Молекулярно-биологические изменения эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.42-8

27.11.2016
528

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о наличии молекулярных изменений в эутопическом эндометрии женщин с наружным генитальным эндометриозом.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за 2011–2016 гг. Эти статьи стали основой для данного обзора, однако для лучшего понимания темы мы расширили поиск и включили более старые, но при этом широко цитируемые статьи.
Результаты. В данном обзоре описаны основные теории патогенеза эндометриоза, известные на данный момент. Описаны современные данные, касающиеся отличий эутопического эндометрия здоровых женщин, эутопического эндометрия женщин с эндометриозом и эндометриоидных гетеротопий, которые включают в себя изменения в экспрессии факторов адгезии, инвазии, ангиогенеза, морфогенеза, рецептивности, онкогенеза, а также гормональных и иммунных факторов.
Заключение. Установленные отличия здорового эндометрия, эндометрия женщин с эндометриозом и эндометриоидных гетеротопий могут не только способствовать расширению знаний о патогенезе эндометриоза, но и оказаться значимыми терапевтическими мишенями при его лечении. Полученные данные также могут оказаться полезными в ранней диагностике и прогнозировании течения генитального эндометриоза.

Эндометриоз – одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Эндометриоз поражает 5–10% женщин репродуктивного возраста, однако, среди женщин с тазовой болью и бесплодием его частота составляет 35–50% [1, 2]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому (71–87%) и бесплодию (21–47%). Эти симптомы сильно влияют на социальную жизнь, сексуальное и психологическое благополучие, снижая качество жизни больных женщин [1, 2].

Эндометриоз характеризуется присутствием и ростом за пределами полости матки, ткани, по морфологическому строению и функциям, подобной маточному эндометрию и, также как эндометрий, отвечающей на циклические изменения яичниковых гормонов [1–7]. Очаги эктопического эндометрия обычно локализуются на брюшине малого таза и тазовых органах [7, 8]; значительно более редко они могут быть найдены на других органах, таких как плевра, перикард, почки, мочевой пузырь, легкие и даже головной мозг [7, 9].

Предложено множество теорий, объясняющих патогенез эндометриоза: теория ретроградной менструации, метаплазия мезотелия брюшины, влияние половых гормонов, оксидативный стресс и воспаление, иммунная дисфункция, супрессия апоптоза, изменение клеточной гибели в клетках эндометриоидных очагов, происхождение эндометриоидных очагов из стволовых клеток (таблица) [2–16]. Ни одна из них окончательно не подтверждена [7].

Различные теории патогенеза эндометриоза указывают на то, что механизм развития эндометриоза представляет собой сложный многофакторный процесс и включает гормональный, генетический, иммунный и экологический компоненты [7]. Ретроградная менструация может быть основным инициирующим фактором в патогенезе поверхностного эндометриоза, а генетические и микроэкологические факторы препятствуют элиминации эктопических очагов и способствуют ремоделированию брюшины, которые важны для распространения эндометриоидных очагов [2, 5–8, 16]. Эндометриоз, как предполагают, распространяется благодаря изменению состава перитонеальной жидкости, как результат генетических, гормональных факторов и факторов окружающей среды [7]. В данном обзоре мы рассматриваем и обобщаем современные данные, касающиеся молекулярных изменений в эндометрии женщин с генитальным эндометриозом.

Предполагают, что эндометриоз связан с аномальной иммунной системой в эутопическом эндометрии. Таким образом, имеет место патологическое изменение функции иммунной системы не только в эндометриоидных очагах, но и в пределах эутопического эндометрия женщин с эндометриозом, что выражается в изменении жизнеспособности и функции эутопического эндометрия [17]. В результате исследования иммунного ответа эутопического эндометрия женщин с эндометриозом было выявлено, что пациенток с эндометриозом отличает от женщин, не страдающих данным заболеванием, распределение макрофагов в эутопическом эндометрии [17].

Значительную роль в развитии эндометриоза, как полагают, играют и воспалительные изменения в эндометрии. Хронический эндометрит – это постоянное воспаление слизистой оболочки тела матки с поражением как функционального, так и базального слоя. Известно, что для диагностики хронического эндометрита необходимо наличие плазматических клеток в строме эндометрия [17]. Кроме того, при хроническом эндометрите имеют место следующие морфологические признаки: лимфоидные инфильтраты, фиброз стромы, склеротические изменения спиральных артерий. В эндометрии снижается количество рецепторов к половым гормонам, результатом чего становится неполноценность превращений слизистой оболочки матки в течение менструального цикла. Клиническое течение хронического эндометрита латентное. Недавние исследования показали, что хронический эндометрит связан с бесплодием и привычным невынашиванием беременности [18]. Он был выявлен у 12–46% бесплодных женщин, у 30% женщин с повторными неудачными имплантациями в программах ЭКО, у 28% женщин при бесплодии неясного генеза и у 12% – при необъясненных повторяющихся самопроизвольных абортах [18].

