Митохондриальный антиоксидант SkQ1 уменьшает интенсивность желудочковых аритмий, вызванных адреналином

Профилактическое действие нового антиоксиданта SkQ1 изучено на модели аритмии сердца у крыс, вызванной адреналином. Препарат SkQ1 в дозировках от 0,02 до 20 нмоль/кг животные получали внутрь в течение 2 нед до опыта. Внутривенное болюсное введение адреналина (10 или 6 мкг/кг в разных сериях опытов) вызывало немедленный подъем артериального давления в среднем на 19% и снижение частоты сердечных сокращений в среднем на 44%. Степень изменения этих показателей была примерно одинаковой во всех группах. Аритмия в виде желудочковой экстрасистолии возникала в первые 5 мин. Общее число экстрасистол, а также индекс интенсивности аритмии были снижены в 2—3 раза в опытах на крысах, получавших SkQ1 в дозах 0,5, 2 и 20 нмоль/кг. Это сочеталось с увеличением выживаемости животных. Меньшие дозировки SkQ1 (0,02—0,1 нмоль/кг) были неэффективны. Результаты показали, что применение митохондриального антиоксиданта SkQ1 повышает устойчивость миокарда к аритмогенному действию адреналина.

Аритмия является либо самостоятельной формой заболевания сердца, либо осложнением других забо­леваний [1, 2]. Ее причинами могут быть как органи­ческие нарушения в системе проведения возбужде­ния по миокарду, так и функциональные, связанные с чрезмерным возбуждением симпатической части вегетативной нервной системы, в частности, при так называемом социальном стрессе [3]. Эти нарушения связаны с повышением возбудимости центров авто­матизма II и III порядка [4] вследствие вызываемого катехоламинами увеличения проводимости по мед­ленным кальциевым каналам и усиленного освобож­дения Са²⁺ из саркоплазматической сети, причем каль­циевые блокаторы успешно блокируют аритмию [5—8]. Катехоламины не только непосредственно влияют на белки кальциевого транспорта, но и провоцируют в клетках развитие окислительного стресса. Он воз­никает в кардиомиоцитах при усиленном потреблении кислорода или усилении разобщения окисления и фос- форилирования в митохондриях [9], а это закономерно происходит при действии адреналина в повышенных концентрациях. Образуемые митохондриями актив­ные формы кислорода являются активными моду­ляторами кальциевого транспорта в кардиомиоцитах [10—13]. В частности, супероксид и пероксид водорода в повышенных концентрациях ингибируют натриевые и кальциевые насосы [14], блокируют кальмодулин, ингибируют рианодиновый рецептор и вызывают мас­сивный выход Са²⁺ из саркоплазматической сети [14, 15], а оксид азота оказывает противоположное дейс­твие [13]. Поэтому ограничение образования активных форм кислорода потенциально способно уменьшить проаритмический эффект катехоламинов.

В последние годы исследователи уделяют значитель­ное внимание естественному антиоксиданту элект­ронно-транспортной цепи митохондрий — коэнзиму Q10 (убихинону). Он представляет единственный син­тезируемый в организме мембранный антиоксидант, способный ограничивать повреждения миокарда при окислительном стрессе в случае алиментарного при­менения [16—18]. Однако существуют проблемы с его доставкой в митохондрии, поскольку он может встра­иваться не только в митохондриальные, но и в другие мембраны. Это было преодолено с помощью про­никающих в митохондрии ионов Скулачева [19, 20]. Присоединение к катиону трифенилфосфония коэнзима Q10 (MitoQ) действительно повысило антиоксидантную способность по отношению к супероксиду, пероксинитриту и перекисному окислению липидов [20] и повышало устойчивость сердца к постишеми- ческим повреждениям [21].

Недавно группой химиков под руководством В.П. Скулачева была синтезирована новая молекула, получившая обозначение SkQ1 [9], в которой, в отличие от MitoQ, убихинон заменен пластохиноном, выполня­ющим в растительных клетках аналогичную функцию, но являющимся более эффективным антиоксидан­том, чем коэнзим Q10 [22]. Ранее было установлено, что предварительное назначение данного препарата значительно уменьшало частоту аритмии, вызванную пероксидом водорода или постишемической репер­фузией сердца [23, 24]. Ограничение аритмии может быть связано с прекращением осцилляций цитоплаз­матического Са²⁺, наблюдавшимся в опытах на клет­ках поджелудочной железы после встраивания MitoQ в митохондриальные мембраны [25]. Выяснилось, что в основе этого эффекта лежит прекращение периоди­ческого выделения митохондриями активных форм кислорода, которые окисляют молекулы белков каль­циевого транспорта.

В данной работе мы испытали молекулу SkQ1 в качес­тве вероятного протектора сердца на модели аритмии, вызванной адреналином. Она закономерно возникает у различных животных и является одной из стандарт­ных моделей для оценки антиаритмической активнос­ти фармакологических п...

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Капелько В.И.