Микроангиопатический антифосфолипидный синдром в акушерской практике – риск генерализованной тромботической микроангиопатии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2018.4.66-73

20.12.2018
81

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ; Москва, Россия; 2 Московский государственный институт им. М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, кафедра внутренних болезней; Москва, Россия

Проведен систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о микроангиопатическом антифосфолипидном синдроме (АФС) и других вариантах развития тромботической микроангиопатии (ТМА), в т.ч. HELLP-синдрома и преэклампсии, до 20 недель гестации, вариантах ведения таких беременностей и рисках акушерских осложнений у пациенток с АФС. Приведено описание 2 клинических случаев различных микроангиопатических АФС в акушерской практике, осложненных развитием HELLP-синдрома до 20-й недели. Данные случаи не только демонстрируют возможность дебюта HELLP-синдрома до 20-й недели беременности, но и развитие HELLP-синдрома при нормальном уровне Sflt1/PLGF, что, по-видимому, подтверждает обособленность HELLP-синдрома от преэклампсии. В обоих случаях зарегистрирована позитивность по всем трем группам основных антифосфолипидных антител, что исходно увеличивало риск возникновения акушерских осложнений, несмотря на адекватность лечения. Необходимость выделения микроангиопатического АФС подтверждается опасностью, которую несут все случаи развития признаков ТМА у больных АФС: риск генерализации ТМА вплоть до катастрофического АФС неоправданно высок. Только использование гепаринов (в т.ч. низкомолекулярных) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой может считаться «золотым» стандартом ведения таких пациенток. Добавление гидроксихлорохина, возможно, улучшает исходы таких беременностей, что требует подтверждения в крупных многоцентровых исследованиях.

Введение

В последнее время отмечается четкая тенденция к увеличению частоты встречаемости HELLP-(Н – hemolysis, гемолиз; ЕL – еlеvated liver enzymes, повышение активности ферментов печени; LP – 1оw рlаtelet соunt, тромбоцитопения)-синдрома, а также к описанию новых подтипов тромботических микроангиопатий (ТМА) в акушерской практике в связи с появлением ТМА-настороженности и совершенствованием методов диагностики. В качестве примера объединенного варианта ТМА, взаимосвязанного с персистенцией антифосфолипидных антител (АФА), можно привести выделение микроангиопатического антифосфолипидного синдрома (МАФС). При этом варианте АФС, с одной стороны, возможно развитие катастрофического АФС (КАФС) с высокими показателями летальности, с другой – имеется перекрест с другими вариантами ТМА, в основном с HELLP-синдромом и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), случаи возникновения которой при высоких титрах АФА также описаны [1–4]. Вовлечение в процесс тромбообразования сосудов микроциркуляторного русла у пациентов с персистенцией АФА позволило говорить о ведущей роли последних в патогенезе МАФС. Термин МАФС, введенный идеологом АФС 

R. Asherson в 2006 г. [5], позволяет обсуждать закономерности в развитии отдельного фенотипического «подмножества» АФС, выделить предикторы, описать исходы и разработать тактику ведения. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что у пациентов с первичным АФС со временем может развиваться системная красная волчанка, а также то, что более 80% пациентов с КАФС до его манифестации уже имеют историю АФС, т.е. все клинические варианты АФС могут переходить друг в друга. Остается открытым вопрос о роли АФА (если таковая имеется) в структуре ТМА: действительно ли именно они патогенны, или являются просто «свидетелем» генерализованной эндотелиальной дисфункции, вызванной активацией с последующим апоптозом эндотелиальных клеток, в результате чего запускается выработка АФА [3]? Имеются убедительные доказательства того, что АФА обладают провоспалительными и протромботическими действиями, первично приводящими к активации системы комплемента и повреждению эндотелиальных клеток [6–8].

Приводим два описания различных МАФС в акушерской практике, оба осложнились развитием HELLP-синдрома до 20-й недели, причем в одном примере следующая беременность завершилась рождением доношенного ребенка, однако даже в этом случае HELLP-синдром все же манифестировал после отмены низкомолекулярных гепаринов (НМГ) за сутки до родоразрешения.

Клинический случай 1

Больная М.Е. 34 лет. В возрасте 16 лет (1998) в связи с развитием острой светобоязни, резкой боли в области орбит была обследована окулистом, данные симптомы расценены как вирусный увеит, назначена местная терапия. В дальнейшем присоединилась лихорадка, достигающая гектических значений, через неделю была диагностирована правосторонняя нижнедолевая пневмония. Пациентка была госпитализирована в стационар по месту жительства, проведена антибактериальная терапия с эффектом. В 1999 г. – повторная двусторонняя пневмония, по поводу которой проведена антибактериальная терапия. В том же году была первая беременность, закончившаяся медикаментозным абортом без особенностей. В 2001 г. начат прием комбинированных оральных контрацептивов – КОК (Силест-норгестимат 0,25 мг+этинилэстрадилол 0,035 мг). На 21-й день от начала приема КОК возник выраженный отек всей левой нижней конечности, госпитализирована в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, диагностирован тромбоз левой общей подвздошной вены, проведена гепаринотерапия. Во время госпитализации выявлена пневмония, предположена ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии), однако уточняющих обследований выполнено не было. После выписки переведена на фениндион 30 мг с достижением целевых значений МНО (международное нормализованное отношение) – 2,0–3,0. По рекомендации терапевта препарат был отменен через 6 месяцев.

В 2002 г. на фоне затухающей острой респираторной вирусной инфекции у пациентки развился окклюзивный тромбоз общей бедренной вены слева, который осложнился ТЭЛА мелких ветвей, подтвержденной с помощью сцинтиграфии (более 3 разрозненных сегментов), назначен варфарин на 4 месяца с последующей полной отменой.

В 2004 г. наступила вторая беременность. На сроке 5 недель диагностирована неразвивающаяся беременность. Было выполнено выскабливание содержимого полости матки. Антикоагулянтная терапия не проводилась. В 2005 г. проведена сцинтиграфия легких, выявившая нарушение перфузии правого легкого по сегментарному типу: поражение суммарно 7 сегментов легких (см. рисунок). С 2005 по 2012 г. пациентка чувствовала себя удовлетворительн...

Список литературы

  1. Viner M., Murakhovskaya I. A rare combination of thrombotic thrombocytopenic purpura and antiphospholipid syndrome. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2017;28(5):411–415. Doi: 10.1097/MBC.0000000000000608.
  2. Matsuda J., Sanaka T., Gohchi K., et al. Occurrence of thrombotic thrombocytopenic purpura in a systemic lupus erythematosus patient with antiphospholipid antibodies in association with a decreased activity of von Willebrand factor-cleaving protease. Lupus. 2002;11(7):463–464.
  3. Asherson R.A., Pierangeli S.S., Cervera R. Is there a microangiopathic antiphospholipid syndrome? Ann. Rheum. Dis. 2007;66(4):429–432.
  4. Amoura Z., Costedoat-Chalumeau N., Veyradier A., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS-13 deficiency in two patients with primary antiphospholipid syndrome. Arthr. Rheum. 2004;50(10):3260–3264.
  5. Asherson R. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: PRE-APS (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes (MAPS).Autoimmun. Rev. 2006;6(2):76–80. Doi: 10.1016/j.autrev.2006.06.008.
  6. Simatov R., La Sala J.M., Lo S.K., et al. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J. Clin. Invest. 1995;96(5):2211–2219.
  7. Holers V.M., Giradi G., Mo L., et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J. Exp. Med. 2002;195(2):211–220.
  8. Zhou H., Woldberg A.S., Roubey R.A. Characterization of monocyte tissue factor activity induced by IgG antiphospholipid antibodies and inhibition by dilazep. Blood. 2004;104(8):2353–2358.
  9. Hazra S., Waugh J., Bosio P. ’Pure’ pre-eclampsia before 20 weeks of gestation: A unique entity. BJOG. 2003;110:1034–1035.
  10. Bornstein E., Barnhard Y., Atkin R., et al. HELLP syndrome: a rare, early presentation at 17 weeks of gestation. Obstet. Gynecol. 2007;110(2):525–527. Doi: 10.1097/01.AOG.0000268512.26170.ad.
  11. Sherer D.M., Dalloul M., Stimphil R., et al. Acute onset of severe hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome in a patient with a partial hydatidiform mole at 17 weeks gestation. Am. J. Perinatol. 2006;23(3):163–166. Doi: 10.1055/s-2006-934093.
  12. Stefos T., Plachouras N., Mari G., et al. A case of partial mole and atypical type I triploidy associated with severe HELLP syndrome at 18 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002;20(4):403–404.
  13. Haram K., Trovik J., Sandset P.M., et al. Severe syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP) in the 18th week of pregnancy associated with the antiphospholipid-antibody syndrome. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2003;82(7):679–680.
  14. McMahon L.P., Smith J. The HELLP syndrome at 16 weeks gestation: possible association with the antiphospholipid syndrome. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1997;37(3):313–314.
  15. Falkert A., Yildiz A., Seelbach-Goebel B. Partial mole with fetal triploidy as a cause for imminent HELLP-syndrome at 16 weeks of gestation. Arch. Gynecol. Obstet. 2009;279(3):423–425.
  16. Myer E., Hill J. First Trimester Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets Syndrome in a Surrogate Pregnancy. AJP. Rep. 2015;5(2):212–214. Doi: 10.1055/s-0035-1563389.
  17. Maya I.D. Hypertension and proteinuria in a 17-year-old at 19 weeks’ gestation. Am. J. Kidney Dis. 2008;51:155–159.
  18. Tanaka M., Tsujimoto Y., Goto K., et al. Preeclampsia before 20 weeks of gestation: a case report and review of the literature. CEN. Case Reports. 2015;4(1):55–60.
  19. Toshiyuki I., Tetsuji N., Motonobu N., et al. A case of “pure” preeclampsia with nephrotic syndrome before 15 weeks of gestation in a patient whose renal biopsy showed glomerular capillary endotheliosis. Am. J. Kidney Dis. 2006;48:495–01.
  20. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18:2281–2284.
  21. Thomas W., Griffiths M., Nelson-Piercy C., et al. Clinical Pre-eclampsia before 20-week gestation: diagnosis, investigation and management . Kidney Journal. 2012;5(6):597–599.
  22. Eltayeb S., Gowri V., Othman S., et al. A stormy and rare presentation: Eclampsia at 18 weeks of gestation. Obstet. Med. 2014;7(1):43–44.
  23. Shi J., Yang Z., Chen L. Study on the heterogeneity of edema in severe preeclampsia. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014;94(17):1342–1345.
  24. Nakakita B., Mogami H., Kondoh E. Case of soluble fms-like tyrosine kinase 1 apheresis in severe pre-eclampsia developed at 15 weeks’ gestation. J. Obstet. Gynaecol. 2015;41(10):1661–1663. Doi: 10.1111/jog.12760.
  25. Asherson R.A., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr. Opin. Hematol. 2000;7:325–329.
  26. Cervera R., Bucciarelli S., Plasin M.A., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the «CAPS Registry». J. Autoimmun. 2009;32(3–4):240–245.
  27. Asherson R.A. Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Ashersons) syndrome. Immunobiol. 2005;210:727–733.
  28. Beucher G., Simonet T., Dreyfus M. Management of the HELLP syndrome. Gynecol. Obstet. Fertil. 2008;36(12):1175–1190.
  29. Haram K., Svendsen E., Abildgaard U. The HELLP syndrome: clinical issues and management. A Review. BMC. Pregnancy Childbirth. 2009;9:8.
  30. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M., et al. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertens. 2011;1:66–71.
  31. Berry E.L., Iqbal S.N. HELLP-syndrome at 17 Weeks Gestation: A Rare and Catastrophic Phenomenon. J. Clin. Gynecol. Obstet. 2014;3(4):147–150.
  32. Hanouna G., Morel N., Le Thi Huong D., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy: An experience of 13 cases. Rheumatol. 2013;52(9):1635–1641.
  33. Appenzeller S., Souza F.H., Wagner Silva de Souza A., et al. HELLP-syndrome and its relationship with antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies. Semin. Arthr. Rheum. 2011;41(3):517–523.
  34. Ornstein M.H., Rand J.H. An association between refractory HELLP-syndrome and antiphospholipid antibodies during pregnancy: A report of 2 cases. J. Rheumatol. 1994;21:1360–1364.
  35. Wada Y, Sakamaki Y., Kobayashi D., et al. HELLP syndrome, multiple liver infarctions, and intrauterine fetal death in a patient with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Int. Med. 2009;1(48):1555–1558.
  36. Кирсанова Т.В., Виноградова М.А., Федорова Т.А. Имитаторы тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома: различные виды тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью. Акушерство и гинекология. 2016;12:5–14.
  37. Le Thi Thuong D., Tieulie N., Costedoat N., et al. The HELLP ´ syndrome in the antiphospholipid syndrome: retrospective study of 16 in 15 women. Ann. Rheum. Dis. 2005;64(2):273–278.
  38. Kitchens C.S. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Am. J. Med. 1998;104(4):381–385.
  39. Allen V.M., Wilson R.D., Cheung A. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. Genetics committee, reproductive endocrinology and infertility committee. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2006;28(3):220–233. Doi: 10.1016/S1701-2163(16)32112-0.
  40. Shanis L., Jessmon P., Sinaii N., et al. IVF and increased risk for preeclampsia revisited: a meta-analysis. Fertil. Steril. 2011;96(3):181.
  41. Schutter J.M., Schuitemaker N.W., Steegers E.A., et al. Maternal death after oocyte donation at high maternal age: case report. Reprod. Health. 2008;30:5–12.
  42. Guballa N., Sammaritano L., Schwartzman S., et al. Ovulation induction and in vitro fertilization in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Arthr. Rheum. 2000;43:550–556.
  43. Orquevaux P., Masseau A., Le Guern V. In vitro Fertilization in 37 Women with Systemic Lupus Erythematosus or Antiphospholipid Syndrome: A Series of 97 Procedures. J. Rheumatol. 2017;44(5):613–618. Doi: 10.3899/jrheum.160462.
  44. Chen X., Mo M.L., Huang C.Y. Association of serum autoantibodies with pregnancy outcome of patients undergoing first IVF/ICSI treatment: A prospective cohort study. J. Reprod. Immunol. 2017;122:14–20. Doi: 10.1016/j.jri.2017.08.002.
  45. Reimand, K., Talja I., Metsküla K., et al. Autoantibody studies of female patients with reproductive failure. J. Reprod. Immunol. 2001;51:167–176.
  46. Cervera, R., Balasch, J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum. Reprod. 2008;14:359–366.
  47. Gris J.C., Bouvier S., Molinari N., et al. Comparative incidence of a first thrombotic event in purely obstetric antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study. Blood. 2012;119(11):2624–2632.
  48. Kim M.Y., Buyon J.P., Guerra M.M., et al. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: results of the PROMISSE study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;214(1):108.e1–108.e14. Doi: 10.1016/j.ajog.2015.09.066.
  49. Van Hoorn M.E., Hague W.M., van Pampus B. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016;197:168–173. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.12.011.
  50. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S., et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2):e691S–e736S.
  51. Chighizola С., Ubiali T., Meron P. Treatment of Thrombotic Antiphospholipid Syndrome: The Rationale of Current Management – An Insight into Future Approaches. J. Immunol. Res. 2015;1:1–20.
  52. Chighizola C.B., Gerosa M., Trespidi L. Update on the current recommendations and outcomes in pregnant women with antiphospholipid syndrome. Expert. Rev. Clin. Immunol. 2014;10(11):1505–1517.
  53. Suryanarayan D., Garcia D. Anti-Phospholipid Antibodies and Pregnancy. Ask the Hematol. Compendium. 2014;11(4).
  54. Hansen E. H., Jessing P., Lindewald H., et al. Hydroxychloroquine sulphate in prevention of deep venous thrombosis following fracture of the hip, pelvis,or thoracolumbar spine. J. Bone Joint Surg. Am. 1976;58:1089–1093.
  55. Edwards M.H., Pierangeli S.S., Liu J.H., et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Circulation. 1997;96:4380–4384.
  56. Espinola R.G., Pierangeli S.S., Gharavi A.E., et al. Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb. Haemost. 2002;87:518–522.
  57. Sciascia S., Hunt B.J., Talavera-Garcia E., et al. The impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;214:273.e1–8.
  58. Sciascia S., Branch D.W., Levy R.A., et al. The efficacy of hydroxychloroquine in altering pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Evidence and clinical judgment. Thromb. Haemost. 2016;115:285–290. Doi: 10.1160/TH15-06-0491.
  59. Mekinian A., Lazzaroni M.G., Kuzenko A., et al. The efficacy of hydroxychloroquine for obstetrical outcome in anti-phospholipid syndrome: data from a European multicenter retrospective study. Autoimmun. Rey. 2015;14:498–502.
  60. Andreoli L., Bertsias G.K., Agmon-Levin N., et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2017;76:476–485. Doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209770.
  61. Schreiber K., Breen K., Cohen H. Hydroxychloroquine to Improve Pregnancy Outcome in Women with Antiphospholipid Antibodies (HYPATIA) Protocol: A Multinational Randomized Controlled Trial of Hydroxychloroquine versus Placebo in Addition to Standard Treatment in Pregnant Women with Antiphospholipid Syndrome or Antibodies. Semin. Thromb. Hemost. 2017;43(6):562–571. Doi: 10.1055/s-0037-1603359.
  62. Kirsanova T., Vinogradova M., Kolyvanova A., et al. HELLP-syndrome- a link to aHUS: laboratory features of preeclampsia, HELLP-syndrome and pregnancu associated atypical hemolytic uremic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 2017;32(3):524–525. Doi:https://doi.org/10.1093/ndt/gfx167.MP266.

Об авторах / Для корреспонденции

Т.В. Кирсанова – к.м.н., ст. науч. сотр. отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава РФ;Москва, Россия. Е-mail: a_tatya@mail.ru
М.А. Виноградова – к.м.н., гематолог, зав. отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ; Москва, Россия.
А.И. Колыванова – абитуриент кафедры внутренних болезней, факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова; Москва, Россия.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь