Микробиота, метаболический синдром, психо-интеллектуальное функционирование: грани патогенетической сопряженности

15.10.2018
Просмотров: 610

1) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

В статье представлены результаты анализа современной научной медицинской литературы, посвященной взаимосвязи между микробиотой и метаболическим синдромом, их влиянию на психоинтеллектуальный статус пациентов. Учитывая то, что на нервную систему и психо-интеллектуальное функционирование негативно влияют как сигнальные молекулы, вырабатываемые микробиотой, так и собственно метаболические нарушения, целесообразно рассмотрение данных нарушений в рамках единого патологического процесса с общими клинико-патогенетическими звеньями. Интегративный подход к указанной комплексной патологии в рамках современных тенденций развития медицинской науки будет способствовать более адекватному и эффективному ведению больных данной категории.

Осознание значимости влияния микробиоты на здоровье человека приходит в современную медицину постепенно. Организм человека представляет собой «суперорганизм», включающий симбиотическое сообщество многочисленных эукариотических, прокариотических клеток, вирусов и архибактерий. «Метагеном» данного «суперорганизма» состоит из генов собственно Homo sapiens и генов (микробиом), присутствующих в геномах микроорганизмов, населяющих тело человека [1, 2]. На сегодняшний день убедительно доказано, что в организме взрослого человека находится около 100 трлн бактерий и более квадриллиона вирусов, что в 10–100 раз превышает общее число его соматических и зародышевых клеток [2–8]. В то же время нельзя не отметить, что в организме человека все функции прямо или опосредованно связаны с активностью колонизирующих его многочисленных микроорганизмов [2, 5–8].

Например, накоплены данные, что микробиота наряду с морфофункциональной адаптацией желудочно-кишечного тракта влияет на процессы созревания иммунной системы и формирует ось взаимодействия кишечник–мозг (центральная нервная система [ЦНС]; рис. 1).

Известно, что синтетическая активность микробиоты по продукции разнообразных сигнальных молекул (регуляторные амины, пептидные нейромодуляторы) заслуженно находится на втором месте после собственно мозговой ткани [9]. Продукция нейротрансмиттеров микробиотой происходит в количествах, нередко превышающих содержание этих соединений в сыворотке крови человека. Многие исследователи едины во мнении, что симбиотическая кишечная микробиота способна активно участвовать в накоплении общего пула соответствующих нейромедиаторов и как следствие – в регуляции нервно-психической деятельности млекопитающих [2, 10, 11].

Влияние микробиоты на нервную систему происходит с помощью нескольких механизмов, в т.ч. посредством продукции значительного количества сигнальных молекул и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые участвуют в модуляции экспрессии генов путем подавления деацетилирования гистоновых белков и обладают разными значимыми эффектами на функционирование ЦНС (табл. 1, 2) [12].

К КЦЖК относятся кислоты, содержащие 2, 3, 4 и 5 атомов углерода – ацетат, пропионат, бутират и пентаноат, образующиеся в результате микробной ферментации сложных полисахаридов (крахмалы и пищевые волокна) в толстой кишке. КЦЖК через портальную циркуляцию попадают в кровоток и далее транспортируются в органы и ткани, участвуя в процессах регуляции и обеспечивая межклеточное взаимодействие, включая регуляцию экспрессии генов [13, 14]. Такие КЦЖК, как пропионат и бутират, способны модулировать функциональную активность головного мозга, участвуя в контроле над аппетитом и поддержании энергетического гомеостаза через регуляцию продукции нейропептидов [15]. При этом бутират преимущественно абсорбируется на поверхности кишечного эпителия, тогда как ацетат и пропионат попадают в системную циркуляцию [16].

В целом суммируя накопленные данные, ниже представлены механизмы взаимодействия микробиоты и ЦНС:

  1. Нейрональное взаимодействие – микроорганизмы могут передавать информацию в головной мозг через n. vagus [17];
  2. Изменение обмена триптофана – предшественника нейротрансмиттера серотонина. При избыточной активации кинуренинового пути метаболизма триптофана (вследствие повышенного образования провоспалительных цитокинов, приема кортикостероидов) снижается концентрация серотонина. Показан положительный эффект применения пробиотиков, приводящий к снижению концентрации кинуренина [18];
  3. Гормональное взаимодействие в результате высвобождения регуляторных пептидов из энтероэндокринных клеток кишечника. Высвобождение пептидов находится под контролем кишечной микробиоты, что было продемонстрировано на безмикробных животных [19];
  4. Взаимодействие посредством КЦЖК, влияющих на активность иммунной и нервной (симпатический отдел) систем [20].

