Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.125-132

31.05.2019
44

1) ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Россия, Москва; 2) ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра иммунологии, Россия, Москва; 3) Городская клиническая больница №40 ДЗ города Москвы, Россия

Цель исследования. Повышение эффективности терапии хронического эндометрита путем модулирования локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета.
Материал и методы. 43 пациентки с хроническим эндометритом (основная группа), 15 здоровых женщин (группа сравнения). Материал эндометрия получен путем аспирационной биопсии. Методом иммуногистохимии оценено количество пиноподий, рецепторов, инфекционных агентов, CD138, CD20, CD8, CD4, CD56, HLA-DRII. Реакцией обратной транскрипции и полимеразной цепной реакцией оценена экспрессия TLR4, TLR2, HBD1, TNFa, методом иммуноферментного анализа – уровень HNP1-3. Проведен 20-дневный курс цитокинотерапии препаратом Суперлимф.
Результаты. В 55,8% образцов верифицирован вирус Эпштейна–Барр. После терапии в 1,3 раза возросло числа пиноподий, в 2,2 раза уменьшилась встречаемость вируса Эпштейна–Барр. В 1,6 раза снизилось выявление CD138, в 1,4 раза – CD20. Уровень Т-хелперов возрос в 1,7 раза, HLA-DRII – в 1,5 раза, в 1,3 раза снизилась экспрессия гена TLR2, в 1,5 раза возросла экспрессия гена TLR4, в 1,2 раза – TNFα, в 2,1 раза – HBD1 и в 1,57 раза – HNP1-3.
Заключение. Цитокинотерапия приводит к увеличению числа пиноподий в 1,27 раза, возросла экспрессия рецепторов TLR4, HBD1 (в 5 раз), TNFa (в 2,2 раза) и HNP1-3 (в 1,57 раза). У 62,8% пациенток диагноз хронического активного эндометрита был снят, у 37,2% он перешел в неактивную стадию.

Ежегодно проводится множество исследований для уточнения причин бесплодия и поиска оптимальных путей его преодоления. Залогом успешного наступления, течения и завершения беременности являются полноценная нидация, инвазия цитотрофобласта и трансформация маточных артерий. В основе этих процессов лежат механизмы иммунологической толерантности и ангиогенеза. Нарушение одного из них (под воздействием инфекционного, гормонального, иммунного и других факторов) приводит к формированию эндометриопатии и невозможности наступления и/или пролонгирования беременности [1].

В норме в децидуальной ткани присутствует большое количество иммунокомпетентных клеток, сконцентрированных в базальном слое и вокруг желез. Данные скопления состоят из Т-клеток (75%), макрофагов (23%) и, в незначительном количестве, В-клеток [2]. Лимфоциты преимущественно представлены естественными киллерами (NК) без цитолитической активности, способными распознавать исключительно HLA-антигены цитотрофобласта. Маточные NК-клетки (большие гранулярные лимфоциты) являются отдельной популяцией циркулирующих и резидентных лимфоцитов, играющих важную роль в ранней фазе иммунного ответа против вирусных и микробных патогенов, проявляя цитотоксические функции за счет секреции гамма-интерферона, TNF-α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и хемокинов [1, 3]. В децидуальной ткани также находятся дендритные клетки, обладающие более высокой способностью, чем макрофаги, обрабатывать и представлять антиген. При отсутствии провоцирующего фактора дендритные клетки имеют незрелый фенотип и неактивны [3]. Под воздействием провоспалительных цитокинов они попадают в лимфатические узлы, где подвергаются заключительным стадиям созревания и приобретают свойства высокопотентных антигенпрезентирующих клеток, активируя нулевые Т-лимфоциты, цитотоксические Т-клетки, Т-клетки памяти, Т-хелперы и В-клетки [3].

При нормальном развитии беременности блокирующие антитела препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами на 50% чужеродного плода. В случае неполноценности иммунологической толерантности, в эндометрии преобладают Т-хелперы 1 типа и активированные NK-клетки, которые продуцируют фактор некроза опухоли и интерферон-гамма, ограничивающие достаточную глубину инвазии цитотрофобласта. Все это приводит к образованию В-лимфоцитами специфических антиэмбриональных и антицитотрофобластных антител и иммунному отторжению плода [4, 5].

Причиной эндометриопатии являются структурные и функциональные изменения ткани эндометрия, развивающиеся преимущественно в исходе бактериальной или вирусной инфекции. Недостаточная или чрезмерная реакция на воздействие экзогенного фактора лежит в основе формирования дисбаланса в системе местного иммунитета [5].

Врожденный иммунитет – это наследственно закрепленная система защиты организма от патогенных и непатогенных микроорганизмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции, направленная на поддержание гомеостаза организма и обеспечение его генетической индивидуальности [1, 6]. Для выявления и устранения различных групп патогенов система врожденного иммунитета использует специализированную группу рецепторов – патогенраспознающие рецепторы (PRR). Основная роль в этой системе принадлежит Toll-подобным рецепторам. TLR (Toll-like receptors) являются основными сигнальными рецепторами, которые экспрессируются внутриклеточно и на поверхности нейтрофилов, макрофагов, дендритных, эндотелиальных, эпителиальных клеток и NK-лимфоцитов. Связываясь с лигандами патогенных микроорганизмов, они индуцируют выброс провоспалительных цитокинов, хемокинов, активируют систему адаптивного иммунитета, запуская и определяя выраженность развития воспаления [7].

