МикроРНК регуляция в генезе задержки роста плода

МикроРНК – это класс коротких некодирующих РНК, осуществляющих эпигенетическую регуляцию многих биологических процессов, в том числе течения беременности. В настоящее время известно более 500 микроРНК, связанных с формированием и функционированием плаценты. Уровень экспрессии этих микроРНК может являться индикатором изменений плаценты во время беременности. Ряд плацента-специфичных микроРНК, определяемых в плазме крови матери, может расцениваться в качестве потенциальных неинвазивных маркеров состояния здоровья матери и плода. Проведен анализ данных современной научной литературы об изменении экспрессии циркулирующих в плазме крови беременной женщины плацента-специфичных микроРНК при задержке роста плода (ЗРП). МикроРНК могут играть важную, но на данный момент до конца не изученную роль в инициации осложнений гестации. Использование микроРНК в предикции и лечении заболеваний и осложнений беременности является перспективным направлением, требующим дальнейшего изучения.

Задержка роста плода (ЗРП) – это осложнение беременности, которое заключается в отставании размеров плода от долженствующих в данном сроке беременности и зачастую сопровождается нарушением кровотока в гемодинамической системе «мать–плацента–плод» и маловодием, что, как правило, обусловлено плацентарной недостаточностью. При этом ЗРП следует дифференцировать с понятием «плод, малый к сроку гестации» – состоянием, обусловленным генетически запрограммированными конституциональными особенностями плода [1]. Неослабевающий интерес к проблеме ЗРП со стороны акушеров-гинекологов связан с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни [2]. Причем установлена прямая корреляция выраженности ЗРП и последствий для здоровья новорожденного [3].

Эпигенетическая регуляция влияет на все без исключения процессы, происходящие в организме, именно поэтому микроРНК обладает высоким прогностическим потенциалом и вызывает интерес у ученых всех медицинских специальностей. МикроРНК (miRNA) – это класс коротких некодирующих РНК (в среднем 22 нуклеотида), осуществляющих посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов (как правило, негативную). Гены микроРНК могут быть локализованы в интронах и экзонах генов как на смысловой, так и на антисмысловой цепи, а также в межгенном пространстве. Такая организация генома обеспечивает структурно-функциональную взаимосвязь белок-кодирующих генов с микроРНК-регуляторами и является отражением эволюционных процессов. МикроРНК являются важнейшими модуляторами многих биологических процессов; при многих заболеваниях и патологических состояниях достоверно установлено изменение активности микроРНК, играющее критическую роль в изменении экспрессии генов; особенно хорошо разработано это направление в изучении канцерогенеза [4].

Беременность – это сложный физиологический процесс, и мы только начинаем понимать функции микроРНК во время беременности. МикроРНК являются «дирижерами», регулирующими «включение» и «выключение» экспрессии генов, управляя всеми процессами, в том числе в ходе развития беременности. Так, в экспериментах на мышах [5] показано, что «выключение» белка Dicer, играющего ключевую роль в синтезе микроРНК, приводило к гипотрофии и дезорганизации матки и эмбриона, обусловливая тем самым у самок бесплодие и невынашивание беременности.

Таким образом, сбои и нарушения в этом сложном, многоступенчатом механизме могут приводить к серьезным последствиям, обусловливая ряд осложнений беременности.

Так как в большинстве случаев ЗРП основным патогенетическим механизмом является плацентарная недостаточность, то логично предположить, что те микроРНК, которые специфичны для плаценты, могут играть ключевую роль в развитии данного осложнения беременности, нарушая процессы пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки [6]. Плацента-специфичные микроРНК впервые были выделены в 2007 г. методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени [7, 8]. Они принимают участие в огромном числе необходимых функций, включая обеспечение иммунологической толерантности и ангиогенеза [9]. В настоящее время известно более 500 микроРНК, связанных с формированием и функционированием плаценты [10].

Так, в работе Morales-Prieto [11] было показано, что клетками цитотрофобласта вырабатываются микроРНК, относящиеся к кластерам C14MC (54 специфических микроРНК), C19MC (46 микроРНК), а также микроРНК-371-3, микроРНК-141. Они были обнаружены в сыворотке крови беременной и, по-видимому, отражают состояние плаценты и могут быть потенциальными биомаркерами, указывающими на осложнения беременности. Кластер микроРНК С14МС играет важную роль в формировании плода и эволюции плацентарных млекопитающих в целом, координируя важнейшие биологические процессы, такие как развитие эмбриона, формирование центральной нервной системы, регуляция транскрипции и метаболизма РНК. Экспрессия микроРНК С14МС снижается в течение беременности [11]. Кластеры C19MC и микроРНК-371-3 экспрессируются преимущественно в репродуктивных органах, плацентарной ткани и стволовых клетках. В наибольшем количестве эти микроРНК можно обнаружить в плаценте III триместра беременности, а после родов они элиминируются из крови матери [11].

Итак, в 2007 г. впервые стало известно, что существует ряд микроРНК, специфичных для плаценты. Это было обнаружено при исследовании плацентарной ткани. Но образец плаценты невозможно безопасным способом получить у беременной женщины, забор плацентарной ткани может быть связан с высокими рисками для настоящей беременности. Поэтому перед учеными встали вопросы – можно ли обнаружить плацента-специфичные микроРНК в крови беременной женщины и как их уровень будет коррелировать с содержанием этих микроРНК в ткани плаценты? Работы по данному направлению впервые были начаты в 2008 г. [12]. Chim S. и соавт. провели масштабное исследование по изучению экспрессии 157 микроРНК, выделенных из ткани плаценты в плазме крови беременной женщины [12]. В ...

Забанова Е.А., Кузнецова Н.Б., Шкурат Т.П., Бутенко Е.В.