Многоликая полиневропатия. Патогенетические подходы к лечению

25.12.2018
51

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

В статье освещены вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения полиневропатии (ПНП) , широко распространенного поражения периферической нервной системы. Рассмотрены возможности применения тиоктовой кислоты при ПНП как патогенетически обоснованного, безопасного и эффективного метода.

Введение

Полиневропатия (ПНП; полирадикулоневропатия) определяется в настоящее время как заболевание всего организма со специфической реализацией патологического процесса на уровне периферической нервной системы. Данная патология широко распространена и диагностируется в 60% случаев поражений периферической нервной системы, составляя до четверти всех неврологических пациентов.

Обычно классифицируется синдромально как разновидность периферической невропатии вследствие основной болезни. Такая дисфункция периферических нервов представляет собой преимущественно дистальный, постепенно распространяющийся проксимально симметричный моторно-сенсорный процесс, связанный либо с экзогенной интоксикацией, либо с эндогенными метаболическими или аутоиммунными нарушениями и проявляющийся периферическими параличами, чувствительными, трофическими и вегетативно-сосудистыми расстройствами, характеризующимися весьма широким полиморфизмом.

Большинство периферических нервов смешанные и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов [11].

Каждый аксон покрыт оболочкой шванновской клетки. В этом случае волокно называется немиелинизированным либо окружено концентрически лежащими мембранами шванновских клеток, в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только немиелинизированные волокна содержат автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон [8]. Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение чувства боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна служит проведение импульса [8].

Классификация, патогенез и этиология

Известно множество классификаций ПНП в зависимости от этиологии, патогенеза, спектра соматических заболеваний, остроты начала, течения и т.д. Принципиально важно выделение острых, подострых и хронических форм заболевания, т.к. темп формирования болезненного процесса определяет тактику лечения, особенно на ранних стадиях болезни. Течение ПНП отличается значительным разнообразием.

К острым формам относят случаи заболевания, при которых максимальное развитие двигательных и чувствительных расстройств наступает в период до 40 дней, к хроническим – при развитии процесса более 60 дней.

К подострым формам относят случаи заболевания при развитии процесса более 60 дней.

Патогенез периферической невропатии гетерогененный и многофакторный.

Гистологически невропатия характеризуется потерей как больших (толстых), так и малых (тонких) миелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью демиелинизации и аксональной дегенерации и в итоге приводит к замедлению проведения нервного импульса.

Выделяют следующие этиологические факторы острой ПНП:

  • бактериальные инфекции, сопровождающиеся токсикозом (как, например, при дифтерии);
  • аутоиммунная реакция (например, синдром Гийена–Барре);
  • отравление (например, тяжелыми металлами типа свинца или ртути);
  • некоторые лекарственные препараты, в т.ч. противоэпилептический препарат фенитоин, некоторые антибиотики (например, хлорамфеникол, нитрофурантоин, сульфонамиды), а также лекарства, применяемые в ходе химиотерапии;
  • некоторые виды рака, например множественная миелома, сопровождающиеся повреждением нервов.

Точную причину хронической ПНП зачастую определить не удается.

К наиболее вероятным причинам, вызывающим хроническую ПНП, относятся:

  • диабет;
  • злоупотребление алкоголем;
  • анемия, вызванная дефицитом витамина B12;
  • снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз);
  • дисфункции печени, почек;
  • некоторые виды рака (например, рак легких);
  • избыток витамина B6 (пироксидина).

Зачастую представляется затруднительным выделить один фактор и можно говорить о мультифакториальном патогенетическом механизме развития ПНП.

Наиболее адекватным подходом к классификации ПНП представляется разделение разных форм ПНП по патофизиологическому принципу, т.е. по принципу оценки механизмов развития заболевания и степени преимущественного поражения различных структур периферического нерва (миелиновой оболочки или осевого цилиндра). В соответствии с этим ПНП разделяют на аксональные (АПНП) и демиелинизирующие (ДПНП).

Важным клиническим подходом к классификации ПНП служит определение степени поражения двигательной, чувствительной или вегетативной порций периферического нерва. В соответствии с преимущественной выраженностью отдельных симптомов выделяют моторно-сенсорно-вегетативную, сенсорно-моторную, вегетативно-сенсорно-моторную формы ПНП и др. Типичные варианты ПНП, как правило, характеризуются множественными поражениями периферических нервов. Однако в ряде случаев, особенно при дебютах невропатий, на первый план выступают клинические синдромы поражения отдельных нервов с развитием мононевропатий или множественных мононевропатий.

Установление нозологической принадлежности ПНП может вызывать определенные трудности. Даже при самом тщательном обследовании в условиях специализированных клиник причина ПНП остается невыясненной в четверти случаев, в то время как в неспециализированных учреждениях нозологического диагноза не имеют половина больных.

Диагностика ПНП

Диагноз устанавливается на основании характерных проявлений заболевания, предшествовавших им причин возникновения болезни и специальных исследований.

Проводится стандартное неврологическое обследование по общепринятой схеме, а также электронейромиография, с помощью которой исследуются электрофизиологические характеристики мышц, скорость распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам.

Обилие этиологических факторов, которые потенциально могут быть причиной ПНП, требует тщательного соматического обследования.

Наряду с поражением глаз и почек диабетическая полиневропатия (ДПН) – наиболее частое (до 90–95%) и опасное осложнение СД, которое ухудшает качество жизни больных, повышает риск летального исхода, служит основной причиной развития диабетической стопы (ДС), что чревато последующими ампутациями конечностей. Значимость проблемы СД и его осложнений трудно переоценить. Число больных в мире составляет около 190 млн человек.

В развитых странах распространенность СД составляет 4–6% в популяции, а среди лиц с факторами риска и пожилых достигает 30%. По показателям летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, ежегодно унося более 300 тыс. жизней [1, 5].

Диабетическая невропатия – патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая невропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная невропатия) у больных СД после исключения других причин. Таким образом, она гетерогенна и представляет собой различные клинические формы. Также необходимо отметить, что похожая по клинике невропатия может наблюдаться и при других патологических состояниях (дисметаболических, алкогольных, токсических, воспалительных и др.).

Выделяют два основных типа СД: 1-го (инсулинзависимый) и 2-го (инсулиннезависимый). Вероятность развития ДПН при СД 1 и 2 типов примерно одинакова [12].

ПНП может быть первым проявлением СД или возникает уже после начала заболевания. Синдром ПНП встречается почти у половины больных СД. ДПН отводится около 70% поражений нервной системы при СД. Распространенность ДПН варьируется в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота невропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100% больных СД. Данное заболевание чаще протекает в виде дистальной симметричной ДПН, хотя возможно развитие и асимметричной формы [11].

Диагностика ДПН включает два аспекта: раннее выявление признаков поражения периферической нервной системы у пациентов с уже установленным диагнозом СД и выявление СД у пациентов с выраженной ПНП.

Для использования в клинической практике предложена схема, предусматривающая выделение трех основных стадий ДПН:

  • 1-я стадия соответствует асимптомной (субклинической) ПНП, выявляющейся с помощью электронейромиографии, количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов;
  • 2-я стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной ПНП, которую можно выявить при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т.д.;
  • 3-я стадия соответствует тяжелой ПНП, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, невроартропатия или ДС.

Основными факторами риска развития невропатии среди больных СД1 принято считать уровень гипергликемии, длительность заболевания и возраст пациента. У больных СД2 большое значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия, микрососудистые нарушения и нарушение обмена липидов, а также курение. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН – 1–2% при впервые выявленном СД1 и 14–20% при впервые выявленном СД2.

Как это ни парадоксально, но периферические невропатии, в первую очередь дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия, в гораздо большей степени, чем центральная невропатия, угрожает качеству жизни и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов ДПН, на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД.

Формирование ДС – фактор риска ампутации конечностей, а болевой синдром резко ухудшает качество жизни каждого пятого больного СД, особенно если проявляется аллодинией (появление боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принимать соответствующие меры профилактики и терапии.

Существует мнение, будто те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного СД, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания.

Клиника ПНП

Клиническая картина ПНП складывается из распространенного сенсомоторного дефицита, выпадения сухожильных рефлексов и в дальнейшем мышечной атрофии. В целом полный полиневропатический синдром представляет собой сложный комплекс сенсорных, моторных и вегетативных симптомов, которые в зависимости от характера и глубины поражения соответствующего типа волокон могут быть негативными (симптомы выпадения) и позитивными (симптомы раздражения). От локализации поражения напрямую зависит симптоматика расстройства.

Симптомы острой ПНП (например, синдрома Гийена–Барре) возникают внезапно, сначала наблюдаются в ногах, затем распространяются на другие части тела. Первые симптомы острой ПНП – слабость, ощущение покалывания либо утрата способности ощущать. Если повреждены нервы, контролирующие активность мышц, регулирующих дыхательный процесс, острая ПНП может приводить к нарушению дыхания.

Хроническая ПНП обычно начинается с сенсорных проявлений, которые преимущественно отмечаются в ногах, иногда в руках: это может быть ощущение покалывания, онемения, жжения, утрата чувства положения конечностей. Из-за утраты данного ощущения даже такие простые действия, как ходьба, оказываются трудновыполнимыми. Ослабление мышц в конечном итоге может приводить к их недееспособности.

В большинстве случаев начиная с конца второй-третьей недели заболевания наступает некоторый регресс симптоматики – медленное обратное развитие парезов, которое начинается с отделов, вовлеченных в процесс последними. Восстановление чувствительности обычно наступает раньше и происходит быстрее. Значительно дольше остаются атрофии (уменьшение мышц в объеме) и вегетативные нарушения. Длительность восстановительного периода иногда затягивается до полугода и более. Иногда восстановление происходит неполностью, остаются стойкие остаточные явления и контрактуры, больше выраженные в дистальных отделах конечностей, что приводит к инвалидности. Возможно и рецидивирующее течение с периодически возникающими обострениями, с нарастанием признаков заболевания и периодами относительной ремиссии.

Характерный симптом ПНП, развивающийся на фоне диабета, – болезненное покалывание или ощущение жжения в ладонях и ступнях (такое состояние еще называют дистальной ПНП). Боль часто усугубляется по ночам, при прикосновениях к предметам, изменениях температуры. ПНП может вызывать утрату способности ощущать боль и температурные изменения.

ПНП зачастую поражает нервы автономной (вегетативной) нервной системы, контролирующей рефлективные функции организма (такие, как слюноотделение, мочеиспускание, пищеварение, артериальное давление, пульс). Типичные симптомы такого вида ПНП – запоры, недержание мочи/кала, сексуальная дисфункция, колебания артериального давления (чаще всего ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления при нахождении в вертикальном положении). Начало заболевания чаще постепенное. Зачастую неврологические проявления развиваются на фоне внешнего благополучия. В течение нескольких дней или недель у больного появляются и нарастают симметричные парезы мышц отдаленных отделов конечностей с понижением их тонуса и атрофией (уменьшение в объеме) со снижением или угасанием сухожильных рефлексов (короткие мышечные сокращения в ответ на быстрое растяжение или раздражение сухожилия мышцы). Степень выраженности двигательных расстройств может быть различной – от легких парезов до параличей. Иногда развиваются стойкие мышечные контрактуры (сведение мышц) даже на ранних стадиях болезни.

Нередко развитию двигательных расстройств предшествуют различные нарушения чувствительности по периферическому типу в виде парестезий (ползанья мурашек), болей по ходу нервных стволов, снижения (или, напротив, повышения) чувствительности. Расстройства чувствительности имеют характерное дистальное распространение в виде «носков» и «перчаток». В ряде случаев в области кистей и стоп отмечаются различные трофические и вегетативные нарушения в виде сухости, истончения и шелушения кожи, повышенной потливости в этой области, ломкости ногтей, отечности кожи и ее растрескивания на кончиках пальцев. Иногда все эти признаки преобладают и тогда говорят о вегетативной ПНП.

В основе болезненного процесса лежат дистрофические, токсические, обменные, ишемические и механические факторы, приводящие к развитию изменений соединительнотканного интерстиция, миелиновой оболочки, осевого цилиндра. Вовлечение в процесс наряду с периферическими нервами корешков спинного мозга служит маркером полирадикулоневропатии. Поражение же отдельных нервов в различных частях тела носит название множественный мононеврит.

Патофизиологический механизм обусловлен дистрофически-дегенеративными изменениями и соответствующими нарушениями функции периферических соматических (чувствительных и двигательных) и вегетативных нейронов, возникающими на фоне различных соматических заболеваний, наиболее часто при СД. Клинические проявления ПНП зависят от преимущественного поражения того или иного типа нервных волокон, а в основе ее проявлений лежит сенсорно-моторная вегетативная симптоматика.

Диффузность процесса при ПНП определяет симметричность симптоматики. Кстати, в большинстве случаев в первую очередь поражаются наиболее длинные нервные волокна, поэтому симптомы обычно начинаются со стоп, затем распространяются в восходящем направлении. Механизмы, вызывающие невропатию при СД, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации аутоокисления глюкозы, значительному накоплению конечных продуктов гликирования белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перекисного окисления.

Свободные кислородные радикалы нарушают деятельность клеточных структур (в первую очередь эндотелия). Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления (окислительный стресс) в нервных волокнах, таким образом замыкая «порочный круг» [4, 12].

Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие диабетической невропатии. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого одним из звеньев патогенеза является глюкозотоксичный эффект гипергликемии.

Патогенетические подходы к лечению

Лечение ПНП остается значимой проблемой. Современный уровень знаний в сфере этиологического и патогенетического аспектов данной группы заболеваний обозначил целесообразность выделения обоснованных подходов терапевтического воздействия.

Более 20 лет назад на международной конференции в Сан-Пауле (Миннесота, 1994) были сформулированы критерии, которым должен отвечать препарат, предназначенный для лечения ДПН:

  • воздействие на патогенез;
  • уменьшение выраженности симптомов заболевания;
  • положительное влияние на функции нервов.

В настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных ДПН. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении невропатии, является тиоктовая кислота. Опыт ее применения составляет более полувека. Она применялась для лечения отравлений тяжелыми металлами и бледной поганкой, позднее появились сообщения об эффективности этого средства при ДПН и алкогольной ПНП.

Тиоктовая кислота – эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы). Она состоит из липоамидной группы пирувата и α-кетоацидодегидрогеназного комплекса. В качестве коэнзима митохондриальные мультиферментные комплексы участвуют в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот.

Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также снижению инсулинорезистентности. Участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает дезинтоксикационное действие при отравлении солями тяжелых металлов и других интоксикациях. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия. Улучшает трофику нейронов [13].

Механизм лечебного действия тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы (гидроксильный, супероксидный, пероксильный) и повышать активность антиоксидантных систем организма (каталазы и супероксид дисмутазы), восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [7, 17].

Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [18].

При проведении мета-анализа исследований ALADIN, ALADIN–III, SYDNEY–I, NATHAN–II (неопубликованное), включившего 1258 пациентов, показано, что препарат способствует уменьшению как субъективных, так и объективных проявлений невропатии, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Кроме того, результаты свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности тиоктовой кислоты как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь [19].

В России представлен препарат Эспа–Липон® немецкой компании Эспарма ГмбХ, действующим веществом в котором является тиоктовая кислота. При тяжелых формах ДПН или алкогольной полиневропатии Эспа–Липон® обычно назначают 1 раз в сутки в виде внутривенных капельных инфузий 24 мл раствора в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида (что соответствует 600 мг α-липоевой кислоты в сутки). Препарат рекомендуется применять в течение 2–4 недель. Растворы для инфузий следует вводить в течение 50 минут.

Далее следует перейти на поддерживающую терапию в форме таблеток в дозе 600 мг/сут. Минимальный курс приема таблеток составляет 3 месяца. В некоторых случаях прием препарата предполагает более длительное применение. Препарат принимают перорально. Таблетку, покрытую оболочкой, рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат принимают независимо от приема пищи. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым при ДПН обычно назначают по 600 мг препарата 1 раз в сутки. При тяжелой форме ДПН обычно назначают по 600 мг препарата 3 раза в сутки.

В некоторых случаях может потребоваться начальная терапия препаратом Эспа–Липон® в форме раствора для инъекций, в этом случае назначают по 600 мг препарата в виде внутривенной инфузии 1 раз в сутки в течение 10–20 дней (скорость инфузии не должна превышать 50 мг/мин), после чего переходят на пероральный прием поддерживающей дозы 600 мг/сут.

В качестве средства профилактики ДПН взрослым пациентам обычно назначают по 600 мг препарата 1 раз в сутки. Доза препарата определяется в зависимости от характера заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

Список литературы

1. Аметов А.C., Строков И.А., Самигуллин Р. Антиоксидантная терапия диабетической полинейропатии. РМЖ. 2005;13(6)339–43.

2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Фарматека. 2004;11(88):69–73.

3. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. М., 2002.

4. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами α-липоевой кислоты. Проблемы эндокринологии. 2005;51(3):22–33.

5. Галстян Г.Р. Диабетическая полинейропатия. М., 2000.

6. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация медико-социальной помощи больным с синдромом диабетической стопы. Дисс. докт. мед. наук. М., 2001.

7. Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет. М., 2003.

8. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю., Галиева О.Р. Лечение диабетической нейропатии. РМЖ. 2005;1(10):648–52.

9. Диабетическая периферическая сенсомоторная полинейропатия. Патогенез, клиника, диагностика. Методические рекомендации. М., 2000.

10. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. 2000. С. 175–78.

11. Левин О.С. Принципы диагностики и лечения диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2011;2:52–60.

12. Левин О.С. Полиневропатии. М., 2006. С. 161–63.

13. Зенков Н.К., Лапкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М., 2001. 343 с.

14. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology. 1992;42:1164–70.

15. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects. Neurol. 1995;45:1115–21.

16. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin–dependent diabetes mellitus N. Engl. J. Med. 1993;70:1009–18.

17. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty. Diabet. Med. 1996;13:34–8.

18. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid.A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetol. 1995;38:1425–33.

19. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet. Med. 2004;21:114–21.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: О.Л. Бадалян, д.м.н., проф., РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; e-mail: epileptolog@mail.ru
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, 1

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь