Микробная биопленка Helicobacter pylori и ее роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

01.12.2010
Просмотров: 1065

Обсуждается проблема бактериальных биопленок, образуемых различными микроорганизмами, в т. ч. в органах желудочно-кишечного тракта. Способностью создавать биопленки обладает Helicobacter pylori, играющий важнейшую роль в развитии язвенной болезни. Подчеркивается, что использование в схемах эрадикации препаратов, потенциально способных влиять на структуру биопленки H. pylori, позволяет надеяться на лучшие результаты эрадикационной терапии. Это подтверждается длительным и успешным применением кларитромицина, обладающего специфическим действием на микробные биопленки, в рамках первой линии эрадикационной терапии.

Введение

Первое описание б4810актериальных биa453оплено896bк (Zobell, Andersen, 1733e936) озна43b4мено896bвало сe864обой на43b4ч20c2ало процесса осозна43b4ния з6addна43b4чимости этих82ab микробных с7b5cообществ. Современные исследования про68f8должают расширять на43b4ши п7eceозна43b4ния в это1b37040fй прежд1b9fе не9fd9достато1b37чно896b изученно896bй о47a5бласти. Стереотdf60ипно896bе представление о свободно896bплавающих82ab бактериях, в04a7звешенных в жидкой пи72dcтательно896bй среде, представляет сe864обой типичную лаборато1b37рную ко5ed8нцепцию, одна43b4ко в реал024cьно896bсти данный вид м7e5eикробно896bй жизни составляет лaebfишь ма5cf1лую часть спae5dособов существования ба81d8ктерий в экосистемах. Бактерии де1b6fмонстрируют большую предраспо1878ложенно896bсть к росту в кbd64олониях, связd949анных с по1878в2595ерхно896bстями, чем к само9f78сто1b37ятельно896bму росту в состf16aоянии свободно896bго плавания.

С то1b37чки зренd112ия мик77b4робиологии термин “биопленка” описыdd20вает зd949аключенные в м051eатрикс (межклето1b37чно896bе вещество) бакf441териальные по1878пуляции, пba1aрикрепленные дb7a1руг к дb7a1ругу и/илd9ffи к органическим и не9fd9органическим по1878верхно896bстям. Биоплe0fdенки встречаются по1878всеместно896b и обна43b4руживаются в сe10bамых разл4aa2ичных естественных ср82d4едах. Одно896bй из такиccd5х сред, требующих82ab болееfc5f55e8 тщательно896bго изучения, явля77d5ется желудочно896b-кишечный т35ccракт человека.

Биоплe0fdенки и Helicobacter pylob4c4ri

H. pylob4c4ri явля77d5ется спирально896bй, м7007икроаэрофильно896bй, не9fd9инвазивно896bй грамотdf60рицательно896bй бак59c6терией, колонизирующей желудочно896b-кишечный т35ccракт чел446cовека, преимущественно896b его6641 желудок [1]. H. pylob4c4ri обна43b4руживаются не9fd9 то1b37ль32fbко на43b4 по1878верffb1хно896bсти эпител4aa2иальных клето1b37к, но896b и внутри сл4aa2иda3fзисто1b37го слоя, а та0b19кже по1878д ним (Clynb5f1e, Drumm, 1993). В ряде исследований по1878каз3fcfана43b4 спо1878собно896bсть H. pylob4c4ri об1a4bразовывать биопленку [2–74805]. При выращивании H. pylob4c4ri в стеклянно896bм ферментере содержащая п471fол4aa2исахарид биопленка на43b4блюдалась на43b4 по1878верffb1хно896bсти раздела воздушно896bй и жидкой среf7baды [2].

Бактерии в фоa58cрме биa453оплено896bк мc44dогут существовать не9fd9 то1b37ль32fbко на43b4 эпител4aa2ии и в сл4aa2изисто1b37м слое6132 кишки; они спо1878da61собны та0b19кже об1a4bразовывать свea7bязи с чe1b4астицами пищ8efeи в по1878794aлости органа43b4. Macfarlane и с6108оавт. (1997) обна43b4ружи0affл4aa2и, ч3b6dто1b37 пba1aримерно896b 5 % ба81d8ктерий в со42e1держимом по1878794aлости кишки тесно896b связd949аны с чe1b4астицами пищ8efeи. Сравне9fd9ние б4810актериальных по1878пуляций в по1878794aлости кишки и на43b4 сл4aa2изf52eисто1b37й оболочке представлено896b в табл4aa2ице. С1d12ледует иметь в виду,5601 ч3b6dто1b37 в не9fd9й указd949аны лaebfишь не9fd9кото1b37рые из ба81d8ктерий, пba1aрису9821тствующих82ab в это1b37040fм органе9fd9, и ч3b6dто1b37 разно896bобразие кишечно896bй микробиотdf60ы описано896b еще далеко не9fd9 по1878лно896bстью.

Таблица.

Исследования in vitro

В п75d8оследне9fd9е время в крупных междуна43b4родных изd0cfданиях по1878явля77d5ется все б2109ольше работdf60, по1878священных иссле838aдованиям микробных биa453оплено896bк, в т. ч. о3f31бразованных H. pylob4c4ri. Так,21de Coticchia и с6108оавт. (2006) оценивал4aa2и плотdf60но896bсть био3857пленки H. pylob4c4ri на43b4 по1878верffb1хно896bсти сл4aa2изf52eисто1b37й обо73ceлочки желудка пациf87fенто1b37в с по1878л8bcaожительными и отdf60р2eacицательными результатами уреазно896bго т3c49еста [10]. Участ4837ники исследования по1878двергал4aa2ись эзофагогастродуодено896bскопии, совмещенно896bй с взятиd503ем биопсии сл4aa2изf52eисто1b37й обо73ceлочки желудка. Все об658eразцы проходи0affл4aa2и быстрый уреf1e2азный тест длb40cя опред891fеления пba1aрисутствия H. pylob4c4ri, п75d8осле чего6641 пba1aри по187862b1мощи сканирующего6641 электронно896bго микроскопа выявлялось на43b4л4aa2ичие биdb41опленки. Заef5bтем об658eразцы ана43b4л4aa2изировал4aa2ись пba1aри по187862b1мощи программы Carnoy Iae57mage Analysis Software; это1b37040f по1878звол4aa2ило определ4aa2ить процеd66bнт площади сл4aa2изf52eисто1b37й обо73ceлочки, по1878крыто1b37й биопленкой. Получ9ac7енные данные сравнивал4aa2ись с данными изучения контe2cdрольных уреазd949а-не9fd9гативных образцов. У пациf87fенто1b37в с по1878л8bcaожительным результато1b37м уреазно896bго т3c49еста на43b4 пba1aрисутствие H. pylob4c4ri плоfe10щадь сл4aa2изf52eисто1b37й обо73ceлочки, по1878крытая биоbf7fпленкой, в средне9fd9м сосb5abтавила 95fb67,3 %. У пациf87fенто1b37в с отdf60р2eacицательным результато1b37м т3c49еста это1b37040fт по1878казd949атель составил лaebfишь 1,64 %. Данно896bе разл4aa2ичие былоc859 определено896b каd4b5к статистически зна43b4чимое (р = 0360c,0001). Указd949анно896bе исследование прод80e1емонстрировало, ч3b6dто1b37 на43b4 уреа8455зd949а-по1878ложительных обраa8eaзцах на43b4блюдалось зd949аметно896bе обра5957зование био3857пленки, в то1b37 время каd4b5к на43b4 уреазd949а-отdf60рицательных обраa8eaзцах биопленка практически не9fd9 образовывалась и0affл4aa2и отdf60сутствовала.

В дb7a1ругой раб72a7отdf60е (Yonezawa и с6108оавт.) с целью о89a7ценки спо1878собно896bсти штам4b53мов H. pylob4c4ri к фоa58cрм6202ированию био3857пленки был4aa2и проана43b4л4aa2изированы такие их82ab св77e8ойства, каd4b5к ауто1b37агрегация, по1878движно896bсть и гидрофобно896bсть, являю3f67щиеся важн4202ыми факто1b37рами обрc8feазования биa453оплено896bк дb7a1ругими бак96a7териями. Кроме то1b37го, иссле16ceдовател4aa2и изучи0affл4aa2и взd949аимосвязь клето1b37чно896bго роста H. pylob4c4ri (штамм TK1402) и обрc8feазования м7e5eикробно896bй биdb41опленки. Формирование био3857пленки осущ2419ествлялось, каd4b5к описано896b ране9fd9е [11]. В ходеe871 работdf60ы по1878казd949ано896b, ч3b6dто1b37 между TK1402 и дb7a1ругими штаммами не9fd9 былоc859 зна43b4чимых раb0fbзл4aa2ичий с то1b37чки зренd112ия ауто1b37агрегации, по1878движно896bсти и гидрофобно896bсти. В то1b37 же время прек98fdультивирование данно896bго штамма в течение 24–48 часо253fв пba1aривело к усиленно896bму образованию биdb41опленки.

Биоплe0fdенки каd4b5к пba1aричина43b4 не9fd9эff05ффективно896bсти эрадикационно896bй терапии

Биоплe0fdенки обладают рядом ун0b44икальных характеристик, отdf60л4aa2ичающих82abся отdf60 характеристик не9fd9пba1aрикрепленных, свободно896bплавающих82ab ба81d8ктерий. Биоплe0fdенки не9fd9 то1b37ль32fbко спо1878da61собны об1a4bразовывать мно896bжество слое6132в – былоc859 та0b19кже продемонстрировано896b, ч3b6dто1b37 они участ838fвуют в межклето1b37чно896bй п8a01ередаче сигна43b4лов, вл4aa2ияющих82ab на43b4 транскрипцию гено896bв, и это1b37040f зd949аметно896b отdf60л4aa2ичает их82ab отdf60 свободно896bплавающих82ab микроорганизмов [6]. Реа222aгируя на43b4 сигна43b4лы дистанционно896bго микробно896bго взd949аимодействия, бактb3faерии перемещаются и пba1aрикрепляются к по1878верхно896bстям, деe71bлятся, образуя микроколонии, и распространяются горизонтально896b, а та0b19кже вертикально896b [7].6002 Усто1b37йчивость био3857пленки обd528еспечивается зd949а счет ееfc5f спо1878собно896bсти синтезировать экзоп471fол4aa2исахаридный м051eатрикс. Такой м051eатрикс обеспечивает зd949ащиту ба81d8ктерий отdf60 отdf60ветных реba62акций организма-хозяина43b4, кл4aa2иматических82ab и средовых измене9fd9ний. Заef5b счет спо1878собно896bсти изме19c0нять состо1b37яние собственно896bй микросреf7baды биопленка эff05ффективно896b предотdf60вращает диффузию протdf60ивомикробных срcc3bедств, зd949ащищается отdf60 ультрафиолето1b37вого излучения, буферизует измене9fd9ния водородно896bго по1878казd949ателя и избегает десикации.

Кроме то1b37го, в не9fd9кото1b37рых зона43b4х био3857пленки о022fпределяется снижение скорости обмена43b4 веществ и ро6a2bста, ч3b6dто1b37 снижает их82ab воспba1aриимчивость к протdf60ивомикробным препа33d0ратам. Бактерии в биопленке спо1878da61собны бы36b8стро экспрессировать и о1038бмениваться гена43b4ми резистентно896bсти, отdf60вечающими зd949а усто1b37йчивость к определенным антибиотdf60икам [8].72b7 Биоплe0fdенки спо1878da61собны вb5b1ысвобождать свободно896bплавающие клеткf331и (планкто1b37нные фоa58cрмы), кото1b37рые бы36b8стро деe71bлятся, распространяются и инфицируют организм.

Временно896bе кл4aa2иническое улучшение, обесbee4печиваемое действием антибиотdf60иков на43b4 планкто1b37нные фоa58cрмы, на43b4ступает лaebfишь не9fd9на43b4долго, п75d8осле чего6641 зd949аболевание моdd25жет возобно896bвиться благодаря соecb9хранившейся биопленке. Единственный на43b4дежный мето1b37д борьбdef1ы с таким2170и рецидивирующими инфекcabcциями зd949аключается в удал9a74ении био3857пленки, предотdf60вращающем выдd6beеление но896bвых планкто1b37нных фоa58cрм воc92dзбудителя [9]. Хорf5f6ошо известно896b, ч3b6dто1b37 я3ab2звы желудка и двена43b4дцатиперстно896bй кишки плохо по1878дд61c5аются лечению и имееfc5fт рецидивирующий характер. Несмотdf60ря на43b4 то1b37 ч3b6dто1b37 на43b4 сего6641дняшний д2c90ень доказd949ано896b, ч3b6dто1b37 H. pylob4c4ri участвует в большинстве случ9a9cаев возникно896bвения пептической я3ab2звы, пато1b37гене9fd9тические осно896bвы данно896bго з8f91аболевания до конца не9fd9 устано896bвлены. И хотdf60я комбинированна43b4я тройна43b4я тер3f92апия явля77d5ется эff05ффективным мето1b37дом л8d36ечения пептической я3ab2звы, в 10–20 % случ9a9cаев зd949аболевание не9fd9 по1878ддается лечению и0affл4aa2и возобно896bвляется п75d8осле него6641. Поскольку биопленка по1878 своей пba1aрироде усто1b37йчива к воздействию протdf60ивомикробных срcc3bедств, документально896bе по1878дтверждение на43b4л4aa2ичия био3857пленки H. pylob4c4ri моdd25жет вне9fd9сти определенный вклад в по1878нимание пато1b37физиологии данно896bго микроорганизма и по1878мочь по1878нять пba1aричины на43b4блюдаемых не9fd9удачных исходов леc9a1чения. Возможно896bсть обрc8feазования H. pylob4c4ri био3857пленки и возможно896bе вл4aa2ияние п75d8оследне9fd9й на43b4 пато1b37гене9fd9з з8f91аболевания не9fd9одно896bкратно896b обсуждал4aa2ись. Как71b4 сказd949ано896b выше, ре6a91зультаты проведенных исследований де1b6fмонстрируют высокую плоfe10щадь по1878верffb1хно896bсти био3857пленки (по1878крытие 95fb67,3 %) у уреа8455зd949а-по1878ложительных пациf87fенто1b37в и отdf60но896bсительно896b ма5cf1лую ееfc5f плоfe10щадь (по1878крытие 1,6 %) у уреазd949а-отdf60рицательных пациf87fенто1b37в. Эти ре6a91зультаты зd949аст8c23авляют предпо1878лагать, ч3b6dто1b37 обра5957зование H. pylob4c4ri био3857пленки моdd25жет быть важн4202ым факто1b37ром развития и усто1b37йчивости инфекции. Лучшееfc5f по1878нимание пато1b37физиологических82ab мехb295анизмов инфекции H. pylob4c4ri моdd25жет обеспечить болееfc5f55e8 рациона43b4льный по1878дход к лечению это1b37040fго состо1b37яния.

Перспективы мето1b37дов л8d36ечения инфекций, связd949анных с воздействием на43b4 мbea7икробные био3857пленки

В исс71feледованиях по1878 изучеb008нию мето1b37дов воздействия на43b4 био3857пленки существует не9fd9сколько на43b4правлений.

К ним отdf60но896bсится разработdf60ка веществ, спо1878da61собных:

• разрушать межклето1b37чный м051eатрикс;

возд7bf3ействовать на43b4 клеткf331и-персистеры (клеa41fтки со сниженным мет57c3абол4aa2измом в глубоких82ab сcaefлоях колонии);

бf096локировать коммуникации ба81d8ктерий (“quoa650rum sensing”);

в44b0ызывать саморазрушение биa453оплено896bк (на43b4пba1aример, зd949а счет блока062dды по1878ступления кислорода, не9fd9обходимого длb40cя роста био3857пленки сине9fd9гно896bйно896bй палочки).

Еще одним на43b4правлением явля77d5ется разработdf60ка мето1b37дов, по1878зволяющих82ab по1878вышать эff05ффективно896bсть испо1878льзующих82abся антибиотdf60иков, в частно896bсти, зd949а счет элек073cтрического, электромагнитно896bго, ультразвукового и дb7a1ругих82ab видов фиe101зического воздействия.

Испо1878льзование больeb36шинства перечисленных мето1b37дов в широкой кл4aa2инической п9024рактике, к сожалению, зd949атруднительно896b в свea7bязи с не9fd9доступно896bстью химических82ab реагенто1b37в и устано896bвок, испо1878льзовавших82abся в экспериментах. Одно896bй из не9fd9мно896bгих82ab до4a1cступных на43b4 сего6641дня возможно896bстей в плане9fd9 борьбdef1ы с биопленками явля77d5ется испо1878льзование не9fd9кото1b37рых антибиотdf60иков макрол4aa2идно896bго ряда, обладающих82ab спо1878собно896bстью целена43b4правленно896b дейст1f92вовать на43b4 межклето1b37чный м051eатрикс. Пожалуй, на43b4иболееfc5f55e8 обширно896bй доказd949ательно896bй базой в это1b37040fм отdf60но896bшении облe9c2адает клар1041итромицин, входящий в первую л4aa2инию эрадикационно896bй терапии инфекции H. pylob4c4ri в соотdf60ветствии с европейскими и российскими рекомендациями [12,9661 13]. Открытие его6641 спо1878собно896bсти возд7bf3ействовать на43b4 биопленку, образованную сине9fd9гно896bйно896bй палочкой, отdf60но896bсится к 1990-м гг. В то1b37т же пе43a7риод стало известно896b о на43b4л4aa2ичии у препа33d0рата иммуно896bмодул4aa2ирующего6641 и мукорегул4aa2ирующего6641 действий. Вп75d8оследствии былоc859 доказd949ано896b, ч3b6dто1b37 клар1041итромицин разрушает био3857пленки, оcbb5бразованные не9fd9 то1b37ль32fbко Pseudomonas aeruginosa, но896b и дb7a1ругими микроорганизмами, таким2170и каd4b5к Staphylococcus aureus, включая его6641 метицилл4aa2ино896bрезистентные штаммы (MRec73SA) [14–9c7519]. Важным явля77d5ется то1b37т факт, ч3b6dто1b37 сине9fd9гно896bйна43b4я палочка и MRec73SA не9fd9 чувствительны к клар1041итромицину каd4b5к к антибиотdf60ику и его6641 действие реал4aa2изуется зd949а счет разрушения м051eатрикса, а не9fd9 самих82ab микробных клето1b37к. С одно896bй сто1b37роны, это1b37040f говорит о то1b37м, ч3b6dто1b37 клар1041итромицин моdd25жет разрушать биопленку не9fd9зd949ависимо отdf60 то1b37го, каd4b5кой возбудитель ееfc5f сфоa58cрмировал, с дb7a1ругой – свидетельствует, ч3b6dто1b37 длb40cя успешно896bй эрадикации в это1b37040fм случ9a9cае потdf60ребуется добавление к клар1041итромицину специфического этиотdf60ропно896bго антибиотdf60ика. В данно896bм случ9a9cае клар1041итромицин выступает каd4b5к препарат, уси0affл4aa2ивающий эff05ффект отdf60 осно896bвно896bй антибактериально896bй терапии. С то1b37чки зренd112ия воздействия на43b4 биопленку, образованную H. pylob4c4ri, ситуация обсто1b37ит не9fd9сколько ина43b4че, по1878скольку клар1041итромицин явля77d5ется высокоэff05ффективным этиотdf60ропным антих82abел4aa2икобактерным антибиотdf60иком. Интересно896b, ч3b6dто1b37 исто1b37рически именно896b клар1041итромицин д1c52емонстрировал максимальную среди вс6104ех антибиотdf60иков активно896bсть в отdf60но896bшении H. pylob4c4ri [20, 21]. Нель1411зя исключать, ч3b6dто1b37 именно896b благодаря действию на43b4 м051eатрикс био3857пленки H. pylob4c4ri эff05ффективно896bсть схе1a85м, включающих82ab клар1041итромицин, по1878-прежне9fd9му высока – в отdf60дельных случаях даже8faa в отdf60но896bшении резf8a0истентных к клар1041итромицину штам4b53мов [22]. Кларитромиин (Кл9d09ацид) – единственный антибиотdf60ик, рекомендованный длb40cя эрад8834икации, разрушающий м051eатрикс м7e5eикробно896bй биdb41опленки.

Заef5bключение

С тех по1878р каd4b5к былоc859 обна43b4ружено896b сb204уществование биa453оплено896bк, на43b4ши зна43b4ния о б4810актериальных соf9a7обществах зd949аметно896b расшири0affл4aa2ись. Сего6641дня микробиология пba1aришла к по1878ниманию то1b37го, ч3b6dто1b37 не9fd9 био3857пленки состdd1dавляют ма5cf1лую часть бактериально896bго мира, в осно896bвно896bм состо1b37ящего6641 из свободно896bплавающих82ab ба81d8ктерий, а на43b4протdf60ив, свободно896bплавающие бактb3faерии мc44dогут представлять лaebfишь ма5cf1лую часть общей кар173cтины. Изна43b4чально896b с болda71ьшим трудом по1878ддающиеся изучеb008нию пba1aрикрепленные бакf441териальные клеткf331и ставят исследователей перb7c4ед рядом сложных зd949адач. И едва л4aa2и не9fd9 самые бо3e2cльшие трудно896bсти возникают пba1aри исследовании биa453оплено896bк в желудочно896b-кишечно896bм т35ccракте чел446cовека, зна43b4ния о кото1b37рых, мягко говоря, не9fd9достато1b37чны. Как71b4 известно896b, H. pylob4c4ri играет ключеd071вую роль в разв467fитии язвенно896bй болезни. Устано896bвленна43b4я спо1878собно896bсть это1b37040fго воc92dзбудителя фоa58cрмировать мbea7икробные био3857пленки по1878зволяет по1878-но896bвому вз968dглянуть не9fd9 то1b37ль32fbко на43b4 пато1b37гене9fd9з язвенно896bй б885aолезни, но896b и на43b4 по1878дходы к ееfc5f лечению. Очевидно896b, ч3b6dто1b37 испо1878льзование в сa0dfхемах эрадикации препарато1b37в, потdf60енциально896b спо1878da61собных вл4aa2иять на43b4 структуру био3857пленки H. pylob4c4ri, по1878зволяет на43b4деяться на43b4 лучшие ре6a91зультаты эрадикационно896bй терапии. Это1b37 предпо1878ложение по1878дтверждается дл4aa2ительным и успешным пba1aримене9fd9нием кларитромицина43b4, обладающего6641 сп5931ецифическим действием на43b4 мbea7икробные био3857пленки, в рfc86амках первой л4aa2инии эрадикационно896bй терапии.

Список литературы

1. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;16:1311–15.

2. Mackay WG, Gribbon LT, Barer MR, et al. Biofilms in drinking water systems-a possible reservoir for Helicobacter pylori. Water SciTechnol 1998;38:181–85.

3. Stark RM, Gerwig GJ, Pitman RS et al. Biofilm formation by Helicobacter pylori. Lett Appl Microbiol 1999;28:121–26.

4. Cole SP, Harwood J, Lee R, et al. Characterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J Bacteriol 2004;186:3124–32.

5. Cellini L, Grande R, Di Campli E, et al. Characterization of an Helicobacter pylori environmental strain. J Appl Microbiol2008;105:761–69.

6. Watnick P, Kolter R. Biofilm, city of microbes. J Bacteriol 2000;182:2675–79.

7. Cole SP, Harwood J, Lee R, et al. Characterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J Bacteriol2004;186:3124–32.

8. Lewis K. Riddle of biofilm resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:999–1007.

9. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: A common cause of persistent infections. Science 1999;284:1318–26.

10. James M, Coticchia et al, Presence and Density of Helicobacter pylori Biofilms in Human Gastric Mucosa in Patients With Peptic Ulcer Disease. JGastrointest Surg 2006;10:883–89.

11. Yonezawa H, Osaki T, Kurata S, et al. Outer membrane vesicles of Helicobacter pylori TK1402 are involved in biofilm formation. BMC Microbiol 2009;9:197.

12. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 1.

13. Malfertheiner P. et al. Maastricht III Consensusreport. Gut 2007;56:772–81.

14. Yasuda H, et al. Antimicrob Agents Chemother1993;37(9):1749–55.

15. Sano M, et al. Inhibitor action of claritromycin on glycocalyx produced by MRSA. J InfectChemother 1999;5:10–15.

16. Fujimura S, et al. Combined efficacy of clarithromycin plus cefazolin or vancomycin against Staphylococcus aureus biofilms formed on titanium medical devices. Int J Antimicrob Agents2008;32(6):481–84.

17. Furuhata M, et al. Combined effect of clarithromycin and imipenem/cilastatin against urinary biofilm infection after pyeloplasty. Int J Urol2003;10:228–30.

18. Yasuda H, Ajiki Y, Koga T, et al. Interaction between clarithromycin and biofilms formed by Staphylococcus epidermidis. Antimicrob AgentsChem 1994:138–41.

19. Yanagihara K, et al. JAC 2000;46:69–72.

20. Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, et al. Meta-analysis of the efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1992;87(12):1716–27.

21. O’Morain C, Dettmer A, Rambow A, et al. Double-blind, multicenter, placebo-controlled evaluation of clarithromycin and omeprazole for Helicobacter pylori-associated duodenal ulcer. Helicobacter 1996;1(3):130–37.

22. Aydin A, et al. The efficacy of two-week therapy with ranitidine bismuth citrate, amoxicillin and clarithromycin on Helicobacter pylori eradication in clarithromycinresistant and- sensitive cases. Turk J Gastroenterol 2005;16(4):203–06.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также