Принципиальные нарушения в функционировании системы «микробиота–ЦНС» неизбежно происходят вследствие дисбаланса кишечного микробиоценоза. Изменения в синергетической связи между хозяином и микробиотой могут иметь серьезные последствия, приводя к возникновению или усугублению уже имеющихся метаболических расстройств и нарушениям со стороны как нервной, так и пищеварительной систем [21, 22].

С возрастом и под влиянием значительного количества неблагоприятных факторов дисбаланс кишечной микробиоты способствует возникновению эндотоксимии из-за резко увеличенного поступления из пищеварительной системы в кровь эндотоксинов грамотрицательных и мурамилдипептидов грамположительных бактерий, являющихся мощнейшим индуктором хронического воспаления в организме человека [2, 23, 24].

Нарушение микробного пейзажа кишечника способствует изменению количества нейромедиаторов микробного происхождения, что может привести к развитию целого ряда заболеваний.

В настоящее время накоплено достаточно доказательств, указывающих на дисбиоз кишечника как на фактор риска возникновения нарушений когнитивных функций и развития широкого спектра психических заболеваний, включая нейропсихиатрические состояния [25, 26], такие как расстройства аутистического спектра, депрессия и шизофрения [27, 28]. В случае дисбиоза конституцио-нальный спектр КЦЖК значительно изменяется и характеризуется повышением уровня пропионовой кислоты [27]. Сходные изменения выявлены у детей с аутизмом. Предполагается, что повышение уровня пропионата негативно влияет на функциональные возможности нервной системы [29].

В то же время нарушения микробиоты через выработку биологически активных субстанций, участвующих в углеводном и липидном обменах, способствуют системному воспалению и развитию ожирения как пускового кластера метаболического синдрома (МС) [30–34].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает МС «глобальной эпидемией» современности. По расчетам экспертов, к 2025 г. МС будет страдать каждый второй житель планеты, а число пациентов в мире превысит 300 млн [35, 36].

В конце 2017 г. в журнале Lancet Международной коллаборацией по факторам риска неинфекционных заболеваний (NCD Risk Factor Collaboration – NCD-RisC) была опубликована статья с сообщением, что число детей и подростков, страдающих ожирением, возросло за последние сорок лет в 10 раз [37]. Данное исследование было проведено ВОЗ совместно с Имперским колледжем Лондона (Imperial College London). Под эгидой NCD-RisC специалисты из разных стран проанализировали показатели массы тела и роста почти 130 млн человек, из которых 31,5 млн были в возрасте от 5 до 19 лет. Ученые объединили данные 2416 региональных исследований, а затем, используя байесовскую иерархическую модель, проследили за изменением значений индекса массы тела (ИМТ) во всем мире в период с 1975 по 2016 г. Анализ включал жителей из 200 стран. Выяснилось, что показатели детского и подросткового ожирения в мире возросли с менее чем 1% процента в 1975 г. до примерно 6% среди девочек и 8% среди мальчиков в 2016 г. Согласно полученным данным, в 2016 г. страдали от ожирения 50 млн девочек и 74 млн мальчиков. Совокупный показатель вырос с 11 млн в 1975 г. до 124 млн детей и подростков в 2016 г. Кроме того, 213 млн детей в возрасте 5–19 лет имели в 2016 г. избыточную массу тела, но не прошли порог значения ИМТ для ожирения (рис. 2–6) [37].

По мнению специалистов при сохранении данной тенденции в ближайшие 5 лет число детей и подростков с ожирением превысит таковое их сверстников с умеренно или значительно пониженной массой тела [37].

На данном этапе исследователи едины во мнении: ожирение является облигатным и инициирующим кластером для формирования МС. Согласно современной трактовке, МС представляет собой симптомокомплекс, включающий артериальную гипертензию, сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Для установки данного диагноза необходимо наличие наряду с основным кластером в виде абдоминального ожирения двух дополнительных составляющих [36, 38, 39].

Логично предположить, что помимо собственного негативного влияния нарушений микробиоты на нервную систему, описанного выше, психо-интеллектуальное функционирование пациентов будет также находиться под воздействием МС. Нельзя не отметить, что количество исследований по оценке интеллектуальных аспектов пациентов с метаболическими нарушениями немногочисленно, находится в стадии накопления [40]. Большинство таких работ проведены в отношении страдающих ожирением пациентов с умственной отсталостью вплоть до синдрома Дауна или с выраженным когнитивным дефицитом другого генеза [41–44].

Исследования поперечного типа показали, что ожирение у подростков и взрослых ассоциировано с более низким уровнем интеллекта (IQ), чем у контрольных лиц с нормальной массой тела [45–47]. У лиц с ожирением в среднем возрасте существует более высокая вероятность когнитивного снижения и деменции в последующие годы, чем у людей с нормальной массой тела [48–50]. В исследовании продольного типа оказалось, что у тучных лиц с признаками МС избыточного снижения интеллекта не наблюдается, а вероятность ожирения была выше только у тех, кто имел низкий интеллект уже с 3 лет [51].

По результатам объективного исследования интеллекта у пациентов с морбидным ожирением, обратившихся за проведением бариатрической операции, не было выявлено значимых ассоциаций между IQ и ИМТ, IQ и окружностью талии; уровень интеллекта в целом у всех обследуемых соответствовал средней возрастной норме и не отличался от такового у здоровых лиц [52].

У больных СД, получающих инсулин, выявлен несколько меньший интеллект (за счет снижения преимущественно вербального IQ) по сравнению со здоровыми лицами, причем очень небольшая часть этих различий связана с перенесенными повторными тяжелыми гипогликемиями и гораздо большее значение авторы придают социальному влиянию СД [53].

В одном из отечественных исследований проведена оценка невербального интеллекта у больных СД, при этом разницы в балльной оценке показателя у пациентов с диабетической энцефалопатией и без нее выявлено не было, а уровень интеллекта в целом находился в «хорошей норме» [54].

В отделении терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (Москва) активно разрабатывали гипотезу о влиянии интеллекта на эффективность лечения СД, коррекцию массы тела и других факторов риска у больных СД [40]. Авторами проведено исследование для оценки возможных связей между уровнем интеллекта, компенсацией углеводного обмена, контролем артериального давления и степенью ожирения у больных СД 2 типа. Заключение по результатам проведенной работы свидетельствовало, что уровень интеллекта больных СД 2 типа не играет роли в контроле таких факторов риска, как масса тела и артериальное давление. Контроль гликемии у большинства пациентов данной категории не зависит от уровня их интеллекта и образования; значимо лучшего контроля гликемии достигают лишь пациенты с высоким уровнем IQ. Кроме того, исследование позволило предположить, что важнейшим фактором снижения уровня интеллекта у больных СД 2 типа служит хроническая ишемия головного мозга, т.е. цереброваскулярная болезнь [40].

Заключение

Современные научные данные свидетельствуют в пользу того, что микробиота оказывает влияние на все функции организма, а ее продуценты могут приводить к развитию ряда заболеваний, включая МС. Поскольку на нервную систему и психо-интеллектуальное функционирование негативно влияют как сигнальные молекулы, вырабатываемые микробиотой, так и собственно метаболические нарушения, целесообразно рассмотрение данных нарушений в рамках единого патологического процесса с общими клинико-патогенетическими звеньями. Интегративный подход к указанной комплексной патологии в рамках современных тенденций развития медицинской науки будет способствовать более адекватному и эффективному ведению больных данной категории.

Список литературы

1. Lederberg J. Infectious history. Science 2000;288:287–93.

2. Шендеров Б.А., Голубев В.Л., Данилов А.Б., Прищепа А.В. Кишечная микробиота человека и нейродегенеративные заболевания. Неврология. 2016;Спецвыпуск. №1:7–13.

3. Cryan J.F., Dinan T.J. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Rev Neuroscience 12 September 2012. Doi: 10.1038/nrn3346.

