Мочевая экскреция матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных сахарным диабетом 1 типа с нефропатией

01.01.2012
1085

Кафедра эндокринологии ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздравсоцразвития РФ, Новосибирск; ООО “Лабораторная диагностика ИНВИТРО”

Цель. Изучить мочевую экскрецию матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у больных сахарным диабетом 1-го типа на различных стадиях диабетической нефропатии.
Материал и методы. Обследовано 64 больных сахарным диабетом 1 типа, из них 25 с нормоальбуминурией, 30 с микроальбуминурией, 9 с макроальбуминурией. Мочевую экскрецию альбумина, α1-микроглобулина, коллагена IV типа, трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1), матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), тканевого ингибитора металлопротеиназ-2 (ТИМП-2), ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) определяли иммуноферментным методом и сравнивали со значениями в контроле (10 здоровых лиц). Морфологическое исследование биоптатов почек выполнены у 22 больных сахарным диабетом 1 типа.
Результаты. У пациентов с нормоальбуминурией все исследованные показатели не отличались от контроля. У больных с микроальбуминурией зафиксировано достоверноe повышение экскреции коллагена IV типа, ТФР-β1, ММП-2, ММП-9, ИАП-1. Больные c макроальбуминурией демонстрировали повышенную экскрецию α1-микроглобулина, коллагена IV типа, ТФР-β1, ММП-2, ТИМП-1, ТИМП-2, ИАП-1 в сравнении с контролем и с пациентами с нормальной экскрецией альбумина. Мочевая экскреция ММП-2, ММП-9 и их ингибиторов прямо коррелировала с альбуминурией. Концентрация в моче ММП-2, ТИМП-1, ТИМП-2 и ИАП-1 положительно коррелировала с мочевым уровнем α1-микроглобулина и коллагенам IV типа. Положительные корреляции обнаружены между мочевой экскрецией ТИМП-1 и объемом мезангия клубочков, а также между уровнем в моче ТИМП-2, ИАП-1 и долей интерстиция в корковом веществе почек.
Заключение. Мочевая экскреция матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9) и их ингибиторов (ТИМП-1, ТИМП-2, ИАП-1) возрастает у больных сахарным диабетом 1-го типа по мере прогрессирования нефропатия. Дисбаланс между металлопротеиназами и ингибиторами металлопротеиназ может играть важную роль в развитии фиброза почек при сахарном диабете.

Расшифровка механизмов развития фиброза почек при сахарном диабете (СД) остается одной из актуальных задач фундаментальной и клинической нефрологии. Установлено, что накопление компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции почек, составляющее основу развития фиброза, начинается в первые годы течения СД - задолго до развития клинических проявлений диабетической нефропатии (ДН) [1]. Накопление компонентов матрикса возможно при усилении их синтеза и/или торможении распада. Доказано, что гипергликемия запускает синтез коллагена, протеогликанов, фибронектина и других компонентов матрикса в почках [2, 3]. Влияние СД на катаболизм внеклеточного матрикса почечной ткани менее изучено.

Ведущую роль в осуществлении катаболизма экстрацеллюлярного матрикса в нормальных и патологических условиях играют матриксные металлопротеиназы. В настоящее время известно более 30 металлопротеиназ. Наиболее изучены представители группы желатиназ: матриксная металлопротеиназа-2 (ММП-2) и матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9). Установлено, что их активность регулируется рядом ингибиторов, прежде всего тканевыми инги­биторами металлопротеиназ (ТИМП). Последние различаются по специфическому действию на ферменты. Так, ТИМП-1 наиболее активно ингибирует ММР-9, в то время как ТИМП-2 подавляет активность ММП-2. Важным блокатором активности металлопротеиназ является ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) [4, 5].

Целью исследования стало изучение мочевой экскреции матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9) и их ингибиторов (ТИМП-1, ТИМП-2, ИАП-1) у больных СД 1 типа с различными стадиями ДН в сопоставлении с изменениями структуры, функции почек и качеством контроля гликемии.

Материал и методы

Обследованы 64 больных СД 1 типа - 32 мужчины и 32 женщины в возрасте от 16 до 49 лет (медиана 29 лет) с длительностью заболева­ния от месяца до 43 лет (медиана - 7 лет). Уровень гликированного гемоглобина А (HbA)варьировался от 4,8 до 17,1 % (медиана - 9,6 %). Большинство больных (56 человек; 87,5 %) имели неудовлет­ворительный контроль гликемии перед поступлением в клинику. В исследование не включали больных с кетоацидозом, патологией почек недиабетического генеза, хронической болезнью почек IV-V стадий, инфекцией мочевыводящих путей, с обострением сопутствующих заболеваний.

В зависимости от величины экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) больные были распределены на 3 группы: с нормальной альбу­минурией (25 пациентов; 1-я группа), с микроальбуминурией (30 человек; 2-я группа), с макроальбуминурией (9 больных; 3-я группа). Артериальная гипертензия зафиксирована у 7, 21 и 7 больных 1—3-й групп соответственно. У трех пациентов с макроальбуминурией выявлен нефротический синдром, у шести - снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.

Всем пациентам проведено ультразвуковое исследование почек, определение суточной протеинурии, альбуминурии, исследование осадка мочи. СКФ рассчитана по формуле Кокрофта-Голта. В качестве маркера патологии канальцев почек определено содержание α1 -микроглобулина в моче. Для оценки процессов фиброзирования почек оценивали мочевую экскрецию коллагена IV типа, а также трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1).

Определение содержания α1-микроглобулина, коллагена IV типа, ТФР-β1, ММП-2, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2, ИАП-1 проведено в утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа с использованием планшеточного ридера “BioRad 680” (фирма “BioRad”, США) и программного обеспечения “Zemfira”. Для опре­деления α1-микроглобулина использованы коммерческие наборы “Immundiagnostik AG” (Германия), коллагена IV типа - “ATgutus Medical Ltd” (Ирландия), ТФР-β1 ММП-9 и ТИМП-1 - “Веndег MedSystems GmbH” (Австрия), ММП-2 и ТИМП-2 - “R&D Systems” (США), ИАП-1 - “Technoclone GmbH” (Австрия). Результаты при­водили к величине экскретируемого креатинина и сравнивали со значениями в контрольной группе, состоявшей из 10 здоровых лиц без наследственной отягощенности по СД (3 мужчины, 7 женщин от 21 года до 50 лет).

Диагноз ДН был морфологически верифицирован 22 пациентам (7 с нормальной ЭАМ, 13 с микроальбуминурией и 2 с макроальбу­минурией) при исследовании биоптатов почек с помощью световой и электронной микроскопии. Пункционная нефробиопсия прове­дена по клиническим показаниям с целью определения характера поражения почек при наличии повышенной ЭАМ или факторов риска ДН (артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, длительность СД более 15 лет). Для количественной характеристики фиброза клубочков и интерстиция почек определены относительный объем мезангия клубочков и доля интерстиция в корковом веществе.

Проведение исследования одобрено локальным комитетом по этике. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка проведена с использованием паке­та STATISTICA 6.0. Поскольку распределение большинства изученных признаков было отличным от нормального, приме­нили методы непараметрической статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия Манна-Уитни и ANOVA Краскела-Уоллиса. Взаимосвязь признаков изучена с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистиче­ских гипотез принят равным 0,05. Данные представлены как медианы, 25-е и 75-е процентили.

Результаты и обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика групп представлена в табл. 1. Качество контроля гликемии достоверно не различалось в выделенных группах. Пациенты с макроальбуминурией ожидаемо отличались большей длительностью СД, более высокими показате­лями креатинина крови и меньшей СКФ.

Таблица 1.Характеристика групп больных СД 1 типа с разными стадиями ДН.

Примечание. Звездочки - достоверное различие: одна - с 1-й группой, две - с 1-й и 2-й группами больных.

Как видно из табл. 2, мочевая экскреция α1-микроглобулина была резко повышена у больных макроальбуминурией по срав­нению с контролем (р = 0,0008); у пациентов с микроаль­буминурией и нормальной ЭАМ наблюдалась тенденция к повышению показателя (р = 0,12, р = 0,07 соответственно). Экскреция коллагена IV типа достоверно превышала контроль в группах больных микро- и макроальбуминурией (р = 0,04 и р = 0,0008 соответственно). Аналогичные изменения обнаружены в экскреции ТФР-β1 (р = 0,01 и р = 0,004).

Таблица 2.Мочевая экскреция α1-микроглобулина, коллагена IV типа и ТФР-β1 у больных СД 1 типа с разными стадиями ДН.

Примечание. Звездочки - достоверное различие: одна - с 1-й группой, две - с 1-й и 2-й группами больных.

Содержание в моче матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов нарастало по мере увеличения выраженно­сти нефропатии (табл. 3). Экскреция ММП-9 у больных с микро­альбуминурией была выше, чем в контроле (р = 0,03). Повышение экскреции ММП-2 в этой группе не достигало степени статисти­ческой значимости по сравнению с контролем (р = 0,09). В группе больных с макроальбуминурией обнаружено достоверное увеличение экскреции ММП-2 (р = 0,001) и тенденция к повышению экскреции ММП-9 (р = 0,14).

Таблица 3.Мочевая экскреция матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов (пг/мкмоль креатинина) у больных СД 1 типа с разными стадиями ДН.

Примечание. Звездочки - достоверное различие: одна - с контролем, две - с контролем и 1-й группой, три - с контролем, 1-й и 2-й группами больных.

Резкое увеличение содержания ингибиторов металлопротеиназ зафиксировано у больных с макроальбуминурией: медиа­ны экскреции ТИМП-1 и ИАП-1 в данной группе превышали таковые в контроле в 12,7 и 3,2 раза соответственно и были достоверно выше, чем в других группах обследованных (табл. 3). Медиана экскреции ТИМП-2 у больных с макроальбуминурией была повышена в 1,6 раза (различие с контролем недостоверно; р = 0,12). У пациентов с микроальбуминурией лишь экскреция ИАП-1 достоверно превышала контроль.

При ранговом корреляционном анализе (табл. 4) установлена прямая взаимосвязь между экскрецией ММП-2 и уровнем HbA1c. Корреляции остальных параметров с HbA1cоказались слабыми и недостоверными. Взаимосвязь с СКФ показала только экскреция ММП-9. Оба фермента и их ингибиторы прямо коррелировали с альбуминурией. ММП-2, ТИМП-1, ТИМП-2 и ИАП-1 продемонс­трировали прямые взаимосвязи с содержанием α1-микроглобулина и коллагена IV типа. ММП-2 и ИАП-1 тесно коррелировали с ТФР-β1.

Таблица 4.Корреляции экскреции матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов с другими лабораторными параметрами у больных СД 1 типа.

Примечание. Звездочка - достоверность коэффициента корреляции

При морфологическом исследовании почек во всех случаях был подтвержден диагноз ДН. Увеличение объема мезангия клубочков зафиксировано у 15 больных, перигломерулярный склероз - у 10, склероз интерстиция - у 7 пациентов. Объем мезангия клубочков варьировался от 13,1 до 42,1 % (медиана - 24,2 %), доля интерстиция в корковом веществе - от 5,1 до 29,1 % (медиана - 9,4 %).

При сопоставлении экскреции металлопротеиназ и их инги­биторов с морфологическими изменениями в почках выявлена прямая корреляция между экскрецией ТИМП-1 и объемом мезангия клубочков (r = 0,44, р = 0,1). ТИМП-2 и ИАП-1 коррелировали с долей интерстиция в корковом веществе (r = 0,37, р = 0,1; r = 0,55, р = 0,01 соответственно).