Рецепторы врожденного иммунитета являются первыми структурами иммунной системы, контактирующими с лигандами инфекционных агентов и запускающими иммунный ответ, они играют важную роль в патогенезе ряда акушерских и гинекологических осложнений [7, 8]. Цепочка реакций может выглядеть следующим образом: проникновение возбудителя, активация им TLR, образование провоспалительных цитокинов, увеличение проницаемости сосудов, миграция лейкоцитов и моноцитов из кровеносного русла в очаги воспаления, дифференцировка моноцитов в макрофаги, фагоцитоз и элиминация клеток, подвергшихся апоптозу, ограничение очага воспаления и индуцирование репарации тканей. Таким образом, система врожденного иммунитета первой распознает патогены и обеспечивает адекватный иммунный ответ [9, 10]. В случае ее нормального функционирования воспалительный процесс способен к самоограничению и разрешается без избыточного повреждения тканей. В случае избыточной или недостаточной реакции развивается хроническое воспаление со значительным повреждением ткани [5, 11].

Стимуляция TLR их агонистами приводит к активации сигнальных каскадов посредством связи с адапторными молекулами, которые запускают ряд транскрипционных факторов, таких как NF-κB, IRF и т.д. Распознавание бактериальных и вирусных структур происхо...

Список литературы

  1. Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 с.
  2. Kalliolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat. Rev. Rheumatol. 2016; 12(1): 49-62. https://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.169.
  3. Katila T. Post-mating inflammatory responses of the uterus. Reprod. Domest. Anim. 2012; 47(Suppl. 5): 31-41. https://dx.doi.org/10.1111/j.1439-0531.2012.02120.x.
  4. Bazer F.W., Wu G., Spencer T.E., Johnson G.A., Burghardt R.C., Bayless K. Novel pathways for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(3): 135-52. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gap095.
  5. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции. Гинекология. 2012; 14(4): 16-8.
  6. Elweza A.E., Ezz M.A., Acosta T.J., Talukder A.K., Shimizu T., Hayakawa H. et al. A proinflammatory response of bovine endometrial epithelial cells to active sperm in vitro. Mol. Reprod. Dev. 2018; 85(3): 215-26. https://dx.doi.org/10.1002/mrd.22955.
  7. Ezz M.A., Marey M.A., Elweza A.E., Kawai T., Heppelmann M., Pfarrer C. et al. TLR2/4 signaling pathway mediates sperm-induced inflammation in bovine endometrial epithelial cells in vitro. PLoS One. 2019; 14(4): e0214516. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0214516.
  8. Turner M.L., Cronin J.G., Healey G.D., Sheldon I.M. Epithelial and stromal cells of bovine endometrium have roles in innate immunity and initiate inflammatory responses to bacterial lipopeptides in vitro via Toll-like receptors TLR2, TLR1, and TLR6. Endocrinology. 2014; 155(4): 1453-65. https://dx.doi.org/10.1210/en.2013-1822.
  9. Park M.S., Kim J.I., Lee I., Park S., Bae J.Y., Park M.S. Towards the application of human defensins as antivirals. Biomol. Ther. (Seoul). 2018; 26(3): 242-54. https://dx.doi.org/10.4062/biomolther.2017.172.
  10. Cheng K., Wang X., Zhang S., Yin H. Discovery of small-molecule inhibitors of the TLR1/TLR2 complex. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2012; 51(49): 12246-9. https://dx.doi.org/10.1002/anie.201204910.
  11. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Залесская С.А., Свитич О.А., Филина А.Б., Быстрицкая Е.П., Зайдиева З.С., Арутюнян А.М., Степанянц И.В. Совершенствование тактики ведения беременных с дисплазией шейки матки путем коррекции показателей врожденного иммунитета. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 42-9.
  12. Cronin J.G., Turner M.L., Goetze L., Bryant C.E., Sheldon I.M. Toll-like receptor 4 and MYD88-dependent signaling mechanisms of the innate immune system are essential for the response to lipopolysaccharide by epithelial and stromal cells of the bovine endometrium. Biol. Reprod. 2012; 86(2): 51-9. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.111.092718.
  13. Lin S.C., Lo Y.C., Wu H. Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling. Nature. 2010; 465(7300): 885-90. https://dx.doi.org/10.1038/nature09121.

Поступила 12.04.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Доброхотова Юлия Эдуардовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8 (495)722-63-99, pr.dobrohotova@mail.ru
Ганковская Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8(485) 434-31-65. E-mail: lvgan@yandex.ru
Боровкова Екатерина Игоревна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8 (903) 785-57-93. E-mail: Katyanikitina@mail.ru
ORCID 0000-0001-7140-262X Spin-cod: 8897-8605.
Зайдиева Зуля Семеновна, к.м.н., заведующая консультативно-диагностическим отделением родильного дома при ГКБ №40.
Адрес: 129301, Россия, г. Москва, ул. Таймырская, д. 6. Телефон: 8 (903) 788-39-95. E-mail: dr.zaydieva@mail.ru
Скальная Виктория Сергеевна, врач акушер-гинеколог консультативно-диагностического отделения родильного дома при ГКБ №40.
Адрес: 129301, Россия, г. Москва, ул. Таймырская, д. 6. Телефон: 8 (916) 921-64-14. E-mail: dworvik2010@yandex.ru

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Зайдиева З.С., Скальная В.С. Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 125-32.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.125-132

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь