Миопатии и рабдомиолиз при применении гипохолестеринемических препаратов

В настоящее время для лечения гиперхолестеринемии широко применяются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) и фибраты. В редких случаях их использование приводит к развитию миопатий. В тяжелых случаях миопатии сопровождаются рабдомиолизом, часто с летальным исходом. Наиболее часто миопатии и рабдомиолиз возникали при приеме церивастатина (Байкол/Липобай), в связи с чем он недавно был отозван с рынка.
В обзоре подчеркивается, что риск повреждающего действия гипохолестеринемических препаратов на мышечную ткань существенно возрастает при одновременном применении статинов и фибратов (в первую очередь, гемифиброзила). Основной мерой предупреждения рабдомиолиза является отмена гипохолестеринемической терапии при подозрении на миопатию. Поэтому перед назначением гиполипидемических средств больные должны быть информированы о симптоматике этого опасного для жизни осложнения. Врачам необходимо помнить, что некоторые лекарственные взаимодействия повышают вероятность мышечных нарушений при приеме статинов и фибратов. Особую настороженность в их отношении следует проявлять у пожилых пациентов.

В многочисленных клинических исследованиях показано, что лечение гиперхолестеринемии приводит к снижению смертности при ишемической болезни сердца и уменьшению риска развития инфаркта миокарда и инсульта, а также необходимости коронарного шунтирования. Наиболее широко для лечения гиперхолестеринемии применяются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) и фибраты. Во всем мире их потребление постоянно растет. По подсчетам, только в США гиполипидемические препараты показаны примерно 35 млн. человек [1].

Статины являются препаратами выбора для лечения гиперхолестеринемии, так как вызывают более выраженное снижение липопротеинов низкой плотности и переносятся лучше, чем другие гипохолестеринемические средства [2]. Их наиболее распространенными побочными эффектами являются транзиторные расстройства желудочно-кишечного тракта, миалгии, кожные сыпи и головная боль. В норвежской базе данных спонтанных сообщений 15% побочных реакций статинов составляют психо-неврологические нарушения (агрессивность, нервозность, депрессии, нарушения сна и импотенция) [3]. К редким серьезным побочным эффектам статинов относятся гепатотоксичность (1-2%) и миопатии [4].

Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин являются субстратами фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому потенциально способны вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с индукторами или ингибиторами данного фермента, наиболее важные из которых представлены в таблице 1. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия, в т.ч. приводящие к развитию миозита и рабдомиолиза, описаны при сочетанном применении этих препаратов с фибратами, эритромицином, кларитромицином, циклоспорином, флуконазолом, мибефрадилом и нефазодоном [5,6].

Флувастатин преимущественно метаболизируется ферментом CYP 2C9. Индукторы и ингибиторы этого фермента также представлены в таблице 1. В целом потенциальная способность флувастатина вступать в лекарственные взаимодействия значительно ниже, чем у субстратов CYP 3A4. В литературе нет сведений о развитии миопатий или рабдомиолиза при одновременном назначении флувастатина с другими лекарственными средствами [7]. В базе данных FDA есть 2 сообщения о рабдомиолизе при применении комбинации флувастатина с фибратами [1].

Правастатин, не метаболизирующийся ферментами цитохрома Р450, теоретически еще более безопасен в отношении фармакокинетических взаимодействий, чем флувастатин. Однако в присутствии циклоспорина А наблюдалось увеличение биодоступности правастатина в 5-23 раза [8].

Хотя большинство статинов выделяются преимущественно печенью, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью также наблюдаются повышенные концентрации этих препаратов в плазме крови [9].

Частота развития серьезных побочных явлений при применении статинов в крупных клинических исследованиях представлена в таблице 2.

Фибраты применяют для лечения гипертриглицеридемии и в комбинации со статинами для лечения смешанной гиперлипидемии. Они выделяются, главным образом, почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью. К побочным эффектам фибратов относятся желудочно-кишечные расстройства, дерматологические реакции, холелитиаз, повышение уровня печеночных ферментов и креатинкиназы. Подобно статинам, в редких случаях, они могут вызывать миопатии и рабдомиолиз.

Миопатии и рабдомиолиз описаны при применении представителей разных фармакологических групп: салицилатов, циклоспорина, экстази, этанола, опиатов, кокаина, амфетамина, нейролептиков, барбитуратов, теофиллина, антигистаминных препаратов, антибиотиков, различных токсинов, пчелиного и змеиного яда [11]. Однако наиболее часто они являются осложнением гипохолестеринемической терапии. Первый случай миопатии зарегистрирован в 1968 г. при лечении клофибратом [12]. В период с 1984 по 1989 гг. во Франции, где фибраты применялись наиболее широко и где достаточно хорошо налажен постмаркетинговый мониторинг побочных реакций, было выявлено 54 случая миопатий [13]. Миопатии наблюдались и при лечении никотиновой кислотой [14]. Из 1804 спонтанных сообщений о рабдомиолизе, содержащихся в нас...

!-->

Е.А. Ушкалова