Можно констатировать, что мочевая экскреция матрикс­ных металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) у больных СД 1 типа возрастает по мере увеличения выраженности почечного поражения. По нашим данным, выделение обоих ферментов положительно коррелирует с ЭАМ, кроме того, содержание в моче ММП-2 коррелирует с экскрецией α1-микроглобулина - маркером канальцевого поражения. Взаимосвязь между альбу­минурией и экскрецией ММП-2 и ММП-9 у больных СД 1 типа отмечена также и другими авторами [6, 7]. У больных СД 2 типа найдена взаимосвязь между экскрецией ММП-9, альбуминурией [8, 9] и фильтрационной функцией почек [9].

Мочевая экскреция ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП-1, ТИМП-2 и ИАП-1) также возрастала по мере увеличения тяжести ДН. Ранее М. Kanauchi и соавт. показали, что экс­креция ТИМП-1 у больных с ДН коррелирует с альбумину­рией и выраженностью поражения клубочков [10]. Данные об изменениях экскреции ТИМП-2 и ИАП-1 в зависимости от тяжести диабетической нефропатии ранее практически отсут­ствовали. Согласно полученным нами результатам, экскреция ТИМП-1, ТИМП-2 и ИАП-1 у больных СД 1 типа коррелирует с экскрецией маркеров дисфункции клубочков (альбумин) и канальцев (α1-микроглобулин).

Повышенная мочевая экскреция металлопротеиназ и их ингиби­торов у пациентов с ДН может объясняться увеличением проница­емости почечного фильтра, ростом концентрации данных веществ в крови или увеличением их продукции в клетках клубочков и канальцев. Следует заметить, что степень изменений экскреции ММП-2, ММП-9 и их ингибиторов у обследованных больных ДН оказалась различной. Так, медиана экскреции ТИМП-1 у больных с макроальбуминурией была повышена относительно контроля в 12,7 раза, а медиана экскреции ТИМП-2 - только в 1,6 раза, несмотря на то что эти вещества имеют сходный молекулярный вес (28,5 и 21 кДа). Следовательно, только изменением проницаемости почечного фильтра нельзя объяснить обнаруженные изменения экскреции.

В ряде исследований зафиксировано повышение содержания металлопротеиназ в плазме крови при СД. В частности, найдено повышение уровня ММП-2 у больных СД 1 типа [6], ММП-9 - у пациентов с СД 2 типа [11]. В последнем случае повышение уровня ММП-9 оказалось предиктором микроальбуминурии. Уровень ИАП-1 у больных СД 1 типа с нефропатией был достоверно выше, чем у пациентов с нормоальбуминурией [12].

Экспериментальные исследования показали изменения синтеза и активности ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в почках в усло­виях гипергликемии. Установлено, что в условиях избытка глюкозы экспрессия ММП-2 в мезангиоцитах может повышаться, однако процесс активации фермента замедлен [13]. В подоцитах высокая концентрация глюкозы увеличивает экспрессию и активность ММП-9 на 2-3-й день культивирования, однако после 5-го дня активность фермента снижается [14]. Снижение активности металлопротеиназ в условиях избытка глюкозы может быть результатом повышения продукции их ингибиторов. Показано, что глюкоза повышает экс­прессию ТИМП-1 в мезангиоцитах [15], а также экспрессию ИАП-1 в фибробластах коркового вещества почки [16]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом (модель СД 1 типа) обнаружено увеличение экспрессии в почках ТИМП-1 [17, 18], ТИМП-2 [18-20], ИАП-1 [18]. Повышение экспрессии ТИМП-2 в клубочках и канальцах почек положительно коррелировало с альбуминурией и отрицательно - с экспрессией ММП-2 [19].

Установлено, что в условиях гипергликемии в почках подавляется активность металлопротеиназ на фоне увеличения экспрессии их ингибиторов. Нами зафиксирована слабая взаимосвязь между экскре­цией металлопротеиназ, ингибиторов металлопротеиназ и качеством контроля гликемии. Более тесно экскреция ферментов и ингибиторов (кроме ТИМП-2) коррелировала с ТФР-β. Данный фактор роста является основным фиброгеном в почках, через который гипергликемия реализует свой эффект на обмен внеклеточного матрикса [21]. Наиболее тесная взаимосвязь обнаружена между ТФР-β1 и ИАП-1. Данные медиаторы оказывают синергичный эффект на ремоделирование внеклеточного матрикса в “диабетических” почках [22].

Увеличение синтеза ингибиторов металлопротеиназ создает бла­гоприятные условия для развития фиброза почек при СД. В свою очередь нокаутирование (“выключение”) гена ИАП-1 у мышей со стрептозотоциновым СД приводит к уменьшению синтеза коллагена I типа и фибронектина в мезангиальных клетках, тормозит развитие гломерулосклероза [22]. У мышей с отсутствием гена ИАП-1 не увеличивается альбуминурия, ниже уровень ТФР-β1 в корковом веществе почек по сравнению с животными с диабетом и сохран­ным синтезом ИАП-1 [23]. По нашим данным, резкое повышение экскреции ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП-1, ТИМП-2 и ИАП-1) наблюдается среди больных СД с макроальбуминурией. Очевидно, активация синтеза ингибиторов металлопротеиназ опре­деляет быстрое прогрессирование фиброза почек на этой стадии ДН.

С представлениями о роли ингибиторов металлопротеиназ в развитии фиброза почек согласуются зафиксированные нами прямые корреляции между мочевой экскрецией этих ингибиторов и маркерами фиброзирования почек (коллаген IV типа, ТФР-β1в моче), а также корреляции между экскрецией ТИМП-1 и объемом мезангия клубочков, между экскрецией ТИМП-2, ИАП-1 и долей интерстиция в корковом веществе. На взаимосвязь между измене­ниями продукции ингибиторов металлопротеиназ и нефросклерозом указывают и другие авторы. D. X. Lui и соавт. отметили, что у крыс со стрептозотоциновым СД отношение ММП-2/ТИМП-2 в клубочках и тубулоинтерстиции обратно связано с содержанием коллагена II типа [20]. По данным D. Suzuki и соавт., экспрессия ТИМП-1 в клубочках почек наиболее высока среди больных СД с начальной степенью расширения мезангия, по мере развития гломерулосклероза она снижается; экспрессия ТИМП-1 в тубулоинтерстиции коррели­рует с выраженностью интерстициального фиброза [24].

Таким образом, определение мочевой экскреции матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов может использоваться в оценке ремоделирования внеклеточного матрикса и фиброгенеза в почках у больных СД. Для уточнения диагностической и прогностической значимости исследования металлопротеиназ и их ингибиторов при ДН необходимы дальнейшие исследования.

Таким образом, мочевая экскреция матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9), а также их ингибиторов (ТИМП-1, ТИМП-2, ИАП-1) возрастает по мере увеличения выраженности нефропатии у больных СД 1 типа. Изменения экскреции матриксных металло­протеиназ и их ингибиторов коррелируют с альбуминурией, мочевой экскрецией α1-микроглобулина, коллагена IV типа и ТФР-β1, а также с морфологическими параметрами почек, характеризующими разви­тие фиброза. Дисбаланс в системе металлопротеиназы/ингибиторы металлопротеиназ с повышением продукции ингибиторов может играть важную роль в формировании ДН.

Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанного гран­том Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых российских ученых - докторов наук (грант МД-5725.2010.7).