При сопоставлении заболеваемости хроническим эндометритом пациенток с эндометриозом и без него было выявлено существенное различие: воспалением слизистой оболочки тела матки страдали 52,94% пациенток с эндометриозом и всего 27,02% – без эндометриоза [17]. Хронический эндометрит был найден в 40,0% при первой стадии эндометриоза, в 50,0% – при второй стадии, в 70,0% – при третьей и в 46,7% – при четвертой. Не было выявлено значительной разницы между ранними стадиями (первой и второй) и поздними стадиями (третьей и четвертой) [17].

По данным других исследований, в ...

Список литературы

1. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. 215с.

2. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза. Проблемы репродукции. 2015; 21(2): 67-77.

3. Коган Е.А., Калинина Е.А., Колотовкина А.В., Файзуллина Н.М., Адамян Л.В. Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружно-генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 71-5.

4. Бурлев В.А., Павлович С.В., Ильясова Н.А. Апоптоз и пролиферативная активность в эндометрии при перитонеальном эндометриозе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 141(2): 165-8.

5. Зайратьянц О.В., Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Максимова Ю.В., Мурдалова З.Х., Опаленов К.В., Мовтаева Х.Р., Сонова М.М. Молекулярно-биологические особенности эктопического и эутопического эндометрия при генитальном эндометриозе. Архив патологии. 2010; 72(5): 6-12.

6. Зайратьянц О.В., Адамян Л.В., Сомова М.М., Борзенкова И.П., Опаленов К.В., Барсанова Т.Г., Мовтаева X.Р. Экспрессия ароматазы цитохрома Р-450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе. Архив патологии. 2008; 70(5): 16-20.

7. Sourial S., Tempest N., Hapangama D.K. Theories on the pathogenesis of endometriosis. Int. J. Reprod. Med. 2014; 2014: 179515. doi: 10.1155/2014/179515.

8. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil. Steril. 2012; 98(3): 511-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.

9. Augoulea A., Alexandrou A., Creatsa M., Vrachnis N., Lambrinoudaki I. Pathogenesis of endometriosis: the role of genetics, inflammation and oxidative stress. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 286(1): 99-103. doi: 10.1007/s00404-012-2357-8.

10. Osuga Y., Koga K., Hirota Y., Hirata T., Yoshino O., Taketani Y. Lymphocytes in endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 65(1): 1-10. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00887.x.

11. Laschke M.W., Giebels C., Menger M.D. Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(5): 628-36. doi: 10.1093/humupd/dmr023.

12. Taniguchi F., Kaponis A., Izawa M., Kiyama T., Deura I., Ito M. et al. Apoptosis and endometriosis. Front. Biosci. (Elite Ed). 2011; 3: 648-62.

13. Albertsen H.M., Chettier R., Farrington P., Ward K. Genome-wide association study link novel loci to endometriosis. PLoS One. 2013; 8(3): e58257. doi: 10.1371/journal.pone.0058257.

14. Khan M.A., Sengupta J., Mittal S., Ghosh D. Genome-wide expressions in autologous eutopic and ectopic endometrium of fertile women with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10: 84. doi: 10.1186/1477-7827-10-84.

15. Maruyama T., Yoshimura Y. Stem cell theory for the pathogenesis of endometriosis. Front. Biosci. (Elite Ed). 2012; 4: 2854-63.

16. Nasu K., Yuge A., Tsuno A., Nishida M., Narahara H. Involvement of resistance to apoptosis in the pathogenesis of endometriosis. Histol. Histopathol. 2009; 24(9): 1181-92.

17. Takebayashi A., Kimura F., Kishi Y., Ishida M., Takahashi A., Yamanaka A. et al. The association between endometriosis and chronic endometritis. PLoS One. 2014; 9(2): e88354. doi: 10.1371/journal.pone.0088354. eCollection 2014.

18. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L., Nulsen J.C., Sanders M.M., Benadiva C.A. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2010; 93(2): 437-41. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.131.

19. Tong J.L., Lang J.H., Zhu L., Feng R.E., Cui Q.C. Study on pathological characteristics of eutopic endometrium in endometriosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47(11): 829-32.

20. Locci R., Nisolle M., Angioni S., Foidart J.M., Munaut C. Expression of the gamma 2 chain of laminin-332 in eutopic and ectopic endometrium of patients with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 94. doi: 10.1186/1477-7827-11-94.

21. Sundqvist J., Andersson K.L., Scarselli G., Gemzell-Danielsson K., Lalitkumar P.G. Expression of adhesion, attachment and invasion markers in eutopic and ectopic endometrium: a link to the aetiology of endometriosis. Hum. Reprod. 2012; 27(9): 2737-46. doi: 10.1093/humrep/des220.

22. Li X., Zhang Y., Zhao L., Wang L., Wu Z., Mei Q. et al. Whole-exome sequencing of endometriosis identifies frequent alterations in genes involved in cell adhesion and chromatin-remodeling complexes. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(22): 6008-21. doi: 10.1093/hmg/ddu330.

23. Huang Y., Shen L., Cai A., Xiao J. Effect of warming Yang and removing blood stasis method on matrix metalloproteinases / tissue inhibitor metalloproteinases levels secreted by cultured endometrial cells from patients with endometriosis. J. Tradit. Chin. Med. 2015; 35(5): 571-6.

24. Jana S.K., Banerjee P., Mukherjee R., Chakravarty B., Chaudhury K. HOXA-11 mediated dysregulation of matrix remodeling during implantation window in women with endometriosis. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(11): 1505-12. doi: 10.1007/s10815-013-0088-9.

25. Trovó de Marqui A.B. Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling. Rev. Assoc. Med. Bras. 2012; 58(5): 620-32.

26. Xu H., Zhang T., Man G.C., May K.E., Becker C.M., Davis T.N. et al. Vascular endothelial growth factor C is increased in endometrium and promotes endothelial functions, vascular permeability and angiogenesis and growth of endometriosis. Angiogenesis. 2013; 16(3): 541-51. doi: 10.1007/s10456-013-9333-1.

27. Hey-Cunningham A.J., Markham R., Fraser I.S., Berbic M. Dysregulation of vascular endothelial growth factors and their neuropilin receptors in the eutopic endometrium of women with endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(11): 1382-9. doi: 10.1177/1933719113485299.

28. Cho S., Choi Y.S., Jeon Y.E., Im K.J., Choi Y.M., Yim S.Y. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis. Microvasc. Res. 2012; 83(2): 237-42. doi: 10.1016/j.mvr.2011.12.004.

29. Saliminejad K., Memariani T., Ardekani A.M., Kamali K., Edalatkhah H., Pahlevanzadeh Z., Khorram Khorshid H.R. Association study of the TNF-α -1031T/C and VEGF +450G/C polymorphisms with susceptibility to endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(11): 974-7. doi: 10.3109/09513590.2013.824956.

30. Laudanski P., Charkiewicz R., Kuzmicki M., Szamatowicz J., Świątecka J., Mroczko B., Niklinski J. Profiling of selected angiogenesis-related genes in proliferative eutopic endometrium of women with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 172: 85-92. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.10.007.

31. Deng K.X., Liu X.C., Zheng Y.H., Hu L.Q., Luo R.H., Qiang R. Expression and significance of HOXA10 gene in the eutopic and ectopic endometrium of endometriosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46(11): 813-6.

32. Forte A., Cipollaro M., Galderisi U. Genetic, epigenetic and stem cell alterations in endometriosis: new insights and potential therapeutic perspectives. Clin. Sci. (London). 2014; 126(2): 123-38. doi: 10.1042/CS20130099.

33. Meola J., Dentillo D.B., Rosa e Silva J.C., Hidalgo Gdos S., Paz C.C., Ferriani R.A. RHOC: a key gene for endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(8): 998-1002. doi: 10.1177/1933719112472743.

34. Mafra F.A., Christofolini D.M., Cavalcanti V., Vilarino F.L., André G.M., Kato P. et al. Aberrant telomerase expression in the endometrium of infertile women with deep endometriosis. Arch. Med. Res. 2014; 45(1): 31-5. doi: 10.1016/j.arcmed.2013.12.002.

35. Timologou A., Zafrakas M., Grimbizis G., Miliaras D., Kotronis K., Stamatopoulos P., Tarlatzis B.C. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 199: 110-5. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.004.

36. Harada T., Taniguchi F., Izawa M., Ohama Y., Takenaka Y., Tagashira Y. et al. Apoptosis and endometriosis. Front. Biosci. 2007; 12: 3140-51.

37. Xue Q., Zhou Y.F., Zhu S.N., Bulun S.E. Hypermethylation of the CpG island spanning from exon II to intron III is associated with steroidogenic factor 1 expression in stromal cells of endometriosis. Reprod. Sci. 2011; 18(11): 1080-4. doi: 10.1177/1933719111404614.

38. Xue Q., Xu Y., Yang H., Zhang L., Shang J., Zeng C. et al. Methylation of a novel CpG island of intron 1 is associated with steroidogenic factor 1 expression in endometriotic stromal cells. Reprod. Sci. 2014; 21(3): 395-400. doi: 10.1177/1933719113497283.

39. Xue Q., Bai L., Li T., Dong Y., Zhang Y., Zhou Y.F. Expression of steroidogenic factor 1 in ovarian endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46(11): 831-3.

40. Noël J.C., Borghese B., Vaiman D., Fayt I., Anaf V., Chapron C. Steroidogenic factor-1 expression in ovarian endometriosis. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2010; 18(3): 258-61. doi: 10.1097/PAI.0b013e3181c06948.

41. Kitawaki J., Kado N., Ishihara H., Koshiba H., Kitaoka Y., Honjo H. Endometriosis: the pathophysiology as an estrogen dependent disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002; 83: 149-55.

42. Dassen H., Punyadeera C., Kamps R., Delvoux B., Van Langendonckt A., Donnez J. et al. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis. Hum. Reprod. 2007; 22(12): 3148-58.

43. Margarit L., Taylor A., Roberts M.H., Hopkins L., Davies C., Brenton A.G. et al. MUC1 as a discriminator between endometrium from fertile and infertile patients with PCOS and endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(12): 5320-9. doi: 10.1210/jc.2010-0603.

44. Jones C.J., Nardo L.G., Litta P., Fazleabas A.T. Peritoneal ectopic lesions from women with endometriosis show abnormalities in progesterone-dependent glycan expression. Fertil. Steril. 2009; 91(4, Suppl.): 1608-10. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.11.032.

45. Colette S., Defrère S., Van Kerk O., Van Langendonckt A., Dolmans M.M., Donnez J. Differential expression of steroidogenic enzymes according to endometriosis type. Fertil. Steril. 2013; 100(6): 1642-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.003.

46. Yu X., Ren H., Liu T., Yong M., Zhong H. Expression and significance of ERβ and TrkB in endometriosis. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2016; 43(1): 75-81.

47. Chishima F., Hayakawa S., Yamamoto T., Sugitani M., Karasaki-Suzuki M., Sugita K., Nemoto N. Expression of inducible microsomal prostaglandin E synthase in local lesions of endometriosis patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 57(3): 218-26.

48. Santulli P., Borghese B., Noël J.C., Fayt I., Anaf V., de Ziegler D. et al. Hormonal therapy deregulates prostaglandin-endoperoxidase synthase 2 (PTGS2) expression in endometriotic tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(3): 881-90. doi: 10.1210/jc.2013-2950.

49. Wölfler M.M., Küppers M., Rath W., Buck V.U., Meinhold-Heerlein I., Classen-Linke I. Altered expression of progesterone receptor isoforms A and B in human eutopic endometrium in endometriosis patients. Ann. Anat. 2016; 206: 1-6. doi: 10.1016/j.aanat.2016.03.004.

50. Carrarelli P., Rocha A.L., Belmonte G., Zupi E., Abrão M.S., Arcuri F. et al. Increased expression of antimüllerian hormone and its receptor in endometriosis. Fertil Steril. 2014; 101(5): 1353-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.052.

Поступила 26.08.2016

Принята в печать 02.09.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Тихончук Екатерина Юрьевна, аспирант отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-77-83. Е-mail: best-kauty@mail.ru
Асатурова Александра Вячеславовна, к.м.н., с.н.с. патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-11. E-mail: a_asaturova@oparina4.ru
Адамян Лейла Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН; заместитель директора по науке, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В. И. Кулакова Минздрава России; зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-77-83. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

Для цитирования: Тихончук Е.Ю., Асатурова А.В., Адамян Л.В. Молекулярно-биологические изменения эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 42-8.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.42-8

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь