной недостаточности (ПОН).

Синдром ПОН характеризуется преждевременным прекращением функции яичников, что приводит к развитию гипергонадотропной аменореи у женщин в возрасте до 40 лет. Триггер патологии в настоящее время не выявлен. ПОН относят к гетерогенным заболеваниям [2]. Генетические причины обнаруживаются у 20–25% женщин с ПОН. Подход с выявлением генов-кандидатов основан на изучении экспрессии и функции гена в течение фолликулогенеза или развития яичников на экспериментальных моделях или культуре клеток. За последние десятилетия установлено множество генов-кандидатов, но только несколько из них заслуживают внимания с позиции функциональной валидации [3]. К ним относят гены, связанные с миграцией и пролиферацией первичных зародышевых клеток (NANOS3), гибелью клеток (PGRMC1 и FMR1), специфическими факторами транскрипции ооцитов (FIGLA и NOBOX), другими факторами транскрипции, влияющими на фолликулогенез (NR5A1, WT1 и FOXL2), суперсемейством трансформирующих факторов роста (BMP15 и GDF9), и гены, кодирующие рецепторы к половым стероидам (FSHR, AMH и AMHR2).

В 6–13% случаев ПОН встречают премутацию гена FMR1, что связывают с повышенным риском развития патологии [2]. FMR1-белок экспрессируется в больших количествах в стволовых клетках яичников у плода, в клетках гранулезы зрелых фолликулов. Он представляет собой РНК-связывающий протеин, который оказывает супрессивное действие на трансляцию подмножества мРНК, избыточная экспрессия которого может ухудшить экспрессию генов развития ооцитов, что приводит к уменьшению размера исходного фолликулярного пула и формированию ПОН [4]. Также было высказано предположение, что накопление мутированной мРНК может оказывать долгосрочное токсическое действие на яичник и приводить к избыточной атрезии фолликулов [5].

Считают, что рекрутирование примордиальных фолликулов в основном контролируется паракринной взаимосвязью между ооцитом, фолликулярным эпителием, соседними текальными и интерстициальными клетками. Инициация роста примордиальных фолликулов и их дифференцировка в первичные фолликулы зависит от экспрессии ооцит-специфичных генов, которые регулируются специфическими факторами транскрипции [6]. При исследовании факторов транскрипции, участвующих в фолликулогенезе, были идентифицированы некоторые мутации, приводящие к формированию ПОН, в генах NR5A1, NOBOX, FIGLA и FOXL2 [7, 8].

NR5A1 известен как стероидогенный фактор 1, относящийся к ранней дифференцировке гонад [8, 9], модулирующий стероидогенез посредством регуляции генов, участвующих в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, таких как STAR, CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1, LH и INH. Нокаут в гене NR5A1 у мышей вызывает бесплодие в связи с развитием гипоплазии яичников и снижением количества ооцитов. У пациентов с ПОН дефект в гене NR5A1 приводит к нарушению фолликулогенеза [10].

NOBOX и FIGLA кодируют транскрипционные факторы ооцита, которые регулируют ооцит-специфичные гены, необходимые на ранних стадиях фолликулогенеза [11]. Полагают, что NOBOX регулирует экспрессию различных генов, специфичных для ооцитов, включая BMP-15 и GDF-9. Нокаут NOBOX у мышей приводит к п...

Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А., Романова А.А., Логвинов С.В.