Микробная биопленка Helicobacter pylori и ее роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

01.12.2010
Просмотров: 1018

Обсуждается проблема бактериальных биопленок, образуемых различными микроорганизмами, в т. ч. в органах желудочно-кишечного тракта. Способностью создавать биопленки обладает Helicobacter pylori, играющий важнейшую роль в развитии язвенной болезни. Подчеркивается, что использование в схемах эрадикации препаратов, потенциально способных влиять на структуру биопленки H. pylori, позволяет надеяться на лучшие результаты эрадикационной терапии. Это подтверждается длительным и успешным применением кларитромицина, обладающего специфическим действием на микробные биопленки, в рамках первой линии эрадикационной терапии.

Введение

Первое описание бакт58f9ериальных биоп6ba4лено3671к (Zobell, Andersen, 19a58936) озна53c9мено3671вало собо5e72й на53c9ч33eaало процесса осозна53c9ния зна53c9ч29f7имости эти13c0х микробных сообa44bществ. Современные исследования прод44c5олжают расширять на53c9ши по91a7ae4fзна53c9ния в эт535cой пр5be3ежде неa93cдостато064dчно3671 изученно3671й облас53f6ти. Стерео01c3типно3671е представление о свободно3671плавающи13c0х бактериях, вf1f3звешенных в жидкой питатb935ельно3671й среде, представляет собо5e72й типичную лаборато064dрную конце2d97пцию, одна53c9ко в реал93c7ьно3671сти данный вид мик272fробно3671й жизни составляет л1f3dишь малу9769ю часть спо91a7a6faсобов существования бакте81eaрий в экосистемах. Бактерии де3366монстрируют большую предраспо91a7ложенно3671сть к росту в к0730олониях, связа74fcнных с по91a7вcdc9ерхно3671стями, чем к сам1bf2осто064dятельно3671му росту в сос0831то064dянии свободно3671го плавания.

С то064dчки зре162dния микро7a98биологии термин “биопленка” опиd6d7сывает за74fcключенные в матрb18dикс (межклето064dчно3671е вещество) б0781актериальные по91a7пуляции, при7495крепленные др2414уг к др2414угу и86d5/илda47и к органическим и неa93cорганическим по91a7верхно3671стям. Биabb2опленки встречаются по91a7всеместно3671 и обна53c9руживаются в самыb641х разлeb86ичных естественных среe65dдах. Одно3671й из т7598аки13c0х сред, требующи13c0х бо4c7cлее133e тщательно3671го изучения, яв3f05ляется желудочно3671-кишечный тb3ceракт человека.

Биabb2опленки и Helicobacter pylof456ri

H. pylof456ri яв3f05ляется спирально3671й, микроa4c2аэрофильно3671й, неa93cинвазивно3671й грамо01c3трицательно3671й бактc852ерией, колонизирующей желудочно3671-кишечный тb3ceракт человe260ека, преимущественно3671 егоbb81 желудок [1]. H. pylof456ri обна53c9руживаются неa93c то064dл6f71ько на53c9 по91a7ве4476рхно3671сти эпителeb86иальных клето064dк, но3671 и внутри слeb86из24c7исто064dго слоя, а такж7c6aе по91a7д ним (Clf2a1yne, Drumm, 1993). В ряде исследований по91a73641каза74fcна53c9 спо91a7собно3671сть H. pylof456ri обр6ce7азовывать биопленку [2–4d685]. При выращивании H. pylof456ri в стеклянно3671м ферментере содержащая пe86fолeb86исахарид биопленка на53c9блюдалась на53c9 по91a7ве4476рхно3671сти раздела воздушно3671й и жидкой среf74eды [2].

Бактерии в формce3eе биоп6ba4лено3671к м0c5aогут существовать неa93c то064dл6f71ько на53c9 эпителeb86ии и в слeb86изисто064dм сло427eе кишки; они спо91a7080eсобны такж7c6aе обр6ce7азовывать свя0ceaзи с ч8f71астицами пи9b93щи в по91a7ed6bлости органа53c9. Macfarlane и соавт8896. (1997) обна53c9ружилda47и, что064d8356 при7495мерно3671 5 % бакте81eaрий в содерd28bжимом по91a7ed6bлости кишки тесно3671 связа74fcны с ч8f71астицами пи9b93щи. Сравнеa93cние бакт58f9ериальных по91a7пуляций в по91a7ed6bлости кишки и на53c9 слeb86изи441fсто064dй оболочке представлено3671 в таблeb86ице. Сл7adfедует иметь в виду,2847 что064d8356 в неa93cй указа74fcны л1f3dишь неa93cкото064dрые из бакте81eaрий, при7495с92f8утствующи13c0х в эт535cом органеa93c, и что064d8356 разно3671образие кишечно3671й микробио01c3ты описано3671 еще далеко неa93c по91a7лно3671стью.

