Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием

Цель исследования. Повышение эффективности терапии хронического эндометрита путем модулирования локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета.
Материал и методы. 43 пациентки с хроническим эндометритом (основная группа), 15 здоровых женщин (группа сравнения). Материал эндометрия получен путем аспирационной биопсии. Методом иммуногистохимии оценено количество пиноподий, рецепторов, инфекционных агентов, CD138, CD20, CD8, CD4, CD56, HLA-DRII. Реакцией обратной транскрипции и полимеразной цепной реакцией оценена экспрессия TLR4, TLR2, HBD1, TNFa, методом иммуноферментного анализа – уровень HNP1-3. Проведен 20-дневный курс цитокинотерапии препаратом Суперлимф.
Результаты. В 55,8% образцов верифицирован вирус Эпштейна–Барр. После терапии в 1,3 раза возросло числа пиноподий, в 2,2 раза уменьшилась встречаемость вируса Эпштейна–Барр. В 1,6 раза снизилось выявление CD138, в 1,4 раза – CD20. Уровень Т-хелперов возрос в 1,7 раза, HLA-DRII – в 1,5 раза, в 1,3 раза снизилась экспрессия гена TLR2, в 1,5 раза возросла экспрессия гена TLR4, в 1,2 раза – TNFα, в 2,1 раза – HBD1 и в 1,57 раза – HNP1-3.
Заключение. Цитокинотерапия приводит к увеличению числа пиноподий в 1,27 раза, возросла экспрессия рецепторов TLR4, HBD1 (в 5 раз), TNFa (в 2,2 раза) и HNP1-3 (в 1,57 раза). У 62,8% пациенток диагноз хронического активного эндометрита был снят, у 37,2% он перешел в неактивную стадию.

Ежегодно проводится множество исследований для уточнения причин бесплодия и поиска оптимальных путей его преодоления. Залогом успешного наступления, течения и завершения беременности являются полноценная нидация, инвазия цитотрофобласта и трансформация маточных артерий. В основе этих процессов лежат механизмы иммунологической толерантности и ангиогенеза. Нарушение одного из них (под воздействием инфекционного, гормонального, иммунного и других факторов) приводит к формированию эндометриопатии и невозможности наступления и/или пролонгирования беременности [1].

В норме в децидуальной ткани присутствует большое количество иммунокомпетентных клеток, сконцентрированных в базальном слое и вокруг желез. Данные скопления состоят из Т-клеток (75%), макрофагов (23%) и, в незначительном количестве, В-клеток [2]. Лимфоциты преимущественно представлены естественными киллерами (NК) без цитолитической активности, способными распознавать исключительно HLA-антигены цитотрофобласта. Маточные NК-клетки (большие гранулярные лимфоциты) являются отдельной популяцией циркулирующих и резидентных лимфоцитов, играющих важную роль в ранней фазе иммунного ответа против вирусных и микробных патогенов, проявляя цитотоксические функции за счет секреции гамма-интерферона, TNF-α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и хемокинов [1, 3]. В децидуальной ткани также находятся дендритные клетки, обладающие более высокой способностью, чем макрофаги, обрабатывать и представлять антиген. При отсутствии провоцирующего фактора дендритные клетки имеют незрелый фенотип и неактивны [3]. Под воздействием провоспалительных цитокинов они попадают в лимфатические узлы, где подвергаются заключительным стадиям созревания и приобретают свойства высокопотентных антигенпрезентирующих клеток, активируя нулевые Т-лимфоциты, цитотоксические Т-клетки, Т-клетки памяти, Т-хелперы и В-клетки [3].

При нормальном развитии беременности блокирующие антитела препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами на 50% чужеродного плода. В случае неполноценности иммунологической толерантности, в эндометрии преобладают Т-хелперы 1 типа и активированные NK-клетки, которые продуцируют фактор некроза опухоли и интерферон-гамма, ограничивающие достаточную глубину инвазии цитотрофобласта. Все это приводит к образованию В-лимфоцитами специфических антиэмбриональных и антицитотрофобластных антител и иммунному отторжению плода [4, 5].

Причиной эндометриопатии являются структурные и функциональные изменения ткани эндометрия, развивающиеся преимущественно в исходе бактериальной или вирусной инфекции. Недостаточная или чрезмерная реакция на воздействие экзогенного фактора лежит в основе формирования дисбаланса в системе местного иммунитета [5].

Врожденный иммунитет – это наследственно закрепленная система защиты организма от патогенных и непатогенных микроорганизмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции, направленная на поддержание гомеостаза организма и обеспечение его генетической индивидуальности [1, 6]. Для выявления и устранения различных групп патогенов система врожденного иммунитета использует специализированную группу рецепторов – патогенраспознающие рецепторы (PRR). Основная роль в этой системе принадлежит Toll-подобным рецепторам. TLR (Toll-like receptors) являются основными сигнальными рецепторами, которые экспрессируются внутриклеточно и на поверхности нейтрофилов, макрофагов, дендритных, эндотелиальных, эпителиальных клеток и NK-лимфоцитов. Связываясь с лигандами патогенных микроорганизмов, они индуцируют выброс провоспалительных цитокинов, хемокинов, активируют систему адаптивного иммунитета, запуская и определяя выраженность развития воспаления [7].

Рецепторы врожденного иммунитета являются первыми структурами иммунной системы, контактирующими с лигандами инфекционных агентов и запускающими иммунный ответ, они играют важную роль в патогенезе ряда акушерских и гинекологических осложнений [7, 8]. Цепочка реакций может выглядеть следующим образом: проникновение возбудителя, активация им TLR, образование провоспалительных цитокинов, увеличение проницаемости сосудов, миграция лейкоцитов и моноцитов из кровеносного русла в очаги воспаления, дифференцировка моноцитов в макрофаги, фагоцитоз и элиминация клеток, подвергшихся апоптозу, ограничение очага воспаления и индуцирование репарации тканей. Таким образом, система врожденного иммунитета первой распознает патогены и обеспечивает адекватный иммунный ответ [9, 10]. В случае ее нормального функционирования воспалительный процесс способен к самоограничению и разрешается без избыточного повреждения тканей. В случае избыточной или недостаточной реакции развивается хроническое воспаление со значительным повреждением ткани [5, 11].

Стимуляция TLR их агонистами приводит к активации сигнальных каскадов посредством связи с адапторными молекулами, которые запускают ряд транскрипционных факторов, таких как NF-κB, IRF и т.д. Распознавание бактериальных и вирусных структур происхо...

Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В, Боровкова Е.И., Зайдиева З.С., Скальная В.С.