4. Weinstock G.M. Genomic approaches to studying the human microbiota. Nature. 2012;489:250–56.

5. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J. I., et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220–30.

6. Yatsunenko T., Rey F.E., Minary M.J., et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222–27.

7. Tremaroli V., Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature. 2012;489:242–49.

8. Шендеров Б.А. Микробная экология человека и ее роль в поддержании здоровья. Метаморфозы. 2014;5:72–80.

9. Hanson L.A. Feeding and infant development breast-feeding and immune function. Proc. Nutr. Soc. 2007;66:384–96.

10. Oleskin A.V., Zhilenkova O.G., Shenderov B.A., et al. Lactic-acid bacteria supplement fermented dairy products with human behaviour-modifying neuroactive compounds. J. Pharmacy Nutrition Sciences. 2014;4:199–206.

11. Asano Y., Hiramoto T., Nishino R., et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012;303:1288–95. Doi: 10.1152/ajpgi.00341.2012.

12. Grenham S., Clarke G., Cryan J.F., Dinan T.G. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front Physiol. 2011;2:94–102.

13. Newburg D.S. Neonatal protection by an innate immune system of human milk consisting of oligosaccharides and glycans. J. Anim. Sci. 2009;87(Suppl.):26–34.

14. Ben-Ari Y. Neuropaediatric and neuroarchaeology: understanding development to correct brain disorders. Acta Paediatr. 2013;102:331–334.

15. Rhee S.H. et al. Pothoulakis C., Mayer E.A. Principles and clinical implications of the brain–gut–enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009;6:306–314. Doi: 10.1038/nrgastro.2009.35306-14

16. Mayer E.A. Gut feelings: the emerging biology of gut–brain communication. Nat. Rev. Neurosci. 2011;12;453–466.

17. MacFabe D. Autism: metabolism, mitochondria, and the microbiome. Global Adv Health Med. 2013;2:52–66.

18. Eiwegger T., Stahl B., Haidl P., et al. Prebiotic oligosaccharides:In vitro evidence for gastrointestinal epithelial transfer and immunomodulatory properties. Pediatr. Allergy Immunol. 2010;21:1179–1188.

19. Severance E.G., Prandovszky E., Castiglione J., et al. Gastroenterology issues in schizophrenia: why the gut matters. Curr. Psychiatry Rep. 2015;17:27.

20. Wu X.F., Chen P.S., Dallas S., et al. Histone deacetylase inhibitors up-regulate astrocyte GDNF and BDNF gene transcription and protect dopaminergic neurons, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008;11:1123–34.

21. Hanson L.A. Feeding and infant development breast-feeding and immune function. Proc. Nutr. Soc. 2007;66:384–96.

22. Meadow J.F., Altrichter A.E., Bateman A.C., et al. Humans differ in their personal microbial cloud. Peer J. 2015;3:e1258.

23. Cevenini E., Monti D., Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013;16:14–20.

24. Nibali L., Henderson B., Sadiq S.T., Donos N. Genetic dysbiosis : the role of microbial insults in chronic inflammatory diseases. J. Oral. Microbiol. 2014;6:22962. http//dx.doi.org/10.3402/jom.v6.22962.

25. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., et al. The probiotic Bifidobacteria infantis: an assessment of potential antidepressant properties in the rat. J. Psychiatr. Res. 2008;43:164–174. Doi: 10.1016/j.jpsychires.2008.03.009.

26. Forsythe P., Sudo N., Dinan T., et al. Mood and gut feelings. Brain Behav Immun. 2010;24:9–16.

27. Kimura I., Ozawa K., Inoue D., et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat. Commun. 2013;4:1829. Doi: 10.1038/ncomms2852.

28. Liu X., Cao S., Zhang X. Modulation of gut microbiota–brain axis by probiotics, prebiotics, and diet. J. Agric Food Chem. 2015;63:7885–95.

29. Mahowald M.A., Rey F.E., Seedorf H., et al. Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:5859–64.

30. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;7122:1022–23.

31. DiBaise J.K., Zhang H., Crowell M.D., et al. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin. Proc. 2008;83:460–69.

32. Немцов В.И. Нарушения состава кишечной микрофлоры и метаболический синдром. Клинико-лабораторный консилиум. 2010;1:4–13.

33. Wang Z., Klipfell E., Bennet B.J. Gut flora metabolism of phosphatidilcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57–63.

34. Шилов А.М., Марьяновский А.А., Петрухина Н.Б. Эндобиоценоз кишечника и метаболически – ассоциированные состояния. Лечебное дело. 2013;2:67–74.

35. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского общества кардиологов/ Под ред. А.Д. Кэмма, Т.Ф. Люшера, П.В. Серриуса. Пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2011. 1480 c.

36. Фоминых Ю.А., Шапорова Н.Л., Горбачева И.А., и др. Инфекционные агенты, микробиота и метаболический синдром. Дневник казанской медицинской школы. 2018;I(XIX):104–8.

37. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128•9 million children, adolescents, and adults. The Lancet. 2017;390(10113):2627–42. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32129-3.

38. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I., et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109:433–38.

39. Фоминых Ю.А., Шабров А.В., Успенский Ю.П., Иванов С.В. Функциональный запор у пациентов с метаболическим синдромом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;7:151–54.

40. Старостина Е.Г., Володина М.Н., Бобров А.Е. Клинико-лабораторные корреляты уровня интеллекта (IQ) у больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением. Альманах клинической медицины. 2015;Спецвыпуск 1:87–94.

41. Miller J., Kranzler J., Liu Y., et al. Neurocognitive findings in Prader-Willi syndrome and early-onset morbid obesity. J. Pediatr. 2006;149(2):192–98.

42. Ordonez F.J., Rosety M.A., Camacho A., et al. Aerobic training improved low-grade inflammation in obese women with intellectual disability. J. Intellect Disabil. Res. 2014;58(6):583–90.

43. Grondhuis S.N., Aman M.G. Overweight and obesity in youth with developmental disabilities: a call to action. J. Intellect Disabil. Res. 2014;58(9):787–99.

44. de Winter C.F., Hermans H., Evenhuis H.M., Echteld M.A. Associations of symptoms of anxiety and depression with diabetes and cardiovascular risk factors in older people with intellectual disability. J. Intellect Disabil. Res. 2015;59(2):176–85.

45. Cournot M., Marquie J.C., Ansiau D., et al. Relation between body mass index and cognitive function in healthy middle-aged men and women. Neurology. 2006;67(7):1208–14.

46. Yu Z.B., Han S.P., Cao X.G., Guo X.R. Intelligence in relation to obesity: a systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2010;11(9):656–70.

47. Singh-Manoux A., Czernichow .S, Elbaz A., et al. Obesity phenotypes in midlife and cognition in early old age: the Whitehall II cohort study. Neurology. 2012;79(8):755–62.

48. Anstey K.J., Cherbuin N., Budge M., Young J. Body mass index in midlife and late-life as a risk factor for dementia: a meta-analysis of prospective studies. Obes. Rev. 2011;12(5):e426-37.

49. Debette S., Seshadri S., Beiser A., et al. Midlife vascular risk factor exposure accelerates structural brain aging and cognitive decline. Neurology. 2011;77(5):461–68.

50. Fotuhi M., Do D., Jack C. Modifiable factors that alter the size of the hippocampus with ageing. Nat. Rev. Neurol. 2012;8(4):189–202.

51. Phan T.L., Curran J.L., Datto G.A. Evaluation of intelligence in an adolescent bariatric population. Surg. Obes. Relat. Dis. 2013;9(4):574–79.

52. Belsky D.W., Caspi A., Goldman-Mellor S., et al. Is obesity associated with a decline in intelligence quotient during the first half of the life course? Am. J. Epidemiol. 2013;178(9):1461–68.

53. Deary I.J., Crawford J.R., Hepburn D.A., et al. Severe hypoglycemia and intelligence in adult patients with insulin-treated diabetes. Diabetes. 1993;42(2):341–44.

54. Волчегорский И.А., Местер Н.В., Зотова О.Г. Предикторы диабетической энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006;106(9):12–16.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ю.А. Фоминых – к.м.н., доцент, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; тел. +7 (812) 555-47-62, e-mail: jaf@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также