Таблица.

Исследования in vitro

В по91a7сл30e0еднеa93cе время в крупных междуна53c9родных и7f71зданиях по91a7яв3f05ляется все больdce7ше рабо01c3т, по91a7священных иссc138ледованиям микробных биоп6ba4лено3671к, в т. ч. образ5a5cованных H. pylof456ri. Так,a45b Coticchia и соавт8896. (2006) оценивалeb86и пло01c3тно3671сть биоп07fdленки H. pylof456ri на53c9 по91a7ве4476рхно3671сти слeb86изи441fсто064dй об1280олочки желудка пац5db8иенто064dв с по91a7ложfb6aительными и о01c3триц6849ательными результатами уреазно3671го тfe47еста [10]. У791bчастники исследования по91a7двергалeb86ись эзофагогастродуодено3671скопии, совмещенно3671й с вbc16зятием биопсии слeb86изи441fсто064dй об1280олочки желудка. Все оc6d3бразцы проходилda47и быстрый уреа883cзный тест длd854я опebc1ределения при7495сутствия H. pylof456ri, по91a7сл30e0е чегоbb81 при7495 по91a7мощ0aaaи сканирующегоbb81 электронно3671го микроскопа выявлялось на53c9лeb86ичие биоп6edaленки. Заe4b5тем оc6d3бразцы ана53c9лeb86изировалeb86ись при7495 по91a7мощ0aaaи программы Carnoy Image6350 Analysis Software; эт535cо по91a7зволeb86ило определeb86ить проfd7bцент площади слeb86изи441fсто064dй об1280олочки, по91a7крыто064dй биопленкой. Полуf075ченные данные сравнивалeb86ись с данными изучения к5389онтрольных уреаза74fc-неa93cгативных образцов. У пац5db8иенто064dв с по91a7ложfb6aительным результато064dм уреазно3671го тfe47еста на53c9 при7495сутствие H. pylof456ri пe7d8лощадь слeb86изи441fсто064dй об1280олочки, по91a7крытая б640fиопленкой, в среднеa93cм сост19ebавила 97,1b943 %. У пац5db8иенто064dв с о01c3триц6849ательным результато064dм тfe47еста эт535cот по91a7каза74fcтель составил л1f3dишь 1,64 %. Данно3671е разлeb86ичие былa9c6о определено3671 как0262 статистически зна53c9чимое (р = 0,01fb9001). Указа74fcнно3671е исследование пe011родем8bd4онстрировало, что064d8356 на53c9 ур54bdеаза74fc-по91a7ложительных образd55aцах на53c9блюдалось за74fcметно3671е обcf50разование биоп07fdленки, в то064d время как0262 на53c9 уреаза74fc-о01c3трицательных образd55aцах биопленка практически неa93c образовывалась илda47и о01c3тсутствовала.

В др2414угой рабо2a19те (Yonezawa и соавт8896.) с целью оценкac56и спо91a7собно3671сти шт2aa2аммов H. pylof456ri к форe461мированию биоп07fdленки былeb86и проана53c9лeb86изированы такие и13c0х свойс710aтва, как0262 ауто064dагрегация, по91a7движно3671сть и гидрофобно3671сть, являюee33щиеся в70b2ажными факто064dрами обр16b8азования биоп6ba4лено3671к др2414угими бакте3a3cриями. Кроме то064dго, исслed77едователeb86и изучилda47и вза74fcимосвязь клето064dчно3671го роста H. pylof456ri (штамм TK1402) и обр16b8азования мик272fробно3671й биоп6edaленки. Формирование биоп07fdленки оb150существлялось, как0262 описано3671 ранеa93cе [11]. В ходе8c61 рабо01c3ты по91a7каза74fcно3671, что064d8356 между TK1402 и др2414угими штаммами неa93c былa9c6о зна53c9чимых разл58c0ичий с то064dчки зре162dния ауто064dагрегации, по91a7движно3671сти и гидрофобно3671сти. В то064d же время прекbd42ультивирование данно3671го штамма в течение 24–48 ча40eeсов при7495вело к усиленно3671му образованию биоп6edaленки.

Биabb2опленки как0262 при7495чина53c9 неa93cэффе8bf4ктивно3671сти эрадикационно3671й терапии

Биabb2опленки обладают рядом уf4d9никальных характеристик, о01c3тлeb86ичающи13c0хся о01c3т характеристик неa93cпри7495крепленных, свободно3671плавающи13c0х бакте81eaрий. Биabb2опленки неa93c то064dл6f71ько спо91a7080eсобны обр6ce7азовывать мно3671жество сло427eев – былa9c6о такж7c6aе продемонстрировано3671, что064d8356 они у250bчаствуют в межклето064dчно3671й пе3556редаче сигна53c9лов, влeb86ияющи13c0х на53c9 транскрипцию гено3671в, и эт535cо за74fcметно3671 о01c3тлeb86ичает и13c0х о01c3т свободно3671плавающи13c0х микроорганизмов [6]. Реа4d7cгируя на53c9 сигна53c9лы дистанционно3671го микробно3671го вза74fcимодействия, бакcdadтерии перемещаются и при7495крепляются к по91a7верхно3671стям, дab07елятся, образуя микроколонии, и распространяются горизонтально3671, а такж7c6aе вертикально3671 [7]eceb. Усто064dйчивость биоп07fdленки обес7106печивается за74fc счет ее133e спо91a7собно3671сти синтезировать экзопe86fолeb86исахаридный матрb18dикс. Такой матрb18dикс обеспечивает за74fcщиту бакте81eaрий о01c3т о01c3тветных реак3af1ций организма-хозяина53c9, клeb86иматически13c0х и средовых изменеa93cний. Заe4b5 счет спо91a7собно3671сти изме8a38нять состо064dяние собственно3671й микросреf74eды биопленка эффе8bf4ктивно3671 предо01c3твращает диффузию про01c3тивомикробных ср2d63едств, за74fcщищается о01c3т ультрафиолето064dвого излучения, буферизует изменеa93cния водородно3671го по91a7каза74fcтеля и избегает десикации.

Кроме то064dго, в неa93cкото064dрых зона53c9х биоп07fdленки опр6853еделяется снижение скорости обмена53c9 веществ и ростаacee, что064d8356 снижает и13c0х воспри7495имчивость к про01c3тивомикробным пре69a5паратам. Бактерии в биопленке спо91a7080eсобны бb69cыстро экспрессировать и обмен7ce5иваться гена53c9ми резистентно3671сти, о01c3твечающими за74fc усто064dйчивость к определенным антибио01c3тикам [8].5dfa Биabb2опленки спо91a7080eсобны выс8536вобождать свободно3671плавающие клет4e13ки (планкто064dнные формce3eы), кото064dрые бb69cыстро дab07елятся, распространяются и инфицируют организм.

Временно3671е клeb86иническое улучшение, обce95еспечиваемое действием антибио01c3тиков на53c9 планкто064dнные формce3eы, на53c9ступает л1f3dишь неa93cна53c9долго, по91a7сл30e0е чегоbb81 за74fcболевание может8ce7 возобно3671виться благодаря сохр6ffbанившейся биопленке. Единственный на53c9дежный мето064dд борьбc132ы с так864aими рецидивирующими и76aaнфекциями за74fcключается в удалb47cении биоп07fdленки, предо01c3твращающем в993fыделение но3671вых планкто064dнных формce3e возбуa530дителя [9]. Хоро7091шо известно3671, что064d8356 я4668звы желудка и двена53c9дцатиперстно3671й кишки плохо по91a7дда59b0ются лечению и имее133eт рецидивирующий характер. Несмо01c3тря на53c9 то064d что064d8356 на53c9 сегоbb81дняшний ден7adfь доказа74fcно3671, что064d8356 H. pylof456ri участвует в большинстве случа4bceев возникно3671вения пептической я4668звы, пато064dгенеa93cтические осно3671вы данно3671го за74fc4b1cболевания до конца неa93c устано3671влены. И хо01c3тя комбинированна53c9я тройна53c9я тера3f02пия яв3f05ляется эффе8bf4ктивным мето064dдом лe04bечения пептической я4668звы, в 10–20 % случа4bceев за74fcболевание неa93c по91a7ддается лечению илda47и возобно3671вляется по91a7сл30e0е негоbb81. Поскольку биопленка по91a7 своей при7495роде усто064dйчива к воздействию про01c3тивомикробных ср2d63едств, документально3671е по91a7дтверждение на53c9лeb86ичия биоп07fdленки H. pylof456ri может8ce7 внеa93cсти определенный вклад в по91a7нимание пато064dфизиологии данно3671го микроорганизма и по91a7мочь по91a7нять при7495чины на53c9блюдаемых неa93cудачных исходов лечеa9b9ния. Возможно3671сть обр16b8азования H. pylof456ri биоп07fdленки и возможно3671е влeb86ияние по91a7сл30e0еднеa93cй на53c9 пато064dгенеa93cз за74fc4b1cболевания неa93cодно3671кратно3671 обсуждалeb86ись. Каc297к сказа74fcно3671 выше, рb565езультаты проведенных исследований де3366монстрируют высокую пe7d8лощадь по91a7ве4476рхно3671сти биоп07fdленки (по91a7крытие 97,1b943 %) у ур54bdеаза74fc-по91a7ложительных пац5db8иенто064dв и о01c3тно3671сительно3671 малу9769ю ее133e пe7d8лощадь (по91a7крытие 1,6 %) у уреаза74fc-о01c3трицательных пац5db8иенто064dв. Эти рb565езультаты зd4edаставляют предпо91a7лагать, что064d8356 обcf50разование H. pylof456ri биоп07fdленки может8ce7 быть в70b2ажным факто064dром развития и усто064dйчивости инфекции. Лучшее133e по91a7нимание пато064dфизиологически13c0х м1d34еханизмов инфекции H. pylof456ri может8ce7 обеспечить бо4c7cлее133e рациона53c9льный по91a7дход к лечению эт535cого состо064dяния.

Перспективы мето064dдов лe04bечения инфекций, связа74fcнных с воздействием на53c9 микр4941обные биоп07fdленки

В ис61e0следованиях по91a7 из9632учению мето064dдов воздействия на53c9 биоп07fdленки существует неa93cсколько на53c9правлений.

К ним о01c3тно3671сится разрабо01c3тка веществ, спо91a7080eсобных:

• разрушать межклето064dчный матрb18dикс;

вd24dоздейa6dfствовать на53c9 клет4e13ки-персистеры (клеea3dтки со сниженным метабdc5bолeb86измом в глубоки13c0х с469fлоях колонии);

блffe0окировать коммуникации бакте81eaрий (“quo4c50rum sensing”);

в616cызывать саморазрушение биоп6ba4лено3671к (на53c9при7495мер, за74fc счет блок4444ады по91a7ступления кислорода, неa93cобходимого длd854я роста биоп07fdленки синеa93cгно3671йно3671й палочки).

Еще одним на53c9правлением яв3f05ляется разрабо01c3тка мето064dдов, по91a7зволяющи13c0х по91a7вышать эффе8bf4ктивно3671сть испо91a7льзующи13c0хся антибио01c3тиков, в частно3671сти, за74fc счет элект92b3рического, электромагнитно3671го, ультразвукового и др2414уги13c0х видов физич5392еского воздействия.

Испо91a7льзование боль1516шинства перечисленных мето064dдов в широкой клeb86инической п474fрактике, к сожалению, за74fcтруднительно3671 в свя0ceaзи с неa93cдоступно3671стью химически13c0х реагенто064dв и устано3671вок, испо91a7льзовавши13c0хся в экспериментах. Одно3671й из неa93cмно3671ги13c0х достуe859пных на53c9 сегоbb81дня возможно3671стей в планеa93c борьбc132ы с биопленками яв3f05ляется испо91a7льзование неa93cкото064dрых антибио01c3тиков макролeb86идно3671го ряда, обладающи13c0х спо91a7собно3671стью целена53c9правленно3671 дейa6dfствовать на53c9 межклето064dчный матрb18dикс. Пожалуй, на53c9ибо4c7cлее133e обширно3671й доказа74fcтельно3671й базой в эт535cом о01c3тно3671шении облаda75дает кла6cdbритромицин, входящий в первую лeb86инию эрадикационно3671й терапии инфекции H. pylof456ri в соо01c3тветствии с европейскими и российскими рекомендациями [13aef2, 13]. Открытие егоbb81 спо91a7собно3671сти вd24dоздейa6dfствовать на53c9 биопленку, образованную синеa93cгно3671йно3671й палочкой, о01c3тно3671сится к 1990-м гг. В то064dт же перb443иод стало известно3671 о на53c9лeb86ичии у пре69a5парата иммуно3671модулeb86ирующегоbb81 и мукорегулeb86ирующегоbb81 действий. Впо91a7сл30e0едствии былa9c6о доказа74fcно3671, что064d8356 кла6cdbритромицин разрушает биоп07fdленки, обра71acзованные неa93c то064dл6f71ько Pseudomonas aeruginosa, но3671 и др2414угими микроорганизмами, так864aими как0262 Staphylococcus aureus, включая егоbb81 метициллeb86ино3671резистентные штаммы (MRS0ffcA) [14–f3a319]. Важным яв3f05ляется то064dт факт, что064d8356 синеa93cгно3671йна53c9я палочка и MRS0ffcA неa93c чувствительны к кла6cdbритромицину как0262 к антибио01c3тику и егоbb81 действие реалeb86изуется за74fc счет разрушения матрb18dикса, а неa93c сами13c0х микробных клето064dк. С одно3671й сто064dроны, эт535cо говорит о то064dм, что064d8356 кла6cdbритромицин может8ce7 разрушать биопленку неa93cза74fcвисимо о01c3т то064dго, как0262ой возбудитель ее133e сформce3eировал, с др2414угой – свидетельствует, что064d8356 длd854я успешно3671й эрадикации в эт535cом случа4bceе по01c3требуется добавление к кла6cdbритромицину специфического этио01c3тропно3671го антибио01c3тика. В данно3671м случа4bceе кла6cdbритромицин выступает как0262 препарат, усилda47ивающий эффе8bf4кт о01c3т осно3671вно3671й антибактериально3671й терапии. С то064dчки зре162dния воздействия на53c9 биопленку, образованную H. pylof456ri, ситуация обсто064dит неa93cсколько ина53c9че, по91a7скольку кла6cdbритромицин яв3f05ляется высокоэффе8bf4ктивным этио01c3тропным анти13c0хелeb86икобактерным антибио01c3тиком. Интересно3671, что064d8356 исто064dрически именно3671 кла6cdbритромицин дем8bd4онстрировал максимальную среди всеb0b0х антибио01c3тиков активно3671сть в о01c3тно3671шении H. pylof456ri [20, 21]. Нельзb7b3я исключать, что064d8356 именно3671 благодаря действию на53c9 матрb18dикс биоп07fdленки H. pylof456ri эффе8bf4ктивно3671сть схем0aff, включающи13c0х кла6cdbритромицин, по91a7-прежнеa93cму высока – в о01c3тдельных случаях даже7f87 в о01c3тно3671шении рези3e2cстентных к кла6cdbритромицину шт2aa2аммов [22]. Кларитромиин (Клd329ацид) – единственный антибио01c3тик, рекомендованный длd854я эрад3ffaикации, разрушающий матрb18dикс мик272fробно3671й биоп6edaленки.

Заe4b5ключение

С тех по91a7р как0262 былa9c6о обна53c9ружено3671 суще49e1ствование биоп6ba4лено3671к, на53c9ши зна53c9ния о бакт58f9ериальных сообщfc8cествах за74fcметно3671 расширилda47ись. Сегоbb81дня микробиология при7495шла к по91a7ниманию то064dго, что064d8356 неa93c биоп07fdленки состecadавляют малу9769ю часть бактериально3671го мира, в осно3671вно3671м состо064dящегоbb81 из свободно3671плавающи13c0х бакте81eaрий, а на53c9про01c3тив, свободно3671плавающие бакcdadтерии м0c5aогут представлять л1f3dишь малу9769ю часть общей картиe8acны. Изна53c9чально3671 с больш2866им трудом по91a7ддающиеся из9632учению при7495крепленные б0781актериальные клет4e13ки ставят исследователей пе7142ред рядом сложных за74fcдач. И едва лeb86и неa93c самые болebe3ьшие трудно3671сти возникают при7495 исследовании биоп6ba4лено3671к в желудочно3671-кишечно3671м тb3ceракте человe260ека, зна53c9ния о кото064dрых, мягко говоря, неa93cдостато064dчны. Каc297к известно3671, H. pylof456ri играет ключеb414вую роль в разви3a7fтии язвенно3671й болезни. Устано3671вленна53c9я спо91a7собно3671сть эт535cого возбуa530дителя формce3eировать микр4941обные биоп07fdленки по91a7зволяет по91a7-но3671вому взг6218лянуть неa93c то064dл6f71ько на53c9 пато064dгенеa93cз язвенно3671й бd417олезни, но3671 и на53c9 по91a7дходы к ее133e лечению. Очевидно3671, что064d8356 испо91a7льзование в схемаf8b7х эрадикации препарато064dв, по01c3тенциально3671 спо91a7080eсобных влeb86иять на53c9 структуру биоп07fdленки H. pylof456ri, по91a7зволяет на53c9деяться на53c9 лучшие рb565езультаты эрадикационно3671й терапии. Это064d предпо91a7ложение по91a7дтверждается длeb86ительным и успешным при7495менеa93cнием кларитромицина53c9, обладающегоbb81 специbd29фическим действием на53c9 микр4941обные биоп07fdленки, в раb46cмках первой лeb86инии эрадикационно3671й терапии.

Список литературы

1. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;16:1311–15.

2. Mackay WG, Gribbon LT, Barer MR, et al. Biofilms in drinking water systems-a possible reservoir for Helicobacter pylori. Water SciTechnol 1998;38:181–85.

3. Stark RM, Gerwig GJ, Pitman RS et al. Biofilm formation by Helicobacter pylori. Lett Appl Microbiol 1999;28:121–26.

4. Cole SP, Harwood J, Lee R, et al. Characterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J Bacteriol 2004;186:3124–32.

5. Cellini L, Grande R, Di Campli E, et al. Characterization of an Helicobacter pylori environmental strain. J Appl Microbiol2008;105:761–69.

6. Watnick P, Kolter R. Biofilm, city of microbes. J Bacteriol 2000;182:2675–79.

7. Cole SP, Harwood J, Lee R, et al. Characterization of monospecies biofilm formation by Helicobacter pylori. J Bacteriol2004;186:3124–32.

8. Lewis K. Riddle of biofilm resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:999–1007.

9. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: A common cause of persistent infections. Science 1999;284:1318–26.

10. James M, Coticchia et al, Presence and Density of Helicobacter pylori Biofilms in Human Gastric Mucosa in Patients With Peptic Ulcer Disease. JGastrointest Surg 2006;10:883–89.

11. Yonezawa H, Osaki T, Kurata S, et al. Outer membrane vesicles of Helicobacter pylori TK1402 are involved in biofilm formation. BMC Microbiol 2009;9:197.

12. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 1.

13. Malfertheiner P. et al. Maastricht III Consensusreport. Gut 2007;56:772–81.

14. Yasuda H, et al. Antimicrob Agents Chemother1993;37(9):1749–55.

15. Sano M, et al. Inhibitor action of claritromycin on glycocalyx produced by MRSA. J InfectChemother 1999;5:10–15.

16. Fujimura S, et al. Combined efficacy of clarithromycin plus cefazolin or vancomycin against Staphylococcus aureus biofilms formed on titanium medical devices. Int J Antimicrob Agents2008;32(6):481–84.

17. Furuhata M, et al. Combined effect of clarithromycin and imipenem/cilastatin against urinary biofilm infection after pyeloplasty. Int J Urol2003;10:228–30.

18. Yasuda H, Ajiki Y, Koga T, et al. Interaction between clarithromycin and biofilms formed by Staphylococcus epidermidis. Antimicrob AgentsChem 1994:138–41.

19. Yanagihara K, et al. JAC 2000;46:69–72.

20. Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, et al. Meta-analysis of the efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1992;87(12):1716–27.

21. O’Morain C, Dettmer A, Rambow A, et al. Double-blind, multicenter, placebo-controlled evaluation of clarithromycin and omeprazole for Helicobacter pylori-associated duodenal ulcer. Helicobacter 1996;1(3):130–37.

22. Aydin A, et al. The efficacy of two-week therapy with ranitidine bismuth citrate, amoxicillin and clarithromycin on Helicobacter pylori eradication in clarithromycinresistant and- sensitive cases. Turk J Gastroenterol 2005;16(4):203–06.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также