Можно ли предупредить метаболическое ремоделирование: возможности применения триметазидина

Триметазидин относится к числу лекарственных средств, механизм действия которых направлен на улучшение метаболизма в миокарде. Основной механизм действия препарата связан с его способностью ингибировать длинноцепочечную митохондриальную 3-кетоацил-КоА-тиолазу, в результате чего в митохондриях угнетается захват и окисление жирных кислот с одновременной активацией метаболизма глюкозы. Рассматриваются фармакологические свойства триметазидина, обсуждаются результаты его клинических исследований. Полученные данные свидетельствуют, что препарат может быть использован в терапии больных с различными заболеваниями, в первую очередь сердечно-сосудистыми, в частности при лечении стабильной стенокардии, а также в случае сочетания последней с сахарным диабетом. Установлена способность триметазидина нормализовать метаболические процессы, что, возможно, замедляет ремоделирование сердца.

Среди 10 наиболее распространенных причин смертности, установленных в 2015 г., ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимает первое место [1], нередко приводя к развитию инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Современное лечение больных ИБС включает как хирургические, так и медикаментозные методы. Основной принцип фармакотерапии ИБС – гемодинамический – направлен на снижение сосудистого сопротивления, потребности миокарда в кислороде и усиления коронарного кровотока, что достигается за счет применения β-адреноблокаторов (БАБ), антагонистов кальция и нитратов не только в виде монотерапии, но и в комбинации. Необходимость проведения комбинированной терапии требуется большинству пациентов, что было показано в исследовании C.J. Pepine и соавт., по результатам которого комбинированная терапия требовалась в 65% случаев [2]. Это говорит о том, что, несмотря на применение антиангинальных препаратов, далеко не во всех случаях удается достичь желаемого контроля за частотой приступов стенокардии, и остается значительное число пациентов, рефрактерных к традиционной терапии [3]. Кроме того, эти средства могут вызывать побочные эффекты, ограничивающие их применения, что требует разработки новых подходов к лечению больных ИБС [4]. Одним из таких подходов является оптимизация энергетического метаболизма в миокарде.

В аэробных условиях основным источником образования энергии в миокарде являются свободные жирные кислоты (ЖК), при окислительном фосфорилировании которых образуется более 60–90% энергии (образование АТФ), в остальном образование энергии (10–40%) происходит за счет окисления лактата, глюкозы и пирувата [5, 6].

Однако, если захват ЖК миокардом превышает его окислительную способность, происходит их накопление с развитием липотоксичности, что нарушает функцию сердца [7]. В условиях ишемии наблюдается смещение окислительных процессов в сторону утилизации глюкозы, так как в этих условиях на каждый атом кислорода образуется на 11% больше АТФ, поэтому чем в большей степени выражена ишемия, тем в большей степени возрастает превращение пирувата в лактат [8, 9]. Такое смещение метаболизма в миокардиальных клетках происходит за счет тесной обратной связи между окислением ЖК и глюкозы, т.е. усиление одного процесса ведет к ослаблению другого, и наоборот [10]. Однако, несмотря на повышение метаболизма глюкозы в условиях ишемии, метаболизм ЖК сохраняется [11], что может ухудшать функцию миокарда [12]. Более того, сохраняющийся метаболизм ЖК в условиях гипоксии подавляет окисление глюкозы за счет прямого угнетающего влияния на пируватдегидрогеназу [13], что ведет к накоплению лактата и протонов в ишемизированных кардиомиоцитах [14], способствуя развитию ацидоза и снижению сократительной способности миокарда [15]. Поэтому подавление захвата или окисления ЖК в миокарде является целесообразным в плане оптимизации терапии больных ИБС. С этой целью были разработаны и внедрены в практику лекарственные средства, механизм действия которых направлен на улучшение метаболизма в миокарде (так называемые метаболические модуляторы), среди которых одним из первых стал триметазидин (ТМЗ).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТМЗ

Как показали результаты экспериментальных и клинических исследований, ТМЗ не изменяет гемодинамику в покое и при нагрузке, а также коронарный кровоток, но оказывает при этом антиишемический эффект [16]. Было высказано предположение, что механизм действия ТМЗ реализуется на клеточном уровне, и дальнейшие работы подтвердили эту гипотезу. Проведенные исследования показали, что основной механизм действия препарата связан с его способностью ингибировать длинноцепочечную митохондриальную 3-кетоацил- КоА-тиолазу, в результате чего в митохондриях угнетается захват и окисление ЖК с одновременной активацией метаболизма глюкозы [17]. Помимо этого, ТМЗ повышает активность пируватдегидрогеназы, способствуя превращению пирувата в ацетилКо-А. В эксперименте было показано, что в условиях ишемии ТМЗ способствует восстановлению клеточного гомеостаза, ограничивает нарастание ацидоза, снижает накопление в клетках ионов натрия и кальция, активных форм кислорода, повышая активность основных антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона [17–19]. Однако ТМЗ, как было показано, способен оказывать эффекты, которые не связаны с его метаболическим действием. В частности, препарат угнетает развитие фиброза миокарда, что было продемонстрировано в исследовании Х. Liu и соавт. [20], в котором была установлена способность ТМЗ снижать синтез фактора роста соединительной ткани (CTGF), симулирующий формирование фиброза. Результаты исследо...

В.В. Чельцов