Список литературы

  1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009.
  2. Бондарь И.А, Климонтов В.В. Изменения обмена коллагена при диабетической нефропатии. Пробл. эндокринол. 2005; 2 23-28.
  3. Forbes J.M., Fukami K., Cooper M.E. Diabetic nephropathy: where hemodynamics meets metabolism. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2007; 115 (2): 69-84.
  4. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек. Тер. архив 2008 (6): 86- 90.
  5. Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007; 292 (3): F905-F911.
  6. Thrailkill K.M., Bunn R.C., Moreau C.S. et al. Matrix metalloproteinase-2 dysregulation in type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (9): 2321-2326.
  7. Thrailkill K.M., Moreau C.S., Cockrell G.E. et al. Disease and gender-specific dysregulation of NGAL and MMP-9 in type 1 diabetes mellitus. Endocrine 2010; 37(2): 336-343.
  8. Tashiro K., Koyanagi I., Ohara I. et al. Levels of urinary matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. J. Clin. Lab. Anal. 2004; 18 (3): 206-210.
  9. van der Zijl N. J., Hanemaaijer R., Tushuizen M. E. et al. Urinary matrix metalloproteinase-8 and -9 activities in type 2 diabetic subjects: A marker of incipient diabetic nephropathy? Clin. Biochem. 2010; 43 (7-8): 635-639.
  10. Kanauchi M., Nishioka H., Nakashima Y. et al. Role of tissue inhibitors of metalloproteinase in diabetic nephropathy. Nippon. Jinzo Gakkai Shi. 1996;38(3):124-128.
  11. Ebihara I., Nakamura T., Shimada N., Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32 (4): 544-550.
  12. Astrup A. S., Tarnow L., Pietraszek L. et al. Markers of endothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetic patients with or without diabetic nephropathy followed for 10years: association with mortality and decline of glomerular filtration rate. Diabetes Care 2008; 31(6):1170-1176.
  13. McLennan S. V., Martell S. K., Yue D. K. Effects of mesangium glycation on matrix metalloproteinase activities: possible role in diabetic nephropathy. Diabetes 2002;51(8): 2612-2618.
  14. Bai Y., Wang L., Li Y. et al. High ambient glucose levels modulates the production of MMP-9 and alpha5 (IV) collagen by cultured podocytes. Cell. Physiol. Biochem. 2006; 17 (1-2): 57-68.
  15. McLennan S. V., Wang X. Y., Moreno V. et al. Connective tissue growth factor mediates high glucose effects on matrix degradation through tissue inhibitor of matrix metalloproteinase type 1: implications for diabetic nephropathy. Endocrinology 2004;145(12):5646-5655.
  16. Qi W., Poronnik P., Young B. et al. Human corticalfibroblast responses to high glucose and hypoxia. Nephron. Physiol. 2004; 96 (4): 121-129.
  17. McLennan S. V., Kelly D. J., Cox A. J. et al. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metalloproteinases. Diabetologia 2002;45(2): 268-275.
  18. Dixon A., Maric C. 17beta-Estradiol attenuates diabetic kidney disease by regulating extracellular matrix and transforming growth factor-beta protein expression and signaling. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007; 293(5): F1678-A1690.
  19. Han S. Y., Jee Y. H., Han K. H. et al. An imbalance between matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 contributes to the development of early diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(9): 2406-2416.
  20. Liu D. X., Liu X.M., Su Y. et al. Renal expression of proto-oncogene Ets-1 on matrix remodeling in experimental diabetic nephropathy. Acta Histochem. 2011;113 (5):527-533.
  21. Kanwar Y. S., Wada J., Sun L. et al. Diabetic nephropathy: mechanisms of renal disease progression. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2008; 233 (1): 4-11.
  22. Seo J.Y., Park J., Yu M.R. et al. Positive feedback loop between plasminogen activator inhibitor-1 and transforming growth factor-beta1 during renal fibrosis in diabetes. Am. J. Nephrol. 2009;30(6):481-490.
  23. Nicholas S.B., Aguiniga E., Ren Y. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency retards diabetic nephropathy. Kidney Int. 2005;67(4):1297-1307.
  24. Suzuki D., Miyazaki M., Jinde K. et al. In situ hybridization studies of matrix metalloproteinase-3, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and type IVcollagen in diabetic nephropathy. Kidney Int. 1997;52(1):111-119.

Об авторах / Для корреспонденции

Бондарь И.А. – профессор, зав. кафедрой эндокринологии ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздравсоцразвития РФ, д. м. н.;
Климонтов В.В. – доцент кафедры эндокринологии ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздравсоцразвития РФ, д.м.н.
Е-mail: klimontov@mail.ru;
Романов В.В. – зав. лабораторией ООО “Лабораторная диагностика ИНВИТРО”, к.м.н.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь