Можно ли рассматривать ген FMR1 как предиктор раннего старения яичников?

В обзоре рассмотрена роль различных генетических причин преждевременного «старения» яичников, при этом значительное внимание уделено гену FMR1, локализованному на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Хg27.3. Установлено, что длина CGG-повторов гена FMR1 может быть одним из ранних объективных предикторов, указывающих на риск развития преждевременной недостаточности яичников, и служить новым тестом для прогнозирования функциональной активности яичников.

В последние десятилетия в литературе широко обсуждаются причины и механизмы старения репродуктивной системы. Известно, что угасание функции яичников развивается вследствие снижения фолликулярного пула, нарушения процесса фолликулогенеза, усиления апоптоза и атрезии фолликулов. Показано, что основой старения яичников и репродуктивной системы в целом является возрастное истощение фолликулов. Связанное с возрастом снижение количества фолликулов в яичниках носит биэкспоненциальный характер и ускоряется более чем в 2 раза, когда их количество падает ниже критических 25 000 ( в среднем в возрасте 37,5 года). Интервал времени от начала снижения фолликулярного пула до менопаузы, когда количество оставшихся фолликулов не превышает 1000, более или менее стабильный и составляет 13 лет [8,17], а между потерей регулярности менструального цикла и менопаузой – около 6 лет независимо от возраста, в котором наступает менопауза. Несмотря на общебиологические закономерности старения репродуктивной системы, возраст менопаузы и все предшествующие ей этапы функционирования яичников индивидуальны и детерминируются главным образом генетическими факторами.

Понятие «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) было впервые введено в 1942 г. В 1986 г. ПНЯ трактовалась как симптомокомплекс, формирующийся у женщин моложе 40 лет и проявляющийся вторичной аменореей, признаками выраженной гипоэстрогении и бесплодием
на фоне повышенного уровня гонадотропинов, причем одним из критериев этой патологии считали уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 40 МЕ/л и выше [14]. В настоящее время границы понятия ПНЯ расширились. В 2004 г. все разнообразие снижения овариального резерва и ПНЯ было предложено разделить на 3 варианта: скрытую форму с нормальными уровнями гонадотропинов, регулярным менструальным циклом и сниженной фертильностью; биохимическую форму с повышенными уровнями гонадотропинов, регулярным менструальным циклом и сниженной фертильностью и классическую, или явную, форму, при которой уровни гонадотропинов повышены, фертильность снижена, а менструальный цикл нарушен либо менструации отсутствуют вообще [18]. В 2009 г. было предложено вернуться к термину «преждевременная недостаточность яичников» как более точно характеризующему состояние и функцию яичников у женщин с этой патологией [16].

В литературе приводятся убедительные данные, подтверждающие наследственную природу ПНЯ.
Частота встречаемости семейной формы ПНЯ, по данным разных исследований, существенно различается (от 5 до 37,5%), что можно объяснить неоднородностью популяционных групп пациенток с ПНЯ [14, 16]. Была выявлена связь рождения меньшего числа мальчиков в семьях с преждевременной менопаузой и ПНЯ. Предположили, что эти Х-ассоциированные проблемы связаны с гипотетической меньшей вероятностью выживания эмбриона мужского пола вследствие наличия у него только одной Х-хромосомы, в отличие от эмбриона женского пола [14].

В последние годы все большее внимание стали уделять принципиально новым типам генетических нарушений, так называемым динамическим мутациям – экспансии (увеличению) числа копий внутригенных тринуклеотидных повторов, которые позволяют использовать эти молекулярно-биологические маркеры для прогнозирования заболевания задолго до его развития. Одним из таких объектов исследования стал ген фрагильной Х-хромосомы (FMR1), расположенный на длинном плече Х-хромосомы в локусе Хq27.8. Определение количества CGG-триплетов в гене FMR1 исторически использовалось для прогнозирования и/или диагностики неврологических и/или психиатрических состояний, а также применялось в акушерско-гинекологической практике для пренатального скрининга плода [7]. В последнее время предпринимаются попытки установления связи между нарушением числа повторов ССG в гене FMR1 и функционированием яичников.

В 1991 г. предложено считать число CGG-повторов в гене FMR1, равное 29–30, условной нормой в связи с тем, что для каждой третьей женщины характерен этот числовой диапазон [9, 12, 13]. Модель распределения числовых показателей CGG-повторов, представленная в этих работах, демонстрирует четко очерченный пик, предположительно с нормальным распределением в диапазоне приблизительно 28–33 повторов в пределах...

Шамилова Н.Н., Марченко Л.А.