Фарматека №5 (68) / 2003
Мофетила микофенолат – от онкологии до ревматологии
Обсуждаются экспериментальные и клинические данные о применении мофетила микофенолата (ММФ; Селлсепт; компания Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) в онкологии, трансплантологии и ревматологии. Рассматриваются попытки применения ММФ для лечения системной красной волчанки. Отмечается, что при терапии этого заболевания ММФ не уступает по эффективности "традиционным" цитотоксическим препаратам, но превосходит их по безопасности. Применение ММФ оправданно и с фармакоэкономической точки зрения. Все это позволяет рекомендовать ММФ в качестве альтернативы известным цитостатикам, особенно при недостаточной эффективности или непереносимости последних. Для уточнения места ММФ в терапии системной красной волчанки и других ревматических заболеваний необходимо проведение длительных, крупномасштабных, рандомизированных клинических исследований.
Системные аутоиммунные заболевания относятся к числу наиболее тяжелых хронических неинфекционных болезней человека. Отсутствие знаний о конкретных этиологических факторах большинства ревматических заболеваний делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Именно поэтому их фармакотерапия остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Совершенствование знаний в области клинической иммунологии, касающихся патогенетических механизмов развития ревматических заболеваний, разработка концепции «патогенетической терапии» в совокупности с достижениями фармакологии способствуют существенному улучшению жизненного прогноза больных. К числу «патогенетических» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность, в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов, подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Большинство таких препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [35].
Мофетила микофенолат (ММФ; Селлсепт; компания Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК) и является ее предшественником. МФК – слабая органическая кислота, выделенная как продукт естественной ферментации Рenicillinum stoloniferum в 1913 г. – неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) – фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов. Ингибиция ИМФДГ приводит к последовательному снижению образования из инозинмонофосфата ксантинмонофосфата, гуанозинмонофосфата, гуанозинтрифосфата и деоксигуанозинтрифосфата, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК, что приводит к прерыванию репликации лимфоцитов в S-фазе. МФК обладает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ 1 типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [1].
В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет пролиферацию стимулированных митогенами В- и Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [1]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л), чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается, главным образом, лимфоцитами, что обусловливает относительно хорошую переносимость препарата [1]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [1].
Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фукозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя, таким образом, к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге, нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [2].
МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, а также на антигены противогриппозной вакцины [3]. Такая супрессия гуморального ответа несомненно полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в т.ч. и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [4].
Первоначально МФК была изучена как противоопухолевое средство, главным образом, японскими исследователями, а в 70-х гг. прошлого века была показана эффективность МФК при псориазе. Но только в конце 80-х гг. Аllison и его группа разработали ММФ как иммунодепрессант антиметаболического типа [5]. В начале ММФ исследовался в качестве средства для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных органов (почки, печень, сердце, поджелудочная железа) в рамках комбинированной терапии [1,6,7]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, ММФ снижал частоту отторжения, демонстрируя достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн [7,8]. Было показано, что ММФ позволяет купировать уже начавшийся процесс острого отторжения трансплантантов сердца, почек и печени [9]. Препарат также применяют для лечени...